涂覆有雷帕霉素組合物的可擴張裝置制造方法
【專利摘要】醫(yī)療裝置可用于局部和部分治療劑遞送。所述治療劑或化合物可減少生物體對將所述醫(yī)療裝置引入所述生物體的反應(yīng)。此外，所述治療藥物、藥劑和/或化合物可用于促進愈合，包括防止血栓形成。所述藥物、藥劑和/或化合物還可用于治療特定疾病，包括2型糖尿病患者的再狹窄、易損斑塊和動脈硬化癥。
【專利說明】涂覆有雷帕霉素組合物的可擴張裝置
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療血管疾病的治療劑和/或治療劑組合的局部和/或部分給藥，更具體地講，涉及用于局部和/或部分遞送治療劑和/或治療劑組合的可擴張醫(yī)療
裝直。
【背景技術(shù)】
[0002]許多個體患有因灌注心臟以及其他主要器官的血管逐漸阻塞而引起的循環(huán)系統(tǒng)疾病。在這些個體中，更嚴(yán)重的血管阻塞往往導(dǎo)致高血壓、缺血性損傷、中風(fēng)或心肌梗塞。引起缺血性心臟病的主要原因是動脈粥樣硬化病灶，其限制或阻礙冠狀動脈血液流動。經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)是一種旨在增加動脈血流量的醫(yī)療程序。經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)是冠狀動脈血管狹窄最主要的治療方法。這種手術(shù)的應(yīng)周越來越多，因為與冠狀動脈旁路手術(shù)相比，其成功率相對較高，并且具有微創(chuàng)性。與經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)相關(guān)聯(lián)的局限性是可能在術(shù)后立即出現(xiàn)的急性血管閉塞和術(shù)后逐漸發(fā)生的再狹窄。另外，再狹窄是接受過隱靜脈旁路移植術(shù)的患者所經(jīng)歷的一種慢性疾病。急性閉塞的機理似乎涉及多種因素，并且可由血管反沖引起，進而導(dǎo)致動脈閉塞和/或血小板和血纖維蛋白沿新疏通的血管的受損段沉積。
[0003]經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)后再狹窄是由血管損傷引發(fā)的逐步發(fā)展的過程。多個過程，包括血栓形成、炎癥、生長因子和細胞因子釋放、細胞增殖、細胞遷移以及細胞外基質(zhì)合成每個均會促進再狹窄過程。
[0004]在血管成形術(shù)和/或支架植入術(shù)過程中，當(dāng)冠狀動脈內(nèi)球囊導(dǎo)管受壓擴張時，血管壁內(nèi)的平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞受到損害，引起血栓形成和炎癥反應(yīng)。由血小板、侵入性巨噬細胞和/或白細胞釋放或直接由平滑肌細胞釋放的細胞衍生生長因子(例如血小板衍生生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、表皮生長因子、凝血酶等)會在中膜平滑肌細胞內(nèi)引起增殖和遷移反應(yīng)。這些細胞會從收縮表型向合成表型變化，合成表型的特征在于只具有少數(shù)收縮絲束以及具有大量粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和游離核糖體。增殖/遷移通常在損傷后一至兩天內(nèi)開始，并且在此后數(shù)天達到頂峰(Campbell和Campbell, 1987 ;Clowes和Schwartz,1985)。
[0005]子細胞遷移到動脈平滑肌內(nèi)膜層并且繼續(xù)增殖和分泌大量細胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)。增殖、遷移和細胞外基質(zhì)合成持續(xù)進行，直到受損內(nèi)皮層被修復(fù)，此時內(nèi)膜中的增殖減緩，這通常發(fā)生在損傷后7至14天內(nèi)。新形成的組織稱為新生內(nèi)膜。隨后3至6個月內(nèi)發(fā)生的血管進一步狹窄主要是由負性或縮窄型重塑引起的。
