用于治療病毒性感染的嘌呤單磷酸酯前藥的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及使用核苷類似物單磷酸酯前藥治療或預(yù)防病毒性感染的化合物、組合物和方法。更具體地說，人類患者或其它動物宿主中的HCV、諾如病毒、札幌病毒、登革病毒、基孔肯雅病毒和黃熱病。該化合物為某些2,6-二氨基2-C-甲基嘌呤核苷一磷酸酯前藥和經(jīng)修飾的前藥類似物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和其它衍生物。特別地，該化合物顯示出針對HCV、諾如病毒、札幌病毒、登革病毒、基孔肯雅病毒和黃熱病的強(qiáng)效抗病毒活性。本發(fā)明教導(dǎo)了如何修飾2,6-二氨基2’-C-甲基嘌呤以及如何以迄今為止不可獲得的治療相關(guān)濃度將核苷酸三磷酸酯遞送到聚合酶。
【專利說明】用于治療病毒性感染的嘌呤單磷酸酯前藥
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及使用核苷酸類似物治療或預(yù)防病毒性感染的化合物、方法和組合物。更具體地，本發(fā)明描述了 2，6-二氨基2’ -C-甲基嘌呤核苷一磷酸酯前藥和經(jīng)修飾的前藥類似物、藥學(xué)上可接受的鹽或其其它衍生物，以及其在病毒性感染，尤其是I)包括丙型肝炎(HCV)、西尼羅病毒(West Nile virus)、登革病毒、基孔肯雅(Chikungunya)病毒和黃熱病的黃病毒科病毒；和2)包括諾如病毒(Norovirus)和札幌病毒(Sapovirus)的杯狀病毒感染的治療中的用途。本發(fā)明教導(dǎo)了如何修飾2，6-二氨基2’ -C-甲基嘌呤的代謝途徑以及如何以迄今為止不可獲得的治療相關(guān)濃度將核苷酸三磷酸酯(nucleotide triphosphate)遞送到聚合酶。
【背景技術(shù)】
[0002]核苷類似物作為一個類具有完善的監(jiān)管歷史，目前有超過10種由美國食品及藥物管理局(US FDA)批準(zhǔn)用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)。在開發(fā)抗病毒療法中的挑戰(zhàn)是抑制病毒復(fù)制而不損傷宿主細(xì)胞。通常，為了表現(xiàn)出抗病毒活性，核苷類似物必須由宿主細(xì)胞激酶代謝性轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的三磷酸形式(NTP)。以所述三磷酸形式， 核苷聚合酶抑制劑模擬天然核苷酸，因為它們與五種天然存在的核苷5’ -三磷酸(NTP)的一種(即CTP、UTP、TTP、ATP或GTP)競爭用于RNA或DNA延伸。因此核苷類似物通過作為鏈終止子或延遲的鏈終止子來抑制病毒復(fù)制。
[0003]丙型肝炎病毒(HCV)已經(jīng)感染了全世界超過180萬人。據(jù)估計，每年新感染三到四百萬人，其中70%將發(fā)展為慢性肝炎。在發(fā)達(dá)國家中，HCV對全部肝癌病例的50-76%和所有肝移植的三分之二負(fù)有責(zé)任。標(biāo)準(zhǔn)療法[聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林(核苷類似物)]僅僅在50-60%的患者中起作用并與顯著的副作用有關(guān)。因此，迫切需要新的HCV藥物。
[0004]丙型肝炎病毒基因組包含包封在核衣殼和脂質(zhì)包膜內(nèi)的正鏈RNA并且由9.6kb的核糖核苷酸組成，其編碼大約3000個氨基酸的大的多肽(Dymock et al.Antiviral Chemistry&Chemotherapy2000, 11，79)。成熟后,這種多肽被切割成至少10個蛋白。這些蛋白之一，NS5B,具有聚合酶活性并參與從作為模板的單鏈病毒RNA基因組的雙鏈RNA的合成。長期以來，用于HCV繁殖的方便的細(xì)胞培養(yǎng)模型的缺乏已阻礙了選擇性地抑制HCV復(fù)制的新型抗病毒策略的開發(fā)。首先隨著1999年HCV復(fù)制子系統(tǒng)的建立(Bartenschlager，R.，Nat.Rev.Drug Discov.2002, I, 911 - 916and Bartenschlager, R., J.Hepatol.2005, 43, 210 - 216)以及2005年強(qiáng)健的HCV細(xì)胞培養(yǎng)模型的發(fā)展(Wakita，T.，et al.，Nat.Med.2005, 11, 791-6; Zhong, J., et al., Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.2005, 102, 9294-9; Lindenbach, B.D., et al., Science2005, 309, 623-6)，這種障礙經(jīng)已經(jīng)得到了克服。
