環(huán)丙基胺作為lsd1抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及環(huán)丙基胺衍生物在調節(jié)、尤其抑制賴氨酸特異性脫甲基酶1(LSD1)的活性中的用途。合適地，本發(fā)明涉及環(huán)丙基胺在治療癌癥中的用途。
【專利說明】環(huán)丙基胺作為LSD1抑制劑
發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明涉及新的環(huán)丙基胺，其為賴氨酸特異性脫甲基酶ULSDl ;也已知為BHCl 10)的抑制劑，涉及含有它們的藥物組合物，以及涉及它們在治療癌癥中的用途。
[0002]發(fā)明背景
[0003]染色質修飾在轉錄調節(jié)(T.Kouzarides, 2007，Cel1128 =693-705)中起著重要作用。這些修飾(包括DNA甲基化、組蛋白乙?；徒M蛋白甲基化)在腫瘤中失調。該后生失調在癌癥的腫瘤抑制基因的沉默和癌基因的過度表達中起著重要作用(M.Esteller, 2008, N Engl J Med358:1148-59.P.Chi 等，2010，Nat Rev CanclO: 457-469)。調節(jié)組蛋白甲基化的酶是組蛋白甲基轉移酶和組蛋白脫甲基酶。
[0004]賴氨酸特異性脫甲基酶I (LSD1 ;也已知為BHCl 10)是將H3K4mel/2 (Y.Shi等，2004，Cellll9:941-953)和 H3K9mel/2(R.Schule 等,2005, Nature437:436-439)脫甲基的組蛋白賴氨酸脫甲基酶。LSDl在多種人癌癥中過表達，包括前列腺癌(其中其與更頻繁地復發(fā)有關)(P.Kahl 等，2006，Cane.Res.66:11341-11347)、乳腺癌(J.Kirfel等,2010, Carcinogenesis31:512-520)和成神經(jīng)細胞瘤(J.Kirfel 等,2009, Canc.Res.69:2065-2071 ;G.Sun 等，2010，Mol.Cell.Biol.28:1997-2000)。LSDl 是許多核激素受體介導的轉錄調節(jié)的關鍵，所述受體包括前列腺癌中的雄激素受體(R.Schuele等，2005，Nature437:436-439 ;R.Schuele 等，2007，Nat.CelI Biol.9:347-353 ；R.Schuele 等，2010，Nature464:792-796)、乳腺癌中的雌激素受體(M.G.Rosenfeld等，2007，Celll28:505-518)和神經(jīng)母細胞瘤中的 TLX 受體(S.Kato 等，2008, Mol.Cell.Biol.28:3995-4003)。這些研究已經(jīng)顯示，降低LSDl表達導致癌癥細胞增殖減少。此外，LSDl在多種核激素受體-依賴性·的癌癥類型中過表達。那些腫瘤包括ER-陰性的乳腺癌(J.Kirfel等,2010, Carcinogenesis31:512-520)、小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸癌、結腸癌、漿液性卵巢癌和腎維爾姆斯瘤。因此，有效的LSDl的選擇性小分子抑制劑可以用于治療核激素受體-依賴性和/或核激素受體-非依賴性的癌癥。
[0005]本文提供的組合物方法可以潛在地用于治療癌癥，包括例如皮膚癌、乳腺癌、腦癌、宮頸癌、睪丸癌等。更具體地，可以通過本發(fā)明的組合物和方法治療的癌癥包括但不限于以下腫瘤類型，例如星形細胞癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、頭頸癌、肝細胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌和甲狀腺癌和肉瘤。更具體地，這些化合物可以潛在地用于治療:心臟癌癥:肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺臟癌癥:支氣管癌(鱗狀細胞癌、未分化的小細胞癌、未分化的大細胞癌、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤；胃腸道癌癥:食道癌(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(導管腺癌、胰島素瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、舒血管腸肽瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道癌癥:腎癌(腺癌、維爾姆斯瘤(腎胚細胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睪丸癌(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝臟癌癥:肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝毒細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞性腺瘤、血管瘤；骨骼癌癥:骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細胞脊索瘤、骨軟骨腫(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、成軟骨細胞瘤、軟骨粘液纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細胞瘤；神經(jīng)系統(tǒng)癌癥:顱骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、畸形性骨炎)、腦膜癌(腦脊膜瘤、腦膜肉瘤、神經(jīng)膠質瘤)、腦癌(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤(松果體瘤)、成膠質細胞瘤、少突神經(jīng)膠質瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經(jīng)纖維瘤、腦脊膜瘤、膠質瘤、肉瘤)；婦科腫瘤:子宮癌(子宮內膜癌)、子宮頸癌(宮頸癌、瘤前宮頸發(fā)育不良)、卵巢癌癥(卵巢癌(漿液囊腺癌、粘液囊腺癌、未分類癌)、粒層-卵泡膜細胞瘤、塞-萊細胞瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管癌(癌)；血液癌癥:血癌(髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓增生性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(惡性淋巴瘤)；皮膚癌癥:惡性黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、發(fā)育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；以及腎上腺癌癥:成神經(jīng)細胞瘤。因此,本文提供的術語“癌細胞”包括遭受任一種上述病癥或與之相關的病癥的細胞。
[0006]發(fā)明概述
[0007]本發(fā)明涉及式⑴化合物
[0008]
【權利要求】
1.式⑴化合物:
2.權利要求1的化合物，其表示為式(II):
3.權利要求1的化合物，其表示為式(III):
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中Z為CH;或其藥學上可接受的鹽。
5.權利要求1-3中任一項的化合物，其中X為C、Y為N且Z為O;或其藥學上可接受的鹽。
6.權利要求1-3中任一項的化合物，其表示為式(IV):