[0006]在發(fā)生局部增殖和遷移的同時，炎性細胞附著到血管損傷部位。在損傷后3至7天內(nèi)，炎性細胞遷移到血管壁更深層。在采用球囊損傷或支架植入的動物模型中，炎性細胞可在血管損傷部位停留至少30天(Tanaka等人，1993 ；Edelman等人，1998)。因此,炎性細胞存在并可能促發(fā)急性階段和慢性階段的再狹窄。
[0007]與內(nèi)吸性藥物治療不同，支架已經(jīng)被證明可用于顯著地減少再狹窄。典型地，支架為球囊擴張型帶槽金屬管(通常為，但不限于不銹鋼)，其在血管成形冠狀動脈腔內(nèi)擴張時，可通過剛性支架為動脈壁提供結(jié)構(gòu)支撐。這種支撐有助于使血管管腔保持暢通。在兩個隨機臨床試驗中，支架通過增大最小腔管直徑和降低但不消除6個月的再狹窄發(fā)生率而增大了經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)后的血管成形成功率(Serruys等人，1994 ；Fischman等人，1994)。
[0008]另外，支架的肝素涂層似乎對于減少支架植入術(shù)后的亞急性血栓形成具有額外的有益效果(Serruys等人，1996)。因此，利用支架持續(xù)地機械擴張縮窄的冠狀動脈經(jīng)證明可以提供某種再狹窄預(yù)防手段，并且在支架上涂肝素的做法已經(jīng)證明在受損組織部位進行局部藥物遞送可行并具有臨床效果。然而，在某些情況下，將任何類型的可植入裝置留在體內(nèi)可能都是不可取的。
[0009]因此，需要一種用于預(yù)防和治療引起內(nèi)膜增厚的血管損傷的藥物/藥物組合和相關(guān)局部遞送裝置，這種內(nèi)膜增厚可以是生物誘導(dǎo)的(例如動脈硬化癥)，也可以是機械誘導(dǎo)的(例如通過經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù))。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]可利用根據(jù)本發(fā)明的一種用于局部和/或部分遞送雷帕霉素和/或紫杉醇制劑的裝置來克服上述缺點。
[0011]醫(yī)療裝置可用于局部和部分治療劑遞送。這些治療劑或化合物可減少生物體對將醫(yī)療裝置引入該生物體的反應(yīng)。此外，這些治療藥物、藥劑和/或化合物可用于促進愈合，包括防止血栓形成。該藥物、藥劑和/或化合物還可用于治療特定疾病，包括2型糖尿病患者的再狹窄、易損斑塊和動脈硬化癥。
[0012]藥物、藥劑或化合物將取決于醫(yī)療裝置的類型、對引入醫(yī)療裝置的反應(yīng)和/或?qū)で笾委煹募膊　Ｓ糜趯⑺幬?、藥劑或化合物固定至醫(yī)療裝置的涂層或載體的類型也可能取決于多種因素，包括醫(yī)療裝置的類型、藥物、藥劑或化合物的類型以及其釋放速率。
[0013]本發(fā)明涉及可暫時設(shè)置在體內(nèi)以遞送治療劑和/或治療劑組合再將其移除的球囊或其他可膨脹或可擴張裝置。治療劑可包括各種雷帕霉素和/或紫杉醇制劑。這種類型的遞送裝置在可能不適合支架的脈管中(例如在周圍血管系統(tǒng)的較大血管中)可能特別有利。
[0014]使用時，球囊或其他可膨脹或可擴張裝置可涂覆有治療劑的一種或多種液體制劑并被遞送至治療部位。這種膨脹或擴張動作會促使治療劑進入周圍組織。該裝置可根據(jù)位置而保持在原位10秒至約5分鐘的時間。如果用于心臟中，則相對于其他區(qū)域如腿部需要較短的持續(xù)時間。