[0005]可通過通過NS5B蛋白的競爭性抑制操縱NS5B的聚合酶活性來阻止HCV復(fù)制。作為選擇，鏈終止子核苷類似物也可摻入到延伸的RNA鏈。近來，數(shù)個專利申請(包括WO99/43691，W001/32153, W001160315, W001179246, W001/90121, W001/92282, W002/48165, W002/18404，W002/094289, W002/057287, W002/100415(A2)，US06/040890, W002/057425, EP1674104 (Al)，EP1706405 (Al)，US06/199783, W002/32920, US04/6784166, W005/000864, W005/021568)已描述了核苷類似物作為抗HCV劑。
[0006]基孔肯雅病毒(CHIKV)為通過攜帶病毒的埃及伊蚊(Aedes Aegyptimosquitoes)傳播到人類的昆蟲傳播病毒[Lahariya C，Pradhan SK.Emergence ofchikungunya virus in Indian subcontinent after32years: a review.J Vect BorneDis.2006; 43 (4):151-60]?；卓涎挪《?CHIKV)為披膜病毒科(Togaviridae)甲病毒屬(Alphavirus)的成員。CHIKV最早在1953年從坦桑尼亞的發(fā)熱病人的血液分離，自此一直在西非、中非和南非和亞洲的許多地區(qū)被反復(fù)鑒定，并從那時被列為那些區(qū)域的許多人類流行病的原因。近代已經(jīng)有與危重疾病相關(guān)的CHIKV的爆發(fā)。CHIKV引起具有與登革熱相似的癥狀的疾病。CHIKV常表現(xiàn)為僅持續(xù)2至5天的疾病的急性發(fā)熱期，接著是可包括影響四肢關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)痛病(關(guān)節(jié)痛)、肌痛癥(肌肉痛)、頭痛、疲勞(虛弱)、惡心、嘔吐和皮疹的拖延期。與CHIKV感染相關(guān)的關(guān)節(jié)痛持續(xù)數(shù)周或數(shù)月，或者在某些情況下持續(xù)數(shù)年。潛伏期(從感染到疾病的時間)可能為2-12天，但是通常為3-7天。急性的基孔肯雅熱一般持續(xù)幾天到幾周，但是一些患者具有持續(xù)數(shù)周的拖延的疲勞。此外，一些患者具有報道的失能性關(guān)節(jié)疼痛，或者可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月的關(guān)節(jié)炎。沒有與CHIKV感染有關(guān)的死亡、神經(jīng)侵襲案例或出血案例被結(jié)論性地記載在科學(xué)文獻(xiàn)中。目前沒有針對基孔肯雅病毒感染的特異治療，也沒有用于阻止感染的被認(rèn)可的任何疫苗。
[0007]諾如病毒是在無包膜正鏈RNA家族杯狀病毒科發(fā)現(xiàn)的四種病毒屬的一種。杯狀病毒科的其它三種為兔病毒、水皰疫病毒和札幌病毒。札幌病毒為利用人類作為宿主的除了諾如病毒外的屬的唯一成員。諾如病毒基因組大約7.6kb，具有三個開放讀碼框(ORFs)。第一個ORF編碼包 括解旋酶、蛋白酶和RNA指導(dǎo)的RNA聚合酶(RDRF)的非結(jié)構(gòu)蛋白，所有這些都是病毒復(fù)制所必須的。剩下的兩個ORFs編碼衣殼蛋白(Jiang, X.(1993)Virologyl95(l):51-61)。諾如病毒的許多菌株已被分為其中1、IV和V感染人類(Zheng，D.P., et al.(2006) Virology346 (2):312-323)的5個基因型組并且由CDC估計造成大約2300萬腸胃炎案例，相當(dāng)于美國每年的食物傳染疾病的40%(Mead P.S.(1999) Emerg.1nfect.Dis.5(5):607-625)。
