氧化敏感性材料的集成催化保護(hù)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種具有體內(nèi)功能的可植入裝置，其中所述裝置的功能不受典型地與因組織受傷造成的炎癥反應(yīng)和慢性的外源體應(yīng)答相關(guān)的ROS的不利影響，其被防止裝置受到任何炎癥反應(yīng)損傷的保護(hù)性材料、結(jié)構(gòu)和/或涂層至少部分地圍繞。所述保護(hù)性材料、結(jié)構(gòu)和/或涂層是生物相容的金屬，優(yōu)選銀、鉑、鈀、金、錳或合金或它們的氧化物，其分解反應(yīng)性氧物質(zhì)(ROS)，例如過氧化氫，并防止ROS氧化裝置表面或裝置內(nèi)的分子。所述保護(hù)性材料、結(jié)構(gòu)和/或涂層由此防止ROS降低所述可植入裝置的體內(nèi)功能。
【專利說明】氧化敏感性材料的集成催化保護(hù)
[0001]本發(fā)明請(qǐng)求于2011年3月15日提交的在先提交的臨時(shí)專利申請(qǐng)U.S.61/452，893的權(quán)益，并請(qǐng)求于2011年8月25日提交的在先提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)U.S.61/527，368的權(quán)益，將兩者的內(nèi)容以其全部援引加入本文。本發(fā)明不是在任何聯(lián)邦局署授予的政府合約下由政府支持進(jìn)行的，因此政府不保有本發(fā)明中的權(quán)利。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及通過將催化保護(hù)與材料或裝置集成而使對(duì)氧化敏感的材料和裝置進(jìn)行催化保護(hù)。本發(fā)明特別涉及設(shè)計(jì)以植入或嵌入動(dòng)物，包括人類身體內(nèi)的裝置。更特別地，本發(fā)明涉及(但不限于)用于檢測(cè)介質(zhì)中的分析物的存在或濃度的基于電光的傳感裝置，其特征在于完全是自含的，并且具有優(yōu)異的緊湊尺寸，其使得該裝置可植入人體內(nèi)用于各種分析物的原位檢測(cè)。
【背景技術(shù)】
[0003]本文描述或援引的文獻(xiàn)都不視為是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
[0004]用于檢測(cè)各種生理狀況的可植入裝置是已知的。它們包括例如在以下專利申請(qǐng)中描述的傳感器=Colvin的美國專利申請(qǐng)5，517，313 ；Colvin的5，910，661 ；Colvin的5，917，605 ；Colvin 的 5，894，351 ；Colvin 的 6，304，766 ；Colvin 等的 6，344，360 ；Colvin 的6，330，464 ；Lesho 的 6，400，974 ；Colvin 的 6，794，195 ；Colvin 等的 7，135，342 ；Colvin 等的 6，940，590 ;0&11110打等的6，800，451 ;Colvin 等的 7，375，347 ;Colvin 等的 7，157，723 ；Colvin 等的 7，308，292 ；Colvin 等的 7，190，445、Lesho 的 7，553，280 ；Colvin, Jr.等的 7，800，078 ；Colvin, Jr.等的 7，713，745 ；Colvin, Jr.等的 7，851，225 J.Colvin 等的7，939，832 ;和以下的美國專利申請(qǐng):Colvin等人于2004年4月16日提交的10/825，648 ;Colvin等人于2004年8月24日提交的10/923，698 ；ffaters等人于2006年6月7日提交的 11/447，980 ；Merical 等人于 2006 年 7 月 17 日提交的 11/487，435 ；Colvin 于 2007 年10 月 26 日提交的 11/925，272 ；Colvin, Jr.等人于 2009 年 7 月 24 日提交的 12/508，727 ；Lesho于2009年6月29日提交的12/493，478 ；Colvin, Jr.等人于2010年4月21日提交的12/764，389 ；Colvin, Jr.等人于 2010 年 12 月 13 日提交的 12/966，693 ;Colvin 等人于 2011年5月9日提交的13/103，561 ;和J.Colvin等人與2011年6月29日提交的13/171，711，將以上所有的內(nèi)容援引加入本文。在本申請(qǐng)使用的術(shù)語與所加入的文獻(xiàn)中的術(shù)語使用沖突之處，以本申請(qǐng)中的定義為準(zhǔn)。