[0015]根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及一種醫(yī)療裝置。該醫(yī)療裝置包括:可擴張構(gòu)件，所述可擴張構(gòu)件具有用于插入血管的第一直徑和用于與血管壁進行接觸的第二直徑；和雷帕霉素的非水性制劑，所述雷帕霉素包括其合成和半合成類似物，所述非水性制劑固定到并干燥到所述可擴張構(gòu)件的表面的至少一部分上，所述干燥的非水性液體制劑包含最多10微克/平方毫米可擴張 構(gòu)件表面積范圍內(nèi)治療劑量的雷帕霉素、最多5重量％的量的抗氧化劑、介于0.05重量％至約20重量％之間藥學(xué)上可接受的范圍的成膜劑、和基本上無揮發(fā)性的非水性溶劑。[0016]根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及一種雷帕霉素的非水性發(fā)明，所述雷帕霉素包括其合成和半合成類似物。所述半水性制劑包含最多5重量％的量的抗氧化劑、介于0.05重量％至約20重量％之間藥學(xué)上可接受的范圍的成膜劑、和剩余物雷帕霉素。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0017]下文是附圖所示的本發(fā)明優(yōu)選實施例的更為具體的說明，通過這些說明，本發(fā)明的上述及其他特征和優(yōu)點將顯而易見。
[0018]圖1為根據(jù)本發(fā)明的生物活性研究的結(jié)果的圖示。
[0019]圖2A和2B示出根據(jù)本發(fā)明的治療劑的液體制劑中的PTCA球囊的浸涂方法。
[0020]圖3為根據(jù)本發(fā)明的用于涂覆PTCA球囊的第一方法的示意圖。
[0021]圖4為根據(jù)本發(fā)明的用于涂覆PTCA球囊的第二方法的示意圖。
[0022]圖5為根據(jù)本發(fā)明的涂覆的PTCA球囊上的支架的示意圖。
[0023]圖6為30天的遲發(fā)管腔丟失的圖示。
[0024]圖7為30天隨訪的最小管腔直徑的圖示。
[0025]圖8包括根據(jù)本發(fā)明的載玻片上的三個干燥的涂覆溶液的第一系列圖像。
[0026]圖9包括根據(jù)本發(fā)明的載玻片上的三個干燥的涂覆溶液的第二系列圖像。
[0027]圖10包括根據(jù)本發(fā)明的球囊表面上的四個干燥的涂覆溶液的第一系列圖像。
[0028]圖11包括根據(jù)本發(fā)明的球囊表面上的四個干燥的涂覆溶液的第二系列圖像。
[0029]圖12包括根據(jù)本發(fā)明的兩次擴張和一次Kimwipe磨擦后球囊表面上的具有0.1%K90的涂層的一系列圖像。
[0030]圖13包括根據(jù)本發(fā)明的兩次擴張和一次Kimwipe磨擦后球囊表面上的具有0.5%K90的涂層的一系列圖像。
[0031]圖14包括根據(jù)本發(fā)明的兩次擴張和一次Kimwipe磨擦后球囊表面上的三個干燥的涂覆溶液的一系列圖像。
[0032]圖15包括根據(jù)本發(fā)明的兩次擴張和一次Kimwipe磨擦后球囊表面上的三個干燥的涂覆溶液的第三系列圖像。
[0033]圖16包括根據(jù)本發(fā)明的兩次擴張和一次Kimwipe磨擦后球囊表面上的三個干燥的涂覆溶液的第四系列圖像。
【具體實施方式】
[0034]本發(fā)明的藥物/藥物組合和遞送裝置可用于有效預(yù)防和治療血管疾病，包括損傷引起的血管疾病。治療血管疾病時使用的多種醫(yī)療裝置最終可能會誘發(fā)進一步的并發(fā)癥。例如，球囊血管成形術(shù)是一種用于增加動脈血流量的手術(shù)，并且也是治療冠狀動脈血管狹窄最主要的療法。然而，該手術(shù)通常會對血管壁造成一定程度的損傷，因而有可能會在日后加重疾病。盡管其他手術(shù)和疾病可能引起類似損傷，本發(fā)明的示例性實施例將針對再狹窄和相關(guān)并發(fā)癥的治療進行描述。
[0035]雖然本發(fā)明的示例性實施例將結(jié)合經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)后的再狹窄以及相關(guān)并發(fā)癥進行描述，但應(yīng)當(dāng)指出的是，通過使用任意數(shù)量的醫(yī)療裝置局部遞送藥物/藥物組合，可以治療多種病癥或提升醫(yī)療裝置的功能和/或延長其壽命。例如，白內(nèi)障手術(shù)后植入的用來恢復(fù)視力的眼內(nèi)鏡片往往會引起二次白內(nèi)障，因此療效降低。二次白內(nèi)障往往是鏡片表面細胞過度生長的結(jié)果，并且可通過將一種或多種藥物與裝置結(jié)合來盡可能地最小化。