[0008]常見癥狀為嘔吐、腹瀉和腸痙攣。嘔吐為兒童中最常見的癥狀，而腹瀉在被感染的成人中較常見。脫水是一個重要的問題。在美國由于這種病毒的死亡為每年大約300個患者，并且這些死亡通常在具有弱的免疫系統(tǒng)的患者中(Centers for Disease Controland Prevention.uNorwalk-like viruses:’’public health consequences and outbreakmanagement.MMWR2001; 50 (N0.RR-9):3)。從接觸到完全感染的潛伏期通常為24到48小時，大約30%的被感染個體沒有表現(xiàn)出癥狀。癥狀通常持續(xù)24到60小時(Adler, J.L.andZickl1R.,J.(1969) Infect.Dis.119:668-673)。病毒脫落可在感染后持續(xù)長達(dá)2周，但是還不清楚這種病毒是否具有傳染性。
[0009]諾如病毒首先經(jīng)由通過受污染的食物或水、人與人接觸、嘔吐物或糞便樣品的氣溶膠的糞口途徑傳播。糞便樣品中的病毒滴度可達(dá)到每毫升IO6到IO7個粒子，并且粒子在(TC (32。F)到 60。。(140。F)的溫度是穩(wěn)定的(Duizer, E.et al., (2004)Appl.Environ.Microbiol.70 (8) ; 4538-4543) ?該病毒具有高度傳染性，以及各種來源顯不感染可能需要接種少至10到100個病毒粒子(Centers for Disease Control andPrevention.uNorwalk-like viruses:，，public health consequences and outbreakmanagement.MMR2001; 50 (N0.RR-9):3-6)。這導(dǎo)致了學(xué)校、養(yǎng)老院、游艇、醫(yī)院或人們聚集的其它地點(diǎn)的流行病。
[0010]諾如病毒被命名為諾瓦克樣病毒，名稱來源于1968年在俄亥俄州諾瓦克的一所學(xué)校的爆發(fā)。作為諾瓦克疾病原因的病毒粒子是在通過三組人類志愿者的直腸拭子濾液傳代后由免疫電子顯微鏡在1972年鑒定出的(Kapikian，A.Z.et al.(1972)J.Virol.10:1075-1081)。在隨后的數(shù)年，該病毒由于其電子顯微圖像而被稱為小圓結(jié)構(gòu)病毒，因為它是杯狀病毒科家族的成員而被稱為杯狀病毒，和/或在原始分離株后可能最常見的諾瓦克樣病毒。該病毒的常用名包括冬季嘔吐病毒、急性腸胃炎、食物中毒和病毒性腸胃炎。雖然感染的結(jié)果通常不危及生命，但是設(shè)施使用損失和生產(chǎn)力損失的成本是巨大的，因此，用于治療人類諾如病毒感染的療法將是非?？扇〉?。
[0011]目前對諾如病毒感染還沒有被認(rèn)可的藥物治療(http://www.cdc.Rov/ncidod/dvrd/revb/gastro/norovirus-qa.htm),并且這可能至少部分歸因于細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)的可用性的缺乏。近來，已開發(fā)了用于原始諾瓦克G-1株的復(fù)制子系統(tǒng)(Chang，K.0.，etal.(2006) Virology353:463-473)。為了使復(fù)制子的復(fù)制發(fā)生,諾如病毒復(fù)制子和丙型肝炎復(fù)制子均需要病毒解旋酶、蛋白酶和聚合酶為功能性的。最近，已報道體外細(xì)胞培養(yǎng)感染力檢測利用諾如病毒基因型組I和II接種體(Straub, Τ.M.et al.(2007)Emerg.1nfect.Dis.13(3):396-403)。該檢測利用微載體珠上的小腸上皮細(xì)胞在旋轉(zhuǎn)壁式生物反應(yīng)器中進(jìn)行，并且至少在最初看來似乎用這個系統(tǒng)篩選有意義數(shù)量的化合物將是困難的。最終所述感染力檢測對于篩選進(jìn)入抑制劑可能是有用的。其它團(tuán)體，如Ligocyte制藥公司(Ligocyte Pharmaceuticals, Inc.) (http: //www.ligocyte.com/)已集中于試圖開發(fā)針對諾如病毒的疫苗，但是，這些努力尚未成功并且可能是困難的，其常常為在低復(fù)制酶保真度為進(jìn)化利益的病毒系統(tǒng)中的情況。