[0005]當(dāng)外源體進(jìn)入身體時(shí)， 立即出現(xiàn)免疫應(yīng)答(即炎癥)以消除或中和該外源體。當(dāng)外源體是有意植入的材料、裝置或傳感器時(shí)，炎癥應(yīng)答可造成對(duì)植入物的功能的損傷或不利影響。因此，需要這樣的可植入裝置(或材料)，其可耐受炎癥應(yīng)答和慢性外源體應(yīng)答，即氧化的生物化學(xué)活性，使得該裝置的有效性和可用壽命不受不利影響。相應(yīng)地需要制造或處理這樣的可植入裝置(或材料)的方法，使得它可耐受炎癥和外源體應(yīng)答的生物化學(xué)活性，而不顯著損失有效性和有用壽命。[0006]體內(nèi)氧化和相應(yīng)的由與炎癥應(yīng)答相關(guān)的活性氧物質(zhì)(ROS)對(duì)材料和功能的體內(nèi)損傷是熟知的。本文中使用的ROS是指反應(yīng)性氧物質(zhì)，高度反應(yīng)性氧物質(zhì)或反應(yīng)性氧自由基物質(zhì)，并包括過氧化物，例如過氧化氫。至少部分保護(hù)植入的裝置或材料避免損傷性氧化的一些手段包括使用抗氧化劑，所述抗氧化劑可固定在體內(nèi)的周圍空間中或從裝置或材料滲出而進(jìn)入到體內(nèi)的周圍空間中。系統(tǒng)性藥物，例如消炎類、過氧化物歧化酶模擬物和其它相似的試劑也可與抗氧化劑組合或替代抗氧化劑而局部地滲入或注入植入裝置或材料周圍的區(qū)域中。在該情況中，所述裝置或材料必須包含藥物或物質(zhì)或滲出藥物或物質(zhì)進(jìn)入局部的體內(nèi)環(huán)境中，并由此可對(duì)傷口愈合產(chǎn)生影響，并使得裝置本身除了其初始的意圖目的之外成為藥物遞送機(jī)構(gòu)。加之額外的藥物/物質(zhì)的釋放性質(zhì)可對(duì)植入物設(shè)計(jì)增加復(fù)雜性、可變性和不確定性，并可使證明裝置或材料的安全性和有效性復(fù)雜化。此外，由于炎癥應(yīng)答是愈合的正常部分，其起著殺滅可能在傷口中的任何細(xì)菌，所以可能使該正常的傷口愈合方面無效的藥物或滲出的試劑可能不利于病患。理想地，可恰好保護(hù)易感且脆弱的植入物元件的集成裝置解決方案將是解決該問題最安全且最有效的手段。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的方面具體實(shí)現(xiàn)，但不限于以下描述的本發(fā)明的各形式。
[0008]在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種包括具有體內(nèi)功能的可植入裝置和與可植入裝置的表面相鄰的保護(hù)性材料的裝置。所述保護(hù)性材料避免或減少因炎癥反應(yīng)和/或外源體應(yīng)答對(duì)可植入裝置的降解或干擾。此外，所述保護(hù)性材料可包含金屬或金屬氧化物，所述金屬或金屬氧化物催化分解體內(nèi)的反應(yīng)性氧物質(zhì)或生物氧化劑或使其失活。
[0009]在另一方面，本發(fā)明涉及包括具有體內(nèi)功能的可植入裝置和沉積在可植入裝置的表面上的保護(hù)性涂層的裝置。所述保護(hù)性涂層避免或減少因炎癥反應(yīng)和/或外源體應(yīng)答對(duì)可植入裝置的降解或干擾。此外，所述保護(hù)性涂層可包含金屬或金屬氧化物，所述金屬或金屬氧化物催化分解體內(nèi)的反應(yīng)性氧物質(zhì)或生物氧化劑或使其失活。
[0010]在另一方面，本發(fā)明涉及用于在體內(nèi)應(yīng)用中使用可植入裝置的方法。所述方法包括至少提供具有體內(nèi)功能的可植入裝置。所述可植入裝置具有涂覆在該裝置上的保護(hù)性涂層，其中通過該方法涂覆的保護(hù)性涂層避免或減少因炎癥反應(yīng)和/或外源體應(yīng)答對(duì)可植入裝置的降解或干擾。通過該方法涂覆的保護(hù)性涂層可包含金屬或金屬氧化物，所述金屬或金屬氧化物催化分解體內(nèi)的反應(yīng)性氧物質(zhì)或生物氧化劑或使其失活。所述方法還包括將所述可植入裝置植入對(duì)象身體中。
