專利名稱：用α胸腺肽治療或預(yù)防呼吸病毒的感染的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療呼吸病毒感染的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
嚴重急性呼吸綜合癥(SARS)是冠狀病毒，即SARS-相關(guān)性冠狀病毒(SARS-CoV)導(dǎo)致的病毒性呼吸疾病。2003年2月亞洲首先報道發(fā)現(xiàn)SARS。在隨后的幾個月，疾病蔓延了北美、南美、歐洲和亞洲的二十幾個國家。
通常SARS首先的癥狀是高燒(溫度高于100.4°F[＞38.0℃])。其他癥狀可包括頭疼、全身不適、身體疼痛。一些人開始時還有輕微的呼吸癥狀。約10％-20％的患者有腹瀉癥狀。2-7天后，SARS患者可能發(fā)展成干咳。大多數(shù)患者發(fā)展成肺炎。
SARS傳播的主要途徑是通過人與人之間的親密接觸進行。導(dǎo)致SARS的病毒被認為最易于通過被感染人員咳嗽或打噴嚏產(chǎn)生的呼吸道飛沫(飛沫傳播)進行傳播。當被感染人員咳嗽或打噴嚏使飛沫在空氣中噴出一段距離(通常多達3英尺)落到周圍人的口、鼻或眼的粘膜上時，可能發(fā)生飛沫傳播。當人觸摸感染性飛沫污染后的表面或物體后，然后接觸自己的口、鼻或眼部，此時可引起病毒傳播。此外，SARS病毒還可能通過空氣傳播或其它不為人知的途徑而更廣泛地進行傳播。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的數(shù)據(jù)，在2003年爆發(fā)期間，全球共有8,098人感染SARS，其中774人死亡。
本領(lǐng)域仍存在治療或預(yù)防呼吸病毒感染，如SARS的需要。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，一種治療或預(yù)防患者的呼吸病毒感染的方法包括給予患者施用有效量的α胸腺肽。
發(fā)明詳述根據(jù)一個實施方式，本發(fā)明涉及通過給予患者α胸腺肽來治療或預(yù)防呼吸病毒感染。
根據(jù)另一個實施方式，本發(fā)明涉及通過給予患者α胸腺肽來治療或預(yù)防冠狀病毒感染。
根據(jù)本發(fā)明進一步的實施方式，本發(fā)明涉及通過給予患者α胸腺肽來治療或預(yù)防嚴重急性呼吸綜合癥(SARS)。
可以給高危人群進行預(yù)防性給藥，因為，他們與疑似疾病攜帶者或無癥狀的疾病攜帶者接觸。
α胸腺肽包括胸腺素α1(TA1)肽，TA1包括天然TA1、合成TA1和重組TA1，分別具有天然TA1的氨基酸序列，與此基本類似的氨基酸序列或它們的一部分序列，以及它們的具有取代的、缺失的、延長的、替代的或其它修飾的序列的生物活性類似物，其生物活性基本與TA1相似，例如與TA1具有足夠多相同氨基酸的TA1衍生肽的功能和活性基本與TA1相同。
給藥方式可以是任何適宜方法，包括注射、周期性灌注、連續(xù)性灌注等。α胸腺肽的適宜劑量可以為0.001-10mg/kg/日。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，包括α胸腺肽的單位劑量以常規(guī)方式給患者施用。例如，單位劑量的施用可以是每天多次，每天一次，每周一次、每月一次等。單位劑量也可以按照每周兩次的方式施用，即，每周用藥兩次，如在星期二和星期六用藥。TA1的單位劑量還可以按照每周三次的方式施用，如每周用藥三次。
由于皮下注射TA1的血漿半衰期只有約2個小時，根據(jù)一個實施方式，給予需要免疫刺激的患者施用TA1肽，如TA1，使患者的循環(huán)系統(tǒng)在較長時間的治療或預(yù)防期間基本上連續(xù)維持TA1的免疫刺激有效量。盡管期望治療時間更長，本發(fā)明的實施方式使患者循環(huán)系統(tǒng)基本上連續(xù)維持免疫刺激有效量的TA1肽的治療時間至少約為6、10、12個小時或更長。在其它實施方式中，治療時間至少約為1天，甚至是多天，如一周或更長。預(yù)期，如上所述，患者循環(huán)系統(tǒng)中能基本上連續(xù)維持免疫刺激有效量的TA1肽的治療，可以通過相近或不同的持續(xù)時間的非治療時間而分開。