常常由于裝置內(nèi)部、表面或周圍的組織內(nèi)生或蛋白質(zhì)累積而失效的其他醫(yī)療裝置例如腦積水分流裝置、透析移植裝置、結(jié)腸造瘺袋附接裝置、耳引流管、起搏器導(dǎo)線和可植入去纖顫器也可受益于裝置-藥物組合方法。用于改善組織或器官結(jié)構(gòu)和功能的裝置在與適當(dāng)?shù)囊环N或多種藥劑組合使用時也可表現(xiàn)出有益效果。例如，通過將整形外科裝置與例如骨成形蛋白之類的藥劑結(jié)合，整形外科裝置和骨組織的整合可得到改善以增強植入裝置的穩(wěn)定性。類似地，利用該藥物-裝置組合方法，其他外科手術(shù)器械、縫合線、縫釘、吻合裝置、椎間盤、骨針、縫合錨釘、止血帶、夾具、螺釘、板、夾子、血管植入物、組織粘接劑和密封劑、組織支架、各種繃帶、骨替代物、管腔內(nèi)裝置、以及血管支撐件也可為患者提供增強的有益效果。血管周纏繞物尤其有用，其可單獨使用或與其他醫(yī)療裝置一起使用。血管周纏繞物可為治療部位提供額外的藥物?；旧希魏晤愋偷尼t(yī)療裝置都可以通過某種方式涂覆藥物或藥物組合，這樣會比單獨使用裝置或藥物具有更好的療效。
[0036]除了各種醫(yī)療裝置外，這些裝置上的涂層也可用來遞送治療劑和藥物制劑，其中包括:抗增殖劑/抗有絲分裂劑，所述抗增殖劑/抗有絲分裂劑包括自然產(chǎn)物，例如長春花生物堿(即，長春堿、長春新堿和長春瑞濱)、紫杉醇、表鬼白毒素(即，依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(更生霉素(放線菌素D)、柔紅霉素、多柔比星和伊達比星)、蒽環(huán)類抗生素、米托蒽醌、博來霉素、普卡霉素(光輝霉素)和絲裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶，其使L-天冬酰胺系統(tǒng)性地代謝并且使不具有合成其自身天冬酰胺的能力的細胞失活)；抗血小板劑，例如G(GP) llb/llla抑制劑和玻璃粘附蛋白受體拮抗劑；抗增殖劑/抗有絲分裂烷基化劑，例如氮芥(雙氯乙基甲胺、環(huán)磷酰胺及其類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、乙撐亞胺和甲基蜜胺(六甲基蜜胺和噻替哌)、烷基磺酸酯-白消安、亞硝基脲(卡莫司汀(BCNU)及其類似物、鏈脲霉素)、三氮烯類(達卡巴嗪(DTIC));抗增殖劑/抗有絲分裂抗代謝物，例如葉酸類似物(甲氨蝶呤)、嘧啶類似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤類似物和相關(guān)抑制劑(巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷{(diào)克拉屈濱});鉬配位復(fù)合物(順鉬、卡鉬)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、氨魯米特；激素(即雌激素)；抗凝結(jié)劑(肝素、合成肝素鹽以及其他凝血酶抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(例如組織纖溶酶原激活劑、鏈激酶和尿激酶)、阿司匹林、雙嘧達莫、噻氯匹啶、氯吡格雷、阿昔單抗；抗遷移劑；抗分泌劑(布雷菲德菌素)；抗炎劑:例如腎上腺皮質(zhì)類固醇(皮質(zhì)醇、可的松、氟氫可的松、潑尼松、潑尼松龍、6α-甲潑尼龍、曲安西龍、倍他米松和地塞米松)、非留體類試劑(水楊酸衍生物，即阿司匹林；對氨基苯酚衍生物，即對乙酰氨基酚；吲哚和茚乙酸(消炎痛、舒林酸和依托度酸)、雜芳基乙酸(托美丁、雙氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬及其衍生物)、鄰氨基苯甲酸(甲芬那酸和甲氯芬那酸)、烯醇酸(吡羅昔康、替諾昔康、保泰松和羥基保泰松(oxyphenthatrazone))、萘丁美酮、金化合物(金諾芬、硫代葡萄糖金、硫代蘋果酸金鈉)；免疫抑制劑:(環(huán)胞素、他克莫司(FK-506)、西羅莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麥考酚酸莫酯)；抗血小板藥:血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子(FGF);血管緊張素受體阻滯劑；一氧化氮供體；反義寡核苷酸以及它們的組合；細胞周期抑制劑、mTOR抑制劑和生長因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶抑制劑；類視黃醇；細胞周期蛋白/CDK抑制劑；HMG輔酶還原酶抑制劑(他汀類藥物)；以及蛋白酶抑制劑。