[0011]在另一方面，本發(fā)明涉及用于在體內(nèi)的樣品中檢測(cè)分析物的存在或濃度的方法。所述方法包括至少使體內(nèi)的樣品暴露于具有可檢測(cè)性質(zhì)的裝置，當(dāng)該裝置暴露于感興趣的分析物時(shí)，可檢測(cè)性質(zhì)發(fā)生變化。該裝置部分包括保護(hù)性涂層，其中`所述保護(hù)性涂層避免或減少因炎癥反應(yīng)和/或外源體應(yīng)答對(duì)可植入裝置的降解或干擾。所述保護(hù)性涂層可包含金屬或金屬氧化物，所述金屬或金屬氧化物催化分解體內(nèi)的反應(yīng)性氧物質(zhì)或生物氧化劑或使其失活，使得該裝置與相應(yīng)的不具有保護(hù)性涂層的裝置相比，對(duì)因氧化導(dǎo)致的降解或干擾具有增強(qiáng)的耐受性。所述方法還包括測(cè)試可檢測(cè)性質(zhì)的任何變化以由此確定體內(nèi)樣品中感興趣的分析物的存在或濃度。
[0012]在另一方面，本發(fā)明是可植入的葡萄糖傳感器，用于測(cè)定動(dòng)物中的葡萄糖的存在或濃度。所述傳感器可包括:傳感體，其具有圍繞傳感體的外表面；在所述傳感體中的輻射源，其在所述傳感器體內(nèi)發(fā)射輻射；受所述動(dòng)物中葡萄糖的存在或濃度影響的指示劑元件，其中所述指示劑元件與至少一部分傳感體的外表面相鄰放置。此外，所述傳感器可包括位于傳感體內(nèi)的光敏元件，其設(shè)置以接收傳感體內(nèi)的輻射，其中所述光敏元件設(shè)置以發(fā)射信號(hào)，所述信號(hào)是響應(yīng)從指示劑元件接收的輻射，并且是動(dòng)物中葡萄糖的存在或濃度的指示。此外，所述傳感器可包括至少部分圍繞所述指示劑元件的保護(hù)性阻隔物，所述保護(hù)性阻隔物包括銀、鈕、鉬、猛或合金或含金合金或它們的組合。
[0013]在另一方面，本發(fā)明可以是起搏器，其包括發(fā)電機(jī)、與所述發(fā)電機(jī)連接的導(dǎo)線和與起搏器的至少一個(gè)表面相鄰或包括起搏器的至少一個(gè)表面的保護(hù)性材料。所述保護(hù)性材料可避免或減少因炎癥反應(yīng)和/或外源體應(yīng)答對(duì)起搏器的降解或干擾。此外，所述保護(hù)性材料可包含金屬或金屬氧化物，所述金屬或金屬氧化物催化分解體內(nèi)的反應(yīng)性氧物質(zhì)或生物氧化劑或使其失活。
[0014]在考慮以下的詳述、隨附的權(quán)利要求和附圖之后，本發(fā)明的這些和其他特征、方面和益處對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將變得清楚。
【專利附圖】

【附圖說明】[0015]圖1A是化學(xué)反應(yīng)的圖示，在所述化學(xué)反應(yīng)中葡萄糖指示劑的未保護(hù)的-B(OH)2識(shí)別元件當(dāng)暴露于體內(nèi)的反應(yīng)性氧物質(zhì)(ROS)時(shí)被氧化。
[0016]圖1B是化學(xué)反應(yīng)的圖示，在該化學(xué)反應(yīng)中由于在-B(OH)2識(shí)別元件可被氧化之前，銀、鈀和/或鉬催化過氧化氫的分解，所以葡萄糖指示劑的-B(OH)2識(shí)別元件不被體內(nèi)的反應(yīng)性氧物質(zhì)(ROS)氧化。
[0017]圖2A和2B包含根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案用于與親水性共聚物組合的優(yōu)選的指示劑單體的實(shí)例的說明。
[0018]圖3是植入活體之后未根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案處理的三個(gè)葡萄糖傳感器由于反應(yīng)性氧物質(zhì)(ROS)而隨時(shí)間喪失信號(hào)的示意圖。
[0019]圖4A是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的用以使過氧化氫失活的銀網(wǎng)狀物的照片。