根據(jù)一個實施方式，在治療期間，將TA1肽通過如靜脈內(nèi)輸注方式連續(xù)輸注到患者體內(nèi)，使患者循環(huán)系統(tǒng)基本上能連續(xù)維持免疫刺激有效量的TA1肽。輸注可以采用任何適宜方式，如利用微型泵輸注。
還可以采用注射方式使患者循環(huán)系統(tǒng)中基本上能連續(xù)維持免疫刺激有效量的TA1肽。適宜的注射方式可以包括每1、2、4、6小時等注射一次，使患者循環(huán)系統(tǒng)在治療期間內(nèi)，基本上連續(xù)維持免疫刺激有效量的α1胸腺肽。
盡管預(yù)期在連續(xù)輸注TA1肽期間，給藥持續(xù)時間應(yīng)更長，根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，連續(xù)輸注TA1肽的治療時間至少為約1個小時。更優(yōu)選地，連續(xù)輸注進行更長時間，如至少約6、8、10、12個小時的時間。在其它實施方式中，連續(xù)輸注持續(xù)至少約1天，甚至多天，如一周或更長的時間。
在優(yōu)選實施方式中，TA1肽存在于藥學(xué)上可接受的液體載體中，如注射用水、生理鹽水等。
本發(fā)明還包括給患者施用生理活性結(jié)合物，該結(jié)合物包括TA1肽與一種能延長患者血清中TA1肽半衰期的物質(zhì)相結(jié)合。該物質(zhì)可以是非抗原性聚合物。適宜的聚合物的分子量為約200-300,000，優(yōu)選為約1,000-100,000,更優(yōu)選為約5,000-35,000，最優(yōu)選為約10,000-30,000，尤其優(yōu)選的分子量為約20,000。
聚合物優(yōu)選室溫下可溶于水。非限定性的聚合物包括聚烷氧基均聚物，如聚乙二醇(PEG)或聚內(nèi)二醇、聚氧乙烯化多元醇、它們的共聚物和嵌段共聚物，條件是嵌段共聚物仍保持水溶性。在非抗原性聚合物中，一個端基活化的、烷基末端的聚烷氧基(PAO′s)，如末端為一個甲基的聚乙二醇(mPEG′s)是預(yù)期的聚合物。除mPEG外，末端為C1-4烷基的聚合物也是有用的。
作為PAO聚合物的可替代物，可利用的有效非抗原性物質(zhì)為右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、碳水化物聚合物等。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解上述所列物質(zhì)只是舉例說明，具有本發(fā)明所述性質(zhì)的聚合物物質(zhì)都可以利用。本發(fā)明中“有效非抗原性”是指本領(lǐng)域技術(shù)人員能理解的所有非毒、且不能誘導(dǎo)哺乳動物產(chǎn)生免疫應(yīng)答的物質(zhì)。
聚合物可以是直鏈或支鏈的。尤其優(yōu)選聚乙二醇(PEG)。
聚合物可以與TA1通過適宜方法相結(jié)合。將聚合物與肽相結(jié)合的示例方法在美國專利4,179,337、4,766,106、4,917,888、5,122,614和6,177,074以及PCT國際公布號WO 95/13090中公開，所有文獻全文在此引用并入。胸腺素α1具有5個可能的獨立氨基位點供聚合物結(jié)合，聚合物可以在一個或多個位點上結(jié)合。根據(jù)一個實施方式，分子量20,000的PEG與TA1的N末端結(jié)合形成PEG-TA1。如本領(lǐng)域所公知的技術(shù)，也可以在帶有適宜側(cè)鏈保護基團的不溶性聚合物支撐珠上，利用TA1的固相肽合成方法進行制備。在珠上完成TA1肽的合成后，將保護的TA1從珠上切斷，使N末端具有游離的氨基，從而與分子量20,000的PEG進行反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明的實施方式，然后脫去側(cè)鏈保護基得到結(jié)合物。