7.權利要求1-3中任一項的化合物，其表示為式(V):
8.上述權利要求中任一項的化合物，其中R4為H且X為N;或其藥學上可接受的鹽。
9.上述權利要求中任一項的化合物，其中R1為F、Cl、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基；或其藥學上可接受的鹽。
10.上述權利要求中任一項的化合物，其中m為O;或其藥學上可接受的鹽。
11.上述權利要求中任一項的化合物，其中各R3獨立地選自:芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基，其中所述芳基和雜芳基各自任選地被1-3個選自以下的基團取代:_COOH、C1-C4烷氧基、-C(O)OC1-C4 烷基、C1-C4 烷基、鹵素、CN、四唑基、-NSO2Me、-SO2Me、-C(O)N(CH2)OH、-C(O)NSO2Me, -OCH2COOH ;或其藥學上可接受的鹽。
12.權利要求1-10中任一項的化合物，其中各R3獨立地選自:氫、C1-C6烷基、-SO2Ra、-NC (O) Ra、-CH2C (O) ORa、-C (O) ORa、-C (O) Ra、-C (O) NRaRb、取代的氨基、氨基、脲、酰胺、磺酰胺、芳烷基和雜芳烷基，其中Ra為苯基、苯基甲基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3烷基氨基或-NHPh ；Rb為氫或C1-C4烷基，或當連接至相同原子時，Ra和Rb —起形成5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)，其中所述苯基可被1-3個選自以下的基團取代=C1-C4烷基、鹵素和COOH ;或其藥學上可接受的鹽。
13.權利要求12的化合物，其中各R3獨立地選自:氫、C1-C6烷基、-SO2Ra、-NC(O)Ra、-C (O) ORa、-C (O) Ra、-C (O) NRaRb、取代的氨基、氨基、脲、酰胺、磺酰胺、芳烷基和雜芳烷基，其中Ra為苯基、苯基甲基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3烷基氨基或-NHPh ；Rb為氫或C1-C4烷基；或其藥學上可接受的鹽。
14.權利要求1-3中任一項的化合物，其表示為式(VI):
15.權利要求1-3中任一項的化合物，其表示為式(VII):
16.權利要求14或15的化合物，其中R5為-C00H，s為I;或其藥學上可接受的鹽。
17.權利要求1的化合物，其選自: 4- ({[反式-2-苯基環(huán)丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1- 二甲基乙基酯； 4- ({[ (IR, 2S) -2-苯基環(huán)丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1- 二甲基乙基酯； 4- ({[ (IS, 2R) -2-苯基環(huán)丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1- 二甲基乙基酯； [反式-2-苯基環(huán)丙基](4-哌啶基甲基)胺； [(IS, 2R)-2-苯基環(huán)丙基](4-哌啶基甲基)胺； [(IR, 2S)-2-苯基環(huán)丙基](4-哌啶基甲基)胺； 反式-N-(環(huán)己基甲基)-2-苯基環(huán)丙胺； [反式-2-苯基環(huán)丙基]{[1_(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基}胺； [反式-4-({[反式-2-苯基環(huán)丙基]氨基}甲基)環(huán)己基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酷；反式-4-({[反式-2-苯基環(huán)丙基]氨基}甲基)環(huán)己胺； . 2-(4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙醇； N-苯基-4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酰胺； 苯基(4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮； .1-(4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酮； [反式-2-苯基環(huán)丙基](3-哌啶基甲基)胺； N-(反式-2-苯基環(huán)丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺； .4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸芐酯； .4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶； [(1-甲基-4-哌啶基)甲基][反式-2-苯基環(huán)丙基]胺； .4- ({[反式-2-苯基環(huán)丙基]氨基}甲基)六氫-1H-氮雜革-1-甲酸1，1- 二甲基乙基酯；或其藥學上可接受的鹽； N-(六氫-1H-氮雜蕈-4-基甲基)-反式-2-苯基環(huán)丙胺； [反式-2-苯基環(huán)丙基][2-(4-哌啶基)乙基]胺； [反式-2-苯基環(huán)丙基][1-(4-哌啶基)乙基]胺； N-(2-嗎啉基甲基)-反式-2-苯基環(huán)丙胺； .4-((4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； .2-(4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酸； .4-{[(3R)-3-({[(1R)，2S)-2-苯基環(huán)丙基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]甲基}苯甲酸； .4-{[(3R)-3-({[(1R)，2S)-2-苯基環(huán)丙基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]甲基}苯甲酸； .4-((4-((((1R，2S)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； .4-{3-[4-({[(1R，2S)-2-苯基環(huán)丙基]氨基}甲基)-1-哌啶基]丙基}苯甲酸； 反式-N- ((1-異丙基哌啶-4-基)甲基)-2-苯基環(huán)丙胺； 反式-N-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基環(huán)丙胺； 反式-2-苯基-N-((1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲基)環(huán)丙胺； 反式-N-((1-(2-氟芐基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基環(huán)丙胺； .1, 1-雙(2-氟芐基)-4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌唳-1-錯氯化物; 反式-N-((1-(3-氟芐基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基環(huán)丙胺； .1, 1-雙(3-氟芐基)-4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌唳-1-錫.氯化物； 反式-N-((1-(4-氟芐基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基環(huán)丙胺； .1, 1-雙(4-氟芐基)~4~(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌唳-1-,銷.