[0020]圖4B和4C是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案用于網(wǎng)狀物設(shè)計(jì)的說明，網(wǎng)狀物設(shè)置為圍繞可植入傳感器。
[0021]圖5A是用以測(cè)試過氧化氫檢測(cè)的4個(gè)基于二甲酚橙的樣品的吸收曲線。
[0022]圖5B是體內(nèi)的過氧化氫產(chǎn)生曲線與通過銀降解的過氧化氫的曲線的對(duì)比。
[0023]圖6A和6B是本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的側(cè)面和橫截面不意，其中金屬絲包裹在繞可植入傳感器芯體一部分的線圈中。
[0024]圖6C和6D是本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的側(cè)面和橫截面不意,其中金屬網(wǎng)狀物圍繞在可植入傳感器芯體一部分。
[0025]圖6E是本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的側(cè)面示意，其中開縫的金屬外殼圍繞可植入傳感器芯體一部分。
[0026]圖6F是本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的側(cè)面示意，其中多孔金屬箔圍繞可植入傳感器芯體一部分。
[0027]圖6G是本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的側(cè)面示意，其中多孔金屬夾套圍繞可植入傳感器芯體一部分。
[0028]圖6H是本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的側(cè)面不意,其中金屬環(huán)和金屬局部環(huán)圍繞可植入傳感器芯體一部分。
[0029]圖61是本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的側(cè)面示意，其中金屬編織物鄰近可植入傳感器芯體一部分。
[0030]圖6J是本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的側(cè)面示意，其中之字形圖案的金屬網(wǎng)狀物圍繞可植入傳感器芯體一部分。
[0031]圖7是將金屬等離子濺射到可植入傳感器的多孔傳感器接枝物上的示意。
[0032]圖8A、8B和SC是濺射在可植入傳感器芯體上的金屬金的放大倍率增大的橫截面掃描電子顯微鏡(SEM)圖像。
[0033]圖9是用金濺射的可植入傳感器芯體的外表面的SEM圖像。
[0034]圖1OA是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的多孔傳感器接枝物的彎曲膜的圖示。
[0035]圖1OB是彎曲膜的圖，其另外顯示遍及多孔傳感器接枝物分布并且用金屬濺射涂布的指不劑大分子。
[0036]圖1lA是植 入裝置的示意，其顯示根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案用于固定指示劑單體的固定載體。
[0037]圖1lB是圖11的細(xì)節(jié)圖，其進(jìn)一步顯示固定載體，特別是具有指示劑單體和鉬阻隔層的多孔傳感器接枝物膜，指示劑單體集成在接枝物上，鉬阻隔層濺射在多孔傳感器接枝物表面上，并且更通常是濺射在裝置總體上。
[0038]圖12A是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的可植入傳感器的傳感器芯體的說明，其顯示具有錐形深度的切割的傳感器芯體上的鞍形切口。
[0039]圖12B是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的可植入傳感器的傳感器芯體的說明，其顯示具有均勻深度的切割的傳感器芯體上的鞍形切口。
[0040]圖12C是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的鞍形切口傳感器芯體的設(shè)計(jì)圖。
[0041]圖12D是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的均勻深度的鞍形切口的傳感器芯體的俯視說明。