[0037]如美國專利N0.3，929，992中所公開，雷帕霉素是由吸水鏈霉菌產(chǎn)生的三烯大環(huán)抗生素。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的是，雷帕霉素除了其他功效之外還能在體內(nèi)抑制血管平滑肌細胞增殖。因此，雷帕霉素可用于治療哺乳動物內(nèi)膜平滑肌細胞增生、再狹窄和血管閉塞，尤其在出現(xiàn)生物或機械作用導(dǎo)致的血管損傷后，或在哺乳動物傾向于受到這類血管損傷的情況下。雷帕霉素可抑制平滑肌細胞增殖，并且不影響血管壁的再內(nèi)皮化。
[0038]血管成形術(shù)誘發(fā)損傷的過程中發(fā)出的有絲分裂信號可導(dǎo)致平滑肌增殖，而雷帕霉素通過拮抗平滑肌增殖來減少血管增生。據(jù)信，在細胞周期的Gl晚期抑制生長因子和細胞因子介導(dǎo)的平滑肌增殖是雷帕霉素的主要作用機制。然而據(jù)了解，在全身給藥的情況下，雷帕霉素還可防止T細胞增殖和分化。這是其免疫抑制活性和排異反應(yīng)抑制功能的基礎(chǔ)。
[0039]雷帕霉素(可減小新內(nèi)膜增生幅度并縮短其持續(xù)時間的已知抗增殖劑)的分子水平作用機制仍處于研究過程中。然而，已經(jīng)知道，雷帕霉素進入細胞并與稱為FKBP12的高親和力胞質(zhì)蛋白結(jié)合。雷帕霉素和FKPB12的復(fù)合物繼而又結(jié)合到稱為“哺乳動物雷帕霉素靶蛋白”或TOR的磷脂酰肌醇(Pl)-3激酶上，并對其產(chǎn)生抑制作用。TOR是一種蛋白質(zhì)激酶，在與平滑肌細胞和T淋巴細胞內(nèi)的致有絲分裂生長因子和細胞因子相關(guān)的下游信號事件中起著關(guān)鍵的介導(dǎo)作用。這些事件包括P27的磷酸化、p70s6激酶的磷酸化和4BP-1 ( 一種重要的蛋白質(zhì)翻譯調(diào) 節(jié)因子)的磷酸化。
[0040]已經(jīng)認(rèn)識到，雷帕霉素通過抑制新內(nèi)膜增生而減少再狹窄。然而，有證據(jù)表明，雷帕霉素也可以抑制再狹窄的另一個主要方面，即負性重塑。重塑過程的機理尚不清楚，但隨著時間推移，該過程會導(dǎo)致外彈性膜收縮和管腔面積縮小，對人類來說，這段時間通常為大約3至6個月。
[0041]在沒有支架阻礙的情況下，負性或縮窄型血管重塑可通過血管造影術(shù)量化為病變處的直徑狹窄百分比。如果消除了病變處的遲發(fā)管腔丟失，則可以推斷負性重塑已經(jīng)被抑制。另一種確定重塑程度的方法涉及使用血管內(nèi)超聲(IVUS)測量病變處外彈性膜的面積。血管內(nèi)超聲是一種可以對外彈性膜和血管腔進行成像的技術(shù)。支架近端和遠端的外彈性膜在從術(shù)后時間點到4個月和12個月隨訪期間的變化可以反映重塑變化。
[0042]雷帕霉素對重塑起作用的證據(jù)來自有關(guān)雷帕霉素涂層支架的人體植入物研究，這類研究表明，病變處和支架處的再狹窄程度很低。病變處參數(shù)通常是在支架兩側(cè)(即近端和遠端)約5_處測得。由于這些區(qū)域不存在控制重塑的支架，而且仍受球囊擴張影響，因此可以推斷雷帕霉素對血管重塑具有預(yù)防作用。