氣化物； 反式-N-((1-(2，4-二氟芐基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基環(huán)丙胺； .1，1-雙(2，4-二氟芐基)-4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-錯溴化物； .4-((4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸乙酯； 反式-N-((1-(4-(甲基磺酰基)芐基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基環(huán)丙胺；1-(4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-醇； 2-((4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈； 反式-2-苯基-N-((1-(2-(三氟甲基)芐基)哌啶-4-基)甲基)環(huán)丙胺； 反式-N-((l-((5-甲基異#唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基環(huán)丙胺； 反式-N-((1-((IH-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基環(huán)丙胺； 反式-N- ((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-2-苯基環(huán)丙胺； (3-(4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)膦酸二乙酯； ((4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)膦酸二乙酯； 3-(4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸； 4-(4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丁酸； N-(4-((4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺； 4-((4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯并[c][l，2]氧雜硼雜環(huán)戊烯-1 (3H)-醇； 5-((4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯并[c][l，2]氧雜硼雜環(huán)戊烯-1 (3H)-醇； (4-((4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)硼酸； 2-((4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 3-((4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 4-((4-(((反式-2-(4-溴苯基)環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 4-((4-(((反式-2-(4-氯苯基)環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 4-((4-(((反式-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 4-((4-(((反式-2-(4-(三氟甲基)苯基)環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 4-((4-(((反式-2-(3，4-二甲氧基苯基)環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 4-((4-(((反式-2-(4-乙酰胺基苯基)環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 4-((4-(((反式-2-(4-苯甲酰胺基苯基)環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； .1，1-二甲基-4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-鎊碘化物； 反式-2-苯基-N-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)環(huán)丙胺； 4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸乙酯； 反式-4-((4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)環(huán)己烷甲酸；
3-(4-((((IR, 2S)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸； 反式-N，N-二甲基-4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)環(huán)己胺；N-(反式-4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)環(huán)己基)乙酰胺； N-(反式-4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)環(huán)己基)苯甲酰胺； 4-(((反式-4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)環(huán)己基)氨基)甲基)苯甲酸； 4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶； 反式-N-甲基-2-苯基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)環(huán)丙胺； 反式-N-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2-苯基環(huán)丙胺； 反式-N-(l-環(huán)己基乙基)-2-苯基環(huán)丙胺； 反式-4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯； 反式-4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)環(huán)己烷甲酸； 反式-4-((((IR，2S)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)環(huán)己烷甲酸； 4-(((反式-2-(4-苯甲酰胺基苯基)環(huán)丙基)氨基)甲基)環(huán)己烷甲酸； 4-(((反式-2-(4-乙酰胺基苯基)環(huán)丙基)氨基)甲基)環(huán)己烷甲酸；· 反式-2- (3-氟-2-甲氧基苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)環(huán)丙胺； 反式-2- (2-(芐基氧基)-3-氟苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)環(huán)丙胺； 反式-2-(3，5-二氟苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)環(huán)丙胺； 