[0042]圖13是在表面上再水化的指示劑大分子的鞍形切口的傳感器芯體的圖像。
[0043]圖14是在表面上具有再水化的指示劑大分子的360度切割的傳感器芯體的圖。
[0044]圖15是在鞍形切口的傳感器芯體上將施用濺射的金屬層的說明。
[0045]圖16A和16B是在其上部濺射有鉬層的鞍形切口的傳感器芯體的圖。
[0046]圖16C是在指示劑大分子已暴露于緩沖液并再水化之后，在其上部濺射有鉬層的鞍形切口的傳感器芯體的圖。
[0047]圖17A和17B是關(guān)于從具有或不具有濺射涂布的鉬層的傳感器芯體調(diào)制光強(qiáng)的圖形數(shù)據(jù)、以及濺射涂布的鉬對(duì)暴露于過氧化氫的效果。
[0048]圖18是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案可結(jié)合保護(hù)性材料的起搏器的說明。
【具體實(shí)施方式】
[0049]本發(fā)明具體以裝置和/或材料、以及使用該裝置和/或材料的方法實(shí)施，其設(shè)計(jì)以植入體內(nèi)和施行體內(nèi)的功能。該系統(tǒng)可優(yōu)選包括可植入傳感器，更優(yōu)選包括可植入的葡萄糖監(jiān)控傳感器。該傳感器可具有平滑和圓形、長方形、卵形或橢圓形(例如豆形或藥物膠囊形)。雖然本文所述的優(yōu)選的裝置實(shí)施方案是葡萄糖檢測(cè)傳感器，但是本發(fā)明不限于僅為可植入的葡萄糖傳感器，或不限于僅為可植入傳感器，或甚至不限于僅為傳感器。
[0050]本發(fā)明的一個(gè)目的是保護(hù)可植入傳感器、材料或裝置，通常由于炎癥反應(yīng)而被ROS氧化，從而導(dǎo)致其受損、弱化(在信號(hào)或機(jī)械強(qiáng)度上)或功能或利用率下降。該功能或利用率上的下降可表現(xiàn)為機(jī)械強(qiáng)度的損失、點(diǎn)狀腐蝕、使不理想的降解產(chǎn)物滲入機(jī)體、因表面變形的組織受損或藥物遞送系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的損失。炎癥通常是由植入步驟、植入的裝置或兩者而引起。本發(fā)明的另一目的是將所包括的特征并入傳感器或其他可植入裝置或元件(該裝置或元件因環(huán)境的反應(yīng)性氧物質(zhì)而易于受損)的設(shè)計(jì)中，其將保護(hù)植入的傳感器或裝置免于氧化性受損或降解。高反應(yīng)性氧物質(zhì)(ROS)已知存在于活體系統(tǒng)內(nèi)，并造成損傷，其包括例如過氧化氫(H2O2)、羥基自由基(0H‘)、次氯酸鹽(0C1_)、過亞硝酸鹽(00N0_)和過氧化物(O2O。在這些ROS物質(zhì)中，過氧化氫似乎在對(duì)體內(nèi)的植入傳感器或裝置造成損傷中是最有問題的。因此，本發(fā)明的一個(gè)特定目的是保護(hù)傳感器或裝置的體內(nèi)功能免于受到由過氧化氫和其它體內(nèi)產(chǎn)生的ROS導(dǎo)致的信號(hào)損失和使用壽命縮短。
[0051]某些金屬，例如銀、鈀和鉬、以及這些和其他的金屬例如錳的氧化物具有催化過氧化氫分解成氧分子和水的功能。由此，本發(fā)明的實(shí)施方案尋求使用該類金屬與對(duì)氧化敏感的材料組合以防止過氧化氫氧化易于氧化的材料。特別地，對(duì)氧化敏感的材料可以是分散于根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的多孔傳感器接枝物的指示劑大分子。本文使用的“指示劑大分子”是指包含與相對(duì)親水性的分子或結(jié)構(gòu)共聚的指示劑單體的結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，通過與敏感性材料鄰近的各種構(gòu)造，例如以至少部分圍繞待保護(hù)的材料的線、網(wǎng)或線圈的形式使催化過氧化氫分解的金屬或金屬氧化物與對(duì)氧化敏感的材料組合。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，具有催化功能的金屬可以是與其他金屬例如金的合金以取得該類其他金屬性質(zhì)的益處。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，通過在鄰近敏感材料的區(qū)域由濺射沉積涂布金屬或金屬氧化物而使催化過氧化氫分解的金屬與對(duì)氧化敏感的材料組合。在實(shí)施方案中，部分對(duì)氧化敏感的材料可涂布催化劑以提供對(duì)剩余的鄰近部分的保護(hù)。在實(shí)施方案中，催化性多孔或ROS擴(kuò)散性接觸層可位于ROS和待保護(hù)的物質(zhì)之間。本發(fā)明的實(shí)施方案可起著催化選擇性阻隔物或選擇性滲透擴(kuò)散阻隔物的作用。