[0012]西尼羅病毒(WNV)來自黃病毒科家族，并且主要為蚊蟲傳播疾病。它于1937年在烏干達(dá)的西尼羅地區(qū)首次被發(fā)現(xiàn)。根據(jù)來自疾病預(yù)防控制中心的報道，WNV在非洲、中東、歐洲、大洋洲、西亞和中亞以及北美都發(fā)現(xiàn)過。它在北美的首次出現(xiàn)始于1999年的紐約市大都會區(qū)。它在北美為季節(jié)性流行，通常爆發(fā)于夏季并持續(xù)到秋季，呈現(xiàn)出對環(huán)境健康的威脅。它的自然循環(huán)為鳥類-蚊子-鳥類和哺乳動物。蚊子，尤其是尖音庫蚊(Culexpipiens),當(dāng)它們吸食受感染鳥類時被感染。然后受感染的蚊子當(dāng)它們叮咬時將WNV傳播給其它鳥類和包括人類的哺乳動物。在人類和馬中，致命的腦炎為WNV感染的最嚴(yán)重的表現(xiàn)。在一些受感染的鳥類中WNV也可引起死亡。對于WNV感染沒有特異的治療。在具有較輕癥狀的案例中，人們經(jīng)歷諸如發(fā)熱和自行延續(xù)的疼痛的癥狀，但是即便健康人也會生病數(shù)周。在比較嚴(yán)重的案例中，人們通常需要去醫(yī)院，在那兒他們可接受支持性治療。
[0013]登革熱感染同樣來自黃病毒科家族并且在新加坡為最重要的蟲媒傳播感染(Epidemiol News Bull2006，32，62_6)。在全球范圍內(nèi)，每年有預(yù)計五千萬到I億例的登革熱(DF)和幾十萬例的登革出血熱(DHF)，具有5%的平均死亡率。許多患者很少或沒有殘留病地從登革熱感染中恢復(fù)。登革熱感染通常為無癥狀的，但是可能呈現(xiàn)為典型的登革熱、登革出血熱或登革休克綜合征。即使對于門診病人，維持足夠的水合作用的需要也是非常重要的。登革熱感染可通過靜脈補(bǔ)液療法進(jìn)行有效地管理，并且如果早期診斷，死亡率可保持在1%以下。為了管理疼痛和發(fā)熱，懷疑有登革熱感染的患者應(yīng)該施用對乙酰氨基酚制劑。阿司匹林和非留體抗炎藥物可能會加重與一些登革熱感染有關(guān)的出血傾向。然而，以前描述的登革熱感染的一些臨床表現(xiàn)包括肝衰竭(Dig Dis Sci2005，50，1146-7)、腦病(J TropMed Public Healthl987, 18，398-406)和格林-巴利綜合征(Intern Med2006, 45，563-4)。
[0014]已有人發(fā)現(xiàn)，基于細(xì)胞培養(yǎng)中的潛伏或者體內(nèi)施用，2，6-二氨基2’ -C-甲基嘌呤核苷轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的6-羥基-2，6-二氨基2’-C-甲基嘌呤。我們發(fā)現(xiàn)這對于各種其它6-取代嘌呤核苷同樣適用。這些化合物充當(dāng)G或I類似物的前藥，多為前藥阿巴卡韋(Abacavir)和其體內(nèi)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的G類似物卡巴韋((-)-碳環(huán)2’，3’ -雙脫氫-2’，3’ -雙脫氧鳥苷)的情況。這種轉(zhuǎn)化嚴(yán)重限制了可體內(nèi)形成的作為潛在抗病毒劑的6-取代嘌呤核苷三磷酸的多樣性。
[0015]根據(jù)HCV、諾如病毒、札幌病毒、登革熱病毒、基孔肯雅病毒和黃熱病已在全世界范圍內(nèi)達(dá)到令人恐慌的水平并且對受影響的患者具有重大的和某些情況下具有悲劇性影響的事實，對于提供治療這些疾病的新的有效的藥劑與對宿主具有較低毒性的劑仍然存在著強(qiáng)烈的需求。
[0016]這將有利于提供新的抗病毒劑或化療劑、包括這些劑的組合物以及使用這些劑治療的方法，特別有利于治療耐藥突變病毒。本發(fā)明提供這類劑、組合物和方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017]本發(fā)明提供了治療或預(yù)防宿主中HCV、諾如病毒、札幌病毒、登革熱病毒、基孔肯雅病毒或黃熱病感染的化合物、方法和組合物。所述方法包括施用治療或預(yù)防有效量的至少一種如本文所述的化合物以治療或預(yù)防HCV、諾如病毒、札幌病毒、登革熱病毒、基孔肯雅病毒或黃熱病感染，或者施用足以降低HCV、諾如病毒、札幌病毒、登革熱病毒、基孔肯雅病毒或黃熱病感染的生物學(xué)活性的`量。所述藥物組合物包括一種或多種本文描述的化合物，，連同藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，用于治療患有癌癥或受HCV、諾如病毒、札幌病毒、登革熱病毒、基孔肯雅病毒或黃熱病感染的宿主。所述制劑還可包括至少一種另外的治療劑。另外，本發(fā)明包括制備所述化合物的方法。
[0018]與丙型肝炎復(fù)制子一樣，為了使復(fù)制子的復(fù)制發(fā)生，諾如病毒復(fù)制子需要病毒解旋酶、蛋白酶和聚合酶為功能性的。所述復(fù)制子可被用于高通量檢測。其評價要被活性篩選的化合物是否抑制諾如病毒解旋酶、蛋白酶和/或聚合酶行使功能的能力，由對復(fù)制子的復(fù)制的抑制表明。