反式-2-(2，5-二氟苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)環(huán)丙胺； N-(4-((反式)-2-((哌啶-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)苯基)乙酰胺； N-(4-((反式)-2-((哌啶-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)苯基)甲磺酰胺； N-(4-((反式)-2-((哌啶-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)苯基)苯磺酰胺； N-(4-((反式)-2-((哌啶-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)苯基)苯甲酰胺； (反式)-N-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基環(huán)丙胺； N-乙基-4-((((反式)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-((((反式)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酰胺； N，N-二甲基-4-((((反式)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酰胺； (4-((((反式)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(吡咯烷-1-基)甲酮； 反式-N-((1-(環(huán)丙基磺?；?哌啶-4-基)甲基)-2-苯基環(huán)丙胺； 反式-N-((1-(異丙基磺?；?哌啶-4-基)甲基)-2-苯基環(huán)丙胺； 反式-N-((1-((3，5-二甲基異喝唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基環(huán)丙胺； 反式-N-((1-((1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺?；?哌啶-4-基)甲基)-2-苯基環(huán)丙胺； (反式)-N-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-2-苯基環(huán)丙胺； (反式)-2-苯基-N-(2-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)環(huán)丙胺； 6-(4-(2-(((反式)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)乙基)哌啶-1-基)煙酸； 反式-2-苯基-N-(2-(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)環(huán)丙胺； 反式-2-苯基-N-(2-(1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)環(huán)丙胺； 反式-2-苯基-N-(2-(1-苯基哌啶-4-基)乙基)環(huán)丙胺； 反式-2-苯基-N-(2-(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)環(huán)丙胺；反式-2-苯基-N-(2-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)環(huán)丙胺； 反式-N-(2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基)-2-苯基環(huán)丙胺； 反式-N-(2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基)-2-苯基環(huán)丙胺； 3-氰基-4-((4-((((反式)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 2-氟-4-((4-((((反式)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 3-氟-4-((4-((((反式)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 3-氯-4-((4-((((反式)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 3-甲氧基-4-((4-((((反式)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 2-氯-4-((4-((((反式)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 4-(3-(4-(氰基(((IR，2S)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶_1_基)丙基)苯甲酸； 4-{3-[4-({[(反式))-2-苯基環(huán)丙基]氨基}甲基)-1_哌啶基]丙基}苯甲酸； 4-(4-(4-((((IR，2S)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶_1_基)丁基)苯甲酸； 4-(4-(4-(氰基(((IR，2S)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丁基)苯甲酸； .4-(2-(4-((((反式)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酸； . 4-(2-(4-((((lR，2S)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酸； .6-((4-((((反式)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-萘甲酸； .6-((4-(( ((IR，2S)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-萘甲酸； (反式)-N-((1-(4-(1H-四唑-5-基)芐基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基環(huán)丙胺； .2-(4-((4-((((反式)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺 基)乙酸； N-(4-((4-((((反式)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺； (反式)-N-((l-(3-(lH-四唑-5-基)丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基環(huán)丙胺； .4-((4-(2-(((反式)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)乙基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； .2，2-二甲基-3-(4-((((反式)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸； .6-((4-((((反式)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)煙酸； . 