TA1肽的分離、特征和用途已被闡述，如在美國專利4,079,127、4,353,821、4,148,788和4,116,951中所描述。有效量的TA1可以通過常規(guī)的劑量-滴定實驗進行測定。當人以高至16mg/kg體重/天的劑量施用時，仍然是安全的。優(yōu)選的TA1肽劑量范圍為0.001mg/kg體重/天至10mg/kg體重/天。根據(jù)一個實施方式，免疫刺激有效量的劑量為包含約0.1-20mg的TA1肽，優(yōu)選約0.5-10mg，更優(yōu)選為約1-5mg，最優(yōu)選為約1.6-3.2mg。上述劑量僅體現(xiàn)了組合物中的TA1的含量，而不包括結(jié)合與肽結(jié)合的聚合物的重量。
根據(jù)本發(fā)明，將聚合物與TA1肽結(jié)合能延長肽的血漿半衰期。
TA1肽還可以與有效量的干擾素聯(lián)合應(yīng)用，干擾素為如干擾素α，其中優(yōu)選為干擾素α-2b。干擾素α-2b的適宜劑量為約1-3MU。
TA1肽還可于其它免疫刺激劑或抗病毒劑聯(lián)合應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種治療或預(yù)防患者呼吸病毒感染的方法，其包括給予所述患者有效量的α胸腺肽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中，所述呼吸病毒感染為冠狀病毒感染所導(dǎo)致。
3.權(quán)利要求1的方法，其中，所述呼吸病毒感染為SARS。
4.權(quán)利要求1的方法，其中，所述α胸腺肽的量的范圍為約0.1-20mg。
5.權(quán)利要求4的方法，其中，所述范圍為約0.5-10mg。
6.權(quán)利要求4的方法，其中，所述范圍為約1-5mg。
7.權(quán)利要求1的方法，其中，所述α胸腺肽為胸腺素α1。
8.權(quán)利要求7的方法，其中，所述胸腺素α1以約1-5mg的劑量給患者施用。
9.權(quán)利要求8的方法，其中，所述劑量為1.6-3.2mg。
10.權(quán)利要求1的方法，其進一步包括給所述患者施用有效量的干擾素。
11.權(quán)利要求10的方法，其中，所述干擾素為干擾素α。
12.權(quán)利要求11的方法，其中，所述干擾素的所述量為1-3MU。
13.權(quán)利要求1的方法，其中，所述α胸腺肽與聚合物相結(jié)合。
14.權(quán)利要求13的方法，其中，所述聚合物為聚乙二醇(PEG)。
15.權(quán)利要求14的方法，其中，所述α胸腺肽為PEG-TA1。
16.權(quán)利要求15的方法，其中，所述PEG-TA1的所述PEG的分子量為20,000。
17.權(quán)利要求1的方法，其中，所述α胸腺肽在患者體內(nèi)基本上連續(xù)維持著免疫刺激有效量的水平。
18.權(quán)利要求17的方法，其中，所述α胸腺肽以連續(xù)輸注的方式給所述患者施用。
19.權(quán)利要求18的方法，其中，所述α胸腺肽為TA1。
全文摘要
給患有呼吸病毒感染、冠狀病毒感染和/或SARS的患者或這些疾病的高危人群施用α胸腺肽。
文檔編號A61K38/00GK1777438SQ200480010890
公開日2006年5月24日 申請日期2004年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月23日
發(fā)明者阿爾佛雷德·R·魯?shù)婪? 辛西婭·W·塔特希爾 申請人:?？她堉扑幑?br>