[0019]所述化合物為各種2，6- 二氨基2’ -C-甲基嘌呤核苷的單磷酸酯形式或者為當(dāng)體內(nèi)施用時同樣被三磷酸化的單磷酸酯形式的類似物。我們已發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)令人驚奇地，這些核苷的單磷酸酯前藥的制備部分地(或可能全部地)保護(hù)6-氨基基團(tuán)不轉(zhuǎn)化為G類似物。通過制備所述單磷酸酯前藥，我們已開發(fā)了將核苷酸遞送到聚合酶的方法，其在本發(fā)明之前是不可能的，或者至少以治療相關(guān)濃度不可能。在一些實施方案中，本發(fā)明將兩種三磷酸酯遞送到聚合酶，其中的一種被認(rèn)為是G類似物而另一種被認(rèn)為是A類似物。本發(fā)明使得新的及新穎的系列核苷酸三磷酸酯(以及與相應(yīng)的G類似物的混合物)可在體內(nèi)制備并被作為抗病毒劑。[0020]本文描述的化合物包括β -D-2, 6- 二氨基-2-C-甲基嘌呤核苷的單磷酸酯類似物。在一個實施方案中，所述活性化合物為式(A);在另一個實施方案中，所述活性化合物為式(B):
[0021]
【權(quán)利要求】
1.式(A)化合物或式⑶化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物為β-D構(gòu)型。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物在生物系統(tǒng)中被轉(zhuǎn)化為6-ΝΗ2和6-0Η嘌呤三磷酸酯的混合物C或D ;
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物在生物系統(tǒng)中被轉(zhuǎn)化為治療相關(guān)濃度的2，6- 二氨基2’ -C-甲基嘌呤三磷酸酯E或2，6- 二氨基2’ -C-甲基2’ -脫氧2’ -氟代嘌呤三磷酸酯F ；
5.該式的化合物:



6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中，R1、R4和R5的值選擇如下:

7.該式的化合物:


8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中，R1,R6和R7的值如以下所提供:


9.該式的化合物:
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中，R1和R8的值如以下所提供:
11.該式的化合物:

12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中，R1、R9和Rki的值如以下所提供:
13.具有該式的化合物:
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R1和R11的值如以下所提供:


15.該式的化合物:
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中，R1、R12和R13的值如以下所提供:
17.具有該式的化合物:
18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中，R1，R4和R12的值如以下所提供:
19.該式的化合物:
20.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其中，磷_5’ -氧鍵是通過與通式G或H的試劑反應(yīng)而形成的:

21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中，當(dāng)式G或H的R2和/或R3包含手性中心時，所述方法還包括通過結(jié)晶所述G或H的非對映混合物而分離磷非對映體的步驟。
22.如權(quán)利要求20所述的方法，其中，當(dāng)式G或H的R2和/或R3包含手性中心時，所述方法進(jìn)一步包括通過使式I的化合物與式G或H的非對映混合物反應(yīng)而分離磷非對映體的步驟，
23.如權(quán)利要求20所述的方法，其中，當(dāng)式G或H的R2和/或R3包含手性中心時，所述方法還包括通過使式I化合物與式G或H的單一或富集的非對映體反應(yīng)而使磷的立構(gòu)中心反轉(zhuǎn)的步驟，
24.一種制備醇的含磷類似物的方法，其中，磷氧鍵通過與具有1°、2?；?°醇或者1°、2°或3°醇鹽的通式G或H的試劑反應(yīng)而形成，