[0043]由支架局部遞送藥物/藥物組合具有下列優(yōu)點:即，通過支架的支撐作用預(yù)防血管回縮和重塑并預(yù)防新內(nèi)膜增生或再狹窄的多個因素，以及減少炎癥和血栓形成。以這種方式在搭支架的冠狀動脈處進行藥物、藥劑或化合物的局部給藥還可以具有其他有益的治療效果。例如，通過局部遞送而非全身給藥可以達到藥物、藥劑或化合物的較高組織濃度。此外，利用局部遞送而非全身給藥可以在保持較高組織濃度的同時降低全身毒性。同樣，從支架局部遞送而非全身給藥時，單次手術(shù)即可達到目的，因此可以提高患者的順從性。藥物、藥劑和/或化合物組合治療的另一個有益效果是可以減少每種治療性藥物、藥劑或化合物的劑量，從而限制其毒性，同時又能達到減少再狹窄、炎癥和血栓形成的目的。因此，基于支架的局部治療是一種改善抗再狹窄、抗炎癥、抗血栓形成藥物、藥劑或化合物治療比(功效/毒性)的方法。[0044]支架常常作為植入管腔內(nèi)的管狀結(jié)構(gòu)用于減少阻塞。通常，支架是以非膨脹形式插入管腔內(nèi)，然后再自發(fā)膨脹或在第二裝置的輔助下就地膨脹。典型的膨脹方法通過使用導(dǎo)管安裝的血管成形術(shù)球囊來實現(xiàn)，該球囊會在狹窄血管或身體通道內(nèi)膨脹，以剪切和破壞與血管壁成分相關(guān)的阻塞物，并得到擴大的管腔。
[0045]下表1的數(shù)據(jù)顯示，對于雷帕霉素治療組來說，即使在第12個月，病變處的直徑狹窄百分比仍保持較低水平。因此，這些結(jié)果為雷帕霉素能減少重塑的假設(shè)提供了支持。
[0046]表 1.0
[0047]接受雷帕霉素涂層支架的患者在血 管造影術(shù)中病變處的肓徑狹窄百分比(％，均倌 +SD 和 “η=”)
[0048]
【權(quán)利要求】
1.一種醫(yī)療裝置，包括: 可擴張構(gòu)件，所述可擴張構(gòu)件具有用于插入血管的第一直徑和用于與血管壁進行接觸的第二直徑；和 雷帕霉素的非水性制劑，所述雷帕霉素包括其合成和半合成類似物，所述非水性制劑固定到并干燥到所述可擴張構(gòu)件的表面的至少一部分上，所述干燥的非水性液體制劑包含最多10微克/平方毫米可擴張構(gòu)件表面積范圍內(nèi)治療劑量的雷帕霉素、最多5重量％的量的抗氧化劑、介于0.05重量％至約20重量％之間藥學(xué)上可接受的范圍的成膜劑、和基本上無揮發(fā)性的非水性溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療裝置，其中所述可擴張構(gòu)件包括球囊。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)療裝置，還包括設(shè)置在所述球囊上方的支架。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療裝置，其中所述抗氧化劑包括丁基化羥基甲苯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療裝置，其中所述成膜劑包括聚乙烯吡咯烷酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療裝置，其中所述雷帕霉素包括西羅莫司。
7.一種雷帕霉素的非水性制劑，所述雷帕霉素包括其合成和半合成類似物，所述非水性制劑包含最多5重量％的量的抗氧化劑、介于0.05重量％至約20重量％之間藥學(xué)上可接受的范圍的成膜劑、和剩余物雷帕霉素。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的雷帕霉素的非水性制劑，其中所述抗氧化劑包括丁基化羥基甲苯。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的雷帕霉素的非水性制劑，其中所述成膜劑包括聚乙烯吡咯烷酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的雷帕霉素的非水性制劑，其中所述雷帕霉素包括西羅莫司。
【文檔編號】A61K31/436GK103582499SQ201280025423
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年5月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月25日
【發(fā)明者】R.C.達迪諾, J.Z.趙 申請人:科迪斯公司