[0052]過氧化氫被認(rèn)為是破壞植入物功能的ROS中問題最大的。其他四種ROS物質(zhì)似乎不具有對(duì)植入物功能顯著的影響，因?yàn)檫@些物質(zhì)被破壞，也不受刺激產(chǎn)生或者在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為過氧化物。更具反應(yīng)性的過氧化物天然地通過過氧化物岐化酶而轉(zhuǎn)化為過氧化氫。羥基自由基是極具反應(yīng)性的，以至于它們?cè)谂c某物反應(yīng)之前不可能非常遠(yuǎn)的擴(kuò)散，并因此在一些實(shí)施方案中限制于在植入的裝置或材料的表面上埃尺度的距離。次氯酸鹽在過氧化氫的存在下分解成水、氧氣和氯離子。一氧化氮(NO)自由基在體內(nèi)的過氧化物的存在下產(chǎn)生過亞硝酸鹽，其通過本身起著降解催化劑作用的環(huán)境二氧化碳而分解。過氧化氫具有反應(yīng)性且足夠穩(wěn)定而具有擴(kuò)散遍及多孔傳感器接枝物和傳感器的指示劑區(qū)域并氧化所存在的所有指示劑分子的持久性，造成體內(nèi)的傳感器功能的喪失。
[0053]本發(fā)明的實(shí)踐中可用的裝置包括以上列舉的專利和公開中所述的那些(第4段)，并將其援引加入本文。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述裝置是可植入的葡萄糖監(jiān)測(cè)傳感器，例如美國專利7，553，280、美國專利7，800，078或美國專利7，713，745中所述的傳感器。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述傳感器可包括傳感體、多孔接枝物，所述多孔接枝物涂覆在傳感體上，埋嵌在套中，或固定在傳感體的外表面上。所述傳感器還可包括熒光指示劑單體，其分布遍及多孔傳感器移植材料，并與多孔傳感器移植材料共聚，其在指示劑接枝物中產(chǎn)生指示熒光水平的信號(hào)。所述傳感器還可包括輻射源(例如LED)和光敏性檢測(cè)器元件。一個(gè)這樣的實(shí)例公開于美國專利7，553，280中，將其援引加入本文。配制可被稱為指示劑大分子的共聚指示劑單體以產(chǎn)生多孔傳感器接枝物，所述接枝物的識(shí)別單體遍布多孔共聚物接枝材料整體。傳感體，或稱為傳感器芯體可由合適的光學(xué)傳輸?shù)木酆衔锊牧闲纬?，其具有充分不同于將使用傳感器的介質(zhì)的折射率，使得該聚合物可起光波導(dǎo)引的作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述傳感器還可具有電源以對(duì)輻射源、以及可基于光敏性檢測(cè)器向外部接受器無線輸送信號(hào)的數(shù)據(jù)遙測(cè)的主動(dòng)或被動(dòng)的裝置供電。一個(gè)這樣的實(shí)例公開于美國專利7，800, 078，將其援引加入本文。所述傳感體可完全封裝輻射源和光敏性檢測(cè)器、以及其他電子裝置，產(chǎn)生自包容的裝置。在一些實(shí)施方案中，多孔傳感器接枝物和指示劑大分子僅位于傳感體的表面上的特定區(qū)域中。
