布魯頓酪氨酸激酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明描述了激酶抑制劑化合物、合成此類(lèi)抑制劑的方法和在疾病治療中使用此類(lèi)抑制劑的方法。本文進(jìn)一步描述了用于確定包括激酶在內(nèi)的蛋白質(zhì)的適當(dāng)抑制劑的方法、試驗(yàn)和系統(tǒng)。
【專利說(shuō)明】布魯頓酪氨酸激酶抑制劑
相關(guān)申請(qǐng)
[0001]本申請(qǐng)要求于2011年7月13日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/507，482的優(yōu)先權(quán)，該臨時(shí)申請(qǐng)通過(guò)引用整體并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本文描述了激酶抑制劑化合物、此類(lèi)抑制劑的合成方法和在疾病的治療中使用此類(lèi)抑制劑的方法。
【背景技術(shù)】
[0003]激酶，或者被稱作磷酸轉(zhuǎn)移酶，是將磷酸基團(tuán)從高能量供體分子如ATP上轉(zhuǎn)移到特定靶分子上的一類(lèi)酶；該過(guò)程被命名為磷酸化。對(duì)特定蛋白質(zhì)起作用并改變其活性的蛋白激酶，在細(xì)胞中被用來(lái)傳遞信號(hào)和控制復(fù)雜進(jìn)程。在人類(lèi)中已識(shí)別出多達(dá)518種不同的激酶。它們的極大多樣性和在信號(hào)傳導(dǎo)中的作用使得它們成為藥物發(fā)現(xiàn)的有吸引力的靶點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本文描述了布魯頓(Bruton’ s)酪氨酸激酶(Btk)的抑制劑。本文還描述了此類(lèi)抑制劑的合成方法，在疾病(包括其中Btk的抑制為患有該疾病的患者提供治療益處的疾病)的治療中使用此類(lèi)抑制劑的方法。進(jìn)一步描述了包含Btk抑制劑的藥物制劑。
[0005]在一方面，本文提供了具有以下結(jié)構(gòu)的式⑴的化合物:
【權(quán)利要求】
1.一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物:
2.一種具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物:
3.一種具有式(III)結(jié)構(gòu)的化合物:
4.一種具有(IV)結(jié)構(gòu)的化合物:

5.一種具有式(V)結(jié)構(gòu)的化合物:
6.一種具有式(VI)結(jié)構(gòu)的化合物:
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中L是CH2或C=0。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar是苯基。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是H并且R3是任選地取代的環(huán)烷基。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是任選地取代的雜環(huán)烷基。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中雜環(huán)烷基是吡咯烷或哌啶。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中吡咯烷或哌啶被至少一個(gè)基團(tuán)取代，該基團(tuán)選自鹵素、-CN、-NO2, -OH、-OCF3> -OCF2H, -OCH2F, -CF3> —SR8、-S (=0) R9、-S (=0) 2R9、-NR10S (=0) 2R9、-S (=0) 2N (R10) 2、-ORic1、-C (=0) R9、-OC (=0) R9、-CO2R10, -N (R10) 2、-C (=0) N (R10) 2、-NR10C (=0)R10> -NR10C (=0) OR' -NR10C (=0) N (Rltl) 2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基和取代或未取代的雜環(huán)烷基；其中R8是H或取代或未取代的烷基；R9是取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；并且各Rw獨(dú)立地是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，或者兩個(gè)Rki與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中吡咯烷或哌啶被-C(=0)R9取代。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R9是取代或未取代的烷基。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。
16.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中Ar’是噁唑、異噁唑或噁二唑。
17.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R2是H。
18.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1是O-苯基。
19.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R3是任選地取代的烷基、任選地取代的環(huán)烷基或任選地取代的雜環(huán)烷基。
20.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R2a是CH3或OH。
21.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1是O-苯基。
22.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R3是任選地取代的環(huán)烷基。
23.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R3是任選地取代的雜環(huán)烷基。
24.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中X是羥基或烷氧基。
25.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Ar是苯基。
26.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1是O-苯基。
27.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R2是H。
28.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R3是任選地取代的環(huán)烷基。
29.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R3是任選地取代的雜環(huán)烷基。
30.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R1是O-苯基。
31.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R2是H。
32.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中
33.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R3a是
34.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R5是H或CH3。
35.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R4是C3-C6環(huán)烷基。
36.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R4是四氫呋喃、四氫吡喃、氧雜環(huán)丁烷或
37.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R4是吡啶。
38.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中L是O。
39.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中W是鍵。
40.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R1是H。
41.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R2是H。
42.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R1和R2具有反式關(guān)系。
43.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中m是2。
44.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中η是I或2。
45.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中m是3并且η是I。
46.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中P是I。
47.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R3是H或CH3。
48.一種具有式(VII)結(jié)構(gòu)的化合物
49.一種具有式(VIII)結(jié)構(gòu)的化合物
50.一種具有式(IX)結(jié)構(gòu)的化合物
51.一種具有式(X)結(jié)構(gòu)的化合物
52.—種具有選自 以下的結(jié)構(gòu)的化合物:
53.—種具有選自以下的結(jié)構(gòu)的化合物:
54.一種具有選自以下的結(jié)構(gòu)的化合物:
55.—種具有選自以下的結(jié)構(gòu)的化合物:
56.一種具有選自以下的結(jié)構(gòu)的化合物:
57.—種具有選自以下的結(jié)構(gòu)的化合物:
58.—種具有選自以下的結(jié)構(gòu)的化合物:
59.—種具有選自以下的結(jié)構(gòu)的化合物:
60.一種化合物，其選自:
61.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-60中的任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、N-氧化物或前藥；和藥學(xué)上可接受的賦形劑、粘合劑或載體。
62.一種治療自身免疫疾病的方法，其包括向有需要的受試者施用含有治療有效量的如權(quán)利要求1-60中任一項(xiàng)所述的化合物的組合物或如權(quán)利要求61所述的組合物。
63.一種治療異種免疫狀況或疾病的方法，其包括向有需要的受試者施用含有治療有效量的如權(quán)利要求1-60中任一項(xiàng)所述的化合物的組合物或如權(quán)利要求61所述的組合物。
64.一種治療炎性疾病的方法，其包括向有需要的受試者施用含有治療有效量的如權(quán)利要求1-60中任一項(xiàng)所述的化合物的組合物或如權(quán)利要求61所述的組合物。
65.一種治療癌癥的方法，其包括向有需要的受試者施用含有治療有效量的如權(quán)利要求1-60中任一項(xiàng)所述的化合物的組合物或如權(quán)利要求61所述的組合物。
66.如權(quán)利要求65所述的方法，其中所述癌癥是B細(xì)胞增殖性疾病。
67.如權(quán)利要求66所述的方法，其中所述B細(xì)胞增殖性疾病是慢性淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤或慢性淋巴細(xì)胞性白血病。
【文檔編號(hào)】A61P29/00GK103857396SQ201280044640
【公開(kāi)日】2014年6月11日 申請(qǐng)日期:2012年7月13日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月13日
【發(fā)明者】陳偉, D·J·勞里, T·D·莫迪, 王龍成 申請(qǐng)人:藥品循環(huán)公司