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中，當(dāng)式G或H的R2和/或R3包含手性中心時，所述方法還包括通過結(jié)晶所述G或H的非對映混合物而分離磷非對映體的步驟。
26.如權(quán)利要求24所述的方法，其中，當(dāng)式G或H的R2和/或R3包含手性中心時，所述方法還包括通過使式I化合物與式G或H的非對映混合物反應(yīng)而分離磷非對映體的步驟，

27.如權(quán)利要求24所述的方法，其中，當(dāng)式G或H的R2和/或R3包含手性中心時，所述方法還包括通過使式I化合物與式G或H的單個或富集的非對映體反應(yīng)而使磷的立構(gòu)中心反轉(zhuǎn)的步驟，
28.一種制備式A或B化合物的方法，包括2，6- 二氨基嘌呤或可被轉(zhuǎn)化為2，6- 二氨基嘌呤的嘌呤與I’ -糖磺酸酯J:


29.化合物J

30.權(quán)利要求1-19中任一項的化合物在制備用于治療黃病毒科感染、預(yù)防黃病毒科感染或者降低黃病毒科家族病毒感染的生物活性的藥劑中的用途。
31.如權(quán)利要求30所述的用途，其中，所述病毒選自HCV、黃熱病、登革、基孔肯雅和西尼羅病毒。
32.如權(quán)利要求30所述的用途，其中，要被治療的感染為HCV。
33.一種用于治療受包括HCV、黃熱病、登革、基孔肯雅和西尼羅病毒的黃病毒科家族病毒感染的宿主的方法，包括對需要治療的患者施用有效量的權(quán)利要求1-19的任一項的化合物。
34.一種用于預(yù)防包括HCV、黃熱病、登革、基孔肯雅和西尼羅病毒的黃病毒科家族病毒感染的方法，包括對需要預(yù)防的患者施用預(yù)防有效量的權(quán)利要求1-19的任一項的化合物。
35.一種用于降低宿主中包括HCV、黃熱病、登革、基孔肯雅和西尼羅病毒的黃病毒科家族病毒感染的生物活性的方法，包括對需要治療的患者施用有效量的權(quán)利要求1-19的任一項的化合物。
36.一種用于治療受包括HCV、黃熱病、登革、基孔肯雅和西尼羅病毒的黃病毒科家族病毒感染的宿主的方法，其包括施用有效量的在藥學(xué)可接受的載體中的權(quán)利要求1到19的任一項的化合物，連同另一種抗黃病毒科病毒劑。
37.一種用于預(yù)防包括HCV、黃熱病、登革、基孔肯雅和西尼羅病毒的黃病毒科家族病毒感染的方法，包括對需要預(yù)防的患者施用預(yù)防有效量的在藥學(xué)可接受的載體中的權(quán)利要求1-4的任一項的化合物,連同另一種抗黃病毒科病毒劑。
38.包括權(quán)利要求1-19的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
39.一種用于治療受諾如病毒或札幌病毒感染的宿主的方法，包括對需要治療的患者施用有效量的權(quán)利要求1-19的任一項的化合物。
40.一種用于預(yù)防諾如病毒或札幌病毒感染的方法，包括對需要預(yù)防的患者施用預(yù)防有效量的權(quán)利要求1-19的任一項的化合物。
41.一種用于降低宿主中諾如病毒或札幌病毒感染的生物活性的方法，包括對需要治療的患者施用有效量的權(quán)利要求1-19的任一項的化合物。
42.一種用于治療受諾如病毒或札幌病毒感染的宿主的方法，其包括施用有效量的在藥學(xué)上可接受的載體中的權(quán)利要求1-19的任一項的化合物，連同另一種抗諾如病毒或抗札幌病毒劑。
43.一種用于預(yù)防諾如病毒或札幌病毒感染的方法，包括對需要預(yù)防的患者施用預(yù)防有效量的在藥學(xué)上可接受的載體中的權(quán)利要求1-19的任一項的化合物，連同另一種抗諾如病毒或抗札幌病毒劑。
44. 權(quán)利要求1-19的藥物組合物，還包括第二抗病毒劑。
45.權(quán)利要求37的藥物組合物，其中，所述第二抗病毒劑選自干擾素、利巴韋林、NS3蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、非核苷聚合酶抑制劑、解旋酶抑制劑、聚合酶抑制劑、核苷酸或核苷類似物、IRES-依賴的翻譯的抑制劑和它們的結(jié)合。
【文檔編號】A61K31/7076GK103687866SQ201280036015
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年5月16日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月19日
【發(fā)明者】雷蒙德·F·斯基那茲, 趙忠賢, 周龍胡, 張宏旺, 于戈·普拉代爾, 斯蒂文·J·科阿斯 申請人:Rfs制藥公司, 埃默里大學(xué)