[0054]在本發(fā)明的不同實(shí)施方案中，多孔傳感器接枝物和指示劑大分子的特定組成可根據(jù)將使用傳感器檢測(cè)的特定的分析物和/或?qū)⑹褂脵z測(cè)器檢測(cè)分析物的地點(diǎn)而變化。優(yōu)選地，可包括通常被稱為大孔或微孔的不同尺寸的孔的多孔傳感器接枝物有助于使指示劑大分子暴露于分析物，并且指示劑大分子的光學(xué)特性(例如熒光指示劑大分子的熒光水平)是指示劑分子所暴露的特定分析物濃度的函數(shù)。傳感器接枝物的孔通常尺寸足以使得特定的分析物擴(kuò)散通過傳感器接枝物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，傳感器接枝物的多孔膜結(jié)構(gòu)和大孔的尺寸(平均約I微米)產(chǎn)生光散射效果，其相對(duì)于干凈、無散射的聚合物配制物在信號(hào)上提供約78%的提高。該光散射提高了系統(tǒng)的總體效率，并給予接枝物白色的外觀。
[0055]熒光分子可用于診斷中作為當(dāng)與抗體或其他分子連接時(shí)的標(biāo)記物或探針，并可以分子水平構(gòu)造用作為了檢測(cè)某些分析物，例如葡萄糖而特定設(shè)計(jì)的化學(xué)和生化活性指示劑。使用含蒽硼酸的化合物的熒光傳感器可用作用于表示碳水化合物結(jié)合，包括葡萄糖和果糖結(jié)合的熒光化學(xué)傳感器。熒光分子易于降解，其中通過經(jīng)?？勺兊难趸俾剩?jīng)過時(shí)間，它們失去熒光強(qiáng)度(或亮度)。氧化通?？膳c光褪色(即光氧化)相關(guān)，或與熒光分子的局部環(huán)境中的各種反應(yīng)性氧物質(zhì)相關(guān)。在體內(nèi)，正常的反應(yīng)性氧物質(zhì)是潛在的氧化劑，并可包括常規(guī)的健康愈合反應(yīng)中涉及的那些，例如過氧化氫、羥基自由基、過亞硝酸鹽、過氧化物等。在活體系統(tǒng)內(nèi)還存在特異酶，稱作氧酶用于在分子斷鍵中氧化的特定目的。反應(yīng)性氧物質(zhì)或氧酶活性對(duì)于熒光分子的不利結(jié)果通常是失去熒光性。在指示劑分子或被動(dòng)標(biāo)記物、探針或標(biāo)記物的情況中，裝置或診斷的有效壽命和靈敏度是有限的，或可因熒光信號(hào)的氧化降解而完全失效。
[0056]間液(ISF)中ROS來源可來自中性白細(xì)胞，其通常不在ISF中，除了當(dāng)響應(yīng)損傷時(shí)。中性白細(xì)胞通常響應(yīng)損傷而在間質(zhì)空間內(nèi)有限的時(shí)間以進(jìn)行它們特定的修復(fù)和保護(hù)功能。中性白細(xì)胞釋放高反應(yīng)性氧物質(zhì)，所述高反應(yīng)性氧化物質(zhì)用于氧化和使任何損傷組織和任何外來材料分解，以完成再生/修復(fù)。如圖1A所示，這些反應(yīng)性氧物質(zhì)也可能通過攻擊關(guān)鍵性功能組分，例如可易于氧化的材料和/或化學(xué)指示劑而損傷植入的裝置、材料或傳感器。
[0057]本發(fā)明的實(shí)施方案中使用的優(yōu)選的指示劑單體包括美國專利申請(qǐng)公開2007/0014726中描述的那些，其設(shè)計(jì)以耐受來自反應(yīng)性氧物質(zhì)的氧化受損。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到可使用許多類型的指示劑，特別是以上引用的專利和公開(第4段)中所述的那些。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述指示劑包含苯硼酸殘基。
[0058]本發(fā)明的實(shí)施方案中使用的優(yōu)選的指示劑單體還可包含美國專利7，851，225中所述的那些，其設(shè)計(jì)為包含吸電子基以減少指示劑分子對(duì)氧化的敏感性。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，通過向包含硼酸殘基的芳族部分加入一種或多種吸電子基可使包含芳基硼酸殘基的指示劑分子更耐氧化，由此穩(wěn)定硼酸鹽部分。應(yīng)理解術(shù)語“芳基”包括寬范圍的芳族基，例如苯基、多環(huán)芳族物、雜芳族物、多核雜芳族物等。非限制性的實(shí)例包括苯基、萘基、蒽基、吡啶基等。寬范圍的吸電子基在本發(fā)明范圍中，并且包括但不限于鹵素、氰基、硝基、鹵素取代的烷基、羧酸、酯、磺酸、酮、醛、磺酰胺、砜、磺?；?、亞砜、鹵素取代的砜、鹵素取代的烷氧基、鹵素取代的酮、酰胺等或它們的組合。最優(yōu)選地，吸電子基是三氟甲基。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，指示劑分子的吸電子基占據(jù)以下顯示的指示劑分子的特定化學(xué)結(jié)構(gòu)中的R1和/或民的位置。