2-(4-((4-((((反式)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酸； .2-((4-((((反式)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)喝唑-4-甲酸； .2-(4-((4-((((反式)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酸； N-(甲基磺?；?-4-((4-((((反式)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺； 4-((4-((((反式)-2-(4-碘苯基)環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 4-((反式)-2-(((1-芐基哌啶-4-基)甲基)氨基)環(huán)丙基)苯甲酸； 4- ((4-((((反式)-2- (4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 4-((4-((((反式)-2-(4-環(huán)丙基苯基)環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 1-甲基-4-((((反式)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-4-甲酸； 4-((((反式)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-4-甲酸； 1-芐基-4-((((反式)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-4-甲酸； 2-氯-4-((4-((((IR，2S)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸； 3-(3-(4-((((反式)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)苯甲酸； 4-(3-(2-((((IR，2S)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)嗎啉代)丙基)苯甲酸； 4-((2-((((IR，2S)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)嗎啉代)甲基)苯甲酸； 3-(3-((((IR, 2S)-2 -苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)吡咯燒-1-基)丙酸； 2-(4-((4-((((IR，2S)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酸；和 3-((R)-3-((((IR,2S)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)吡咯燒-1-基)丙酸； 或其藥學上可接受的鹽。
18.權利要求14的化合物，其選自: 4-({[反式-2-苯基環(huán)丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1- 二甲基乙基酯； 4-({[ (IR, 2S) -2-苯基環(huán)丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1- 二甲基乙基酯； 4-({[ (IS, 2R) -2-苯基環(huán)丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1- 二甲基乙基酯； [反式-2-苯基環(huán)丙基](4-哌啶基甲基)胺； [(IS, 2R)-2-苯基環(huán)丙基](4-哌啶基甲基)胺； [(IR, 2S)-2-苯基環(huán)丙基](4-哌啶基甲基)胺； 反式-N-(環(huán)己基甲基)-2-苯基環(huán)丙胺； [反式-2-苯基環(huán)丙基]{[1_(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基}胺； [反式-4-({[反式-2-苯基環(huán)丙基]氨基}甲基)環(huán)己基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酷； 反式-4-({[反式-2-苯基環(huán)丙基]氨基}甲基)環(huán)己胺； 2-(4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙醇； N-苯基-4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酰胺； 苯基(4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮； 1-(4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酮； [反式-2-苯基環(huán)丙基](3-哌啶基甲基)胺； N-(反式-2-苯基環(huán)丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺； 4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸芐酯； 4-(((反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶； [(1-甲基-4-哌啶基)甲基][反式-2-苯基環(huán)丙基]胺；4-({[反式-2-苯基環(huán)丙基]氨基}甲基)六氫-1H-氮雜革-1-甲酸1，1- 二甲基乙基醋； N-(六氫-1H-氮雜革-4-基甲基)-反式-2-苯基環(huán)丙胺； [反式-2-苯基環(huán)丙基][2-(4-哌啶基)乙基]胺； [反式_2_苯基環(huán)丙基][1-(4-哌唳基)乙基]胺；和 N-(2-嗎啉基甲基)_反式-2-苯基環(huán)丙胺； 或其藥學上可接受的鹽。
19.權利要求14的化合物，其選自: N-(六氫-1H-氮雜革-4-基甲基)-反式-2-苯基環(huán)丙胺； [反式-2-苯基環(huán)丙基][2-(4-哌啶基)乙基]胺； [反式-2-苯基環(huán)丙基][1-(4-哌啶基)乙基]胺； N-(2-嗎啉基甲基)-反式-2-苯基環(huán)丙胺；和 3-((R)-3-((((IR, 2S)-2-苯基環(huán)丙基)氨基)甲基)吡咯燒-1-基)丙酸； 或其藥學上可接受的鹽。
20.藥物組合物，其·包含權利要求1-19中任一項的化合物和藥學上可接受的載體。
21.一種治療癌癥的方法，其包括給予有需要的人有效量的權利要求1-20中任一項所述的化合物。
22.權利要求21的方法，其中所述癌癥選自:腦癌(膠質瘤)、成膠質細胞瘤、白血病、班-佐綜合征、考登病、小腦發(fā)育不良性神經(jīng)節(jié)細胞瘤、乳腺癌、炎性乳腺癌、維爾姆斯瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、結腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、腎癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨和甲狀腺的巨細胞瘤。
【文檔編號】A61K31/445GK103857393SQ201280025407
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年3月26日 優(yōu)先權日:2011年3月25日
【發(fā)明者】N.W.約翰遜, J.卡斯帕雷克, W.H.米勒, M.B.魯斯, D.薩阿雷茲, X.田 申請人:葛蘭素史密斯克萊知識產權（第2 號）有限公司