[0059]
【權(quán)利要求】
1.一種裝置，其包括: (a)具有體內(nèi)功能的可植入裝置，和； (b)鄰近所述可植入裝置的表面的保護(hù)性材料，其中: (1)所述保護(hù)性材料防止或減少所述可植入裝置由于炎癥反應(yīng)和/或外源體應(yīng)答導(dǎo)致的分解或干擾；和 (2)所述保護(hù)性材料包含金屬或金屬氧化物，所述金屬或金屬氧化物催化分解體內(nèi)的反應(yīng)性氧物質(zhì)或生物氧化劑或使其失活。
2.權(quán)利要求1的裝置，其中所述裝置是傳感器。
3.權(quán)利要求2的裝置，其中所述傳感器是用于監(jiān)測(cè)葡萄糖水平。
4.權(quán)利要求2的裝置，其中所述傳感器包括傳感體，所述傳感體至少部分圍繞光敏性檢測(cè)器元件和光源，并且其中所述傳感體的外表面包括多孔傳感器接枝物層，所述多孔傳感器接枝物層包含一種或多種指示劑大分子。
5.權(quán)利要求4的裝置，其中所述一種或多種指示劑大分子包含苯基硼酸殘基。
6.權(quán)利要求1的裝置，其中所述保護(hù)性材料是包括至少部分圍繞所述裝置的圓柱或圓環(huán)的結(jié)構(gòu)。
7.權(quán)利要求1的裝置，其中所述保護(hù)性材料是包括至少部分圍繞所述裝置的線圈、網(wǎng)、編織物或多孔和/或開縫結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)。
8.權(quán)利要求1的裝置，`其中所述金屬或金屬氧化物包括銀、鈀、鉬、錳或其合金或含金合金或它們的組合。
9.權(quán)利要求1的裝置，其中所述裝置是對(duì)氧化敏感或容易受到氧化的損傷的材料。
10.權(quán)利要求1的裝置，其中所述保護(hù)性結(jié)構(gòu)鄰近包含聚合物的所述可植入裝置的至少一部分。
11.權(quán)利要求1的裝置，其中所述保護(hù)性材料為約0.5nm-約2.5mm厚。
12.一種裝置，其包括: (a)具有體內(nèi)功能的可植入裝置，和； (b)涂覆在所述可植入裝置表面上的保護(hù)性涂層，其中: (1)所述保護(hù)性涂層防止或減少所述可植入裝置由于炎癥反應(yīng)和/或外源體應(yīng)答導(dǎo)致的分解或干擾；和 (2)所述保護(hù)性涂層包含金屬或金屬氧化物，所述金屬或金屬氧化物催化分解體內(nèi)的反應(yīng)性氧物質(zhì)或生物氧化劑或使其失活。
13.權(quán)利要求12的裝置，其中所述裝置是傳感器。
14.權(quán)利要求13的裝置，其中所述傳感器是用于監(jiān)測(cè)葡萄糖水平。
15.權(quán)利要求13的裝置，其中所述傳感器包括傳感體，所述傳感體至少部分圍繞光敏性檢測(cè)器元件和光源，并且其中所述傳感體的外表面包括多孔傳感器接枝物層，所述多孔傳感器接枝物層包含一種或多種指示劑大分子。
16.權(quán)利要求15的裝置，其中所述一種或多種指示劑大分子包含苯基硼酸殘基。
17.權(quán)利要求12的裝置，其中所述保護(hù)性涂層是通過濺射沉積而涂覆的。
18.權(quán)利要求12的裝置，其中所述金屬或金屬氧化物包括銀、鈀、鉬、錳或其合金或含金合金或它們的組合。
19.權(quán)利要求12的裝置，其中所述保護(hù)性涂層為約0.5nm-約500nm厚。
20.權(quán)利要求12的裝置，其中所述保護(hù)性涂層為約Inm-約20nm厚。
21.權(quán)利要求12的裝置，其中所述保護(hù)性涂層為約3nm-約6nm厚。
22.權(quán)利要求12的裝置，其中所述保護(hù)性涂層為至少約Inm厚。
23.權(quán)利要求15的裝置，其中所述傳感體具有鞍形切口形狀。
24.權(quán)利要求12的裝置，其中所述裝置是對(duì)氧化敏感或容易受到氧化的損傷的材料。
25.權(quán)利要求12的裝置，其中所述保護(hù)性涂層涂覆在包含聚合物的所述可植入裝置的至少一部分上。
26.權(quán)利要求12的裝置，其中在植入其中可植入裝置暴露于炎癥反應(yīng)和/或外源體應(yīng)答的環(huán)境中之后，與具有體內(nèi)用途但不具有保護(hù)性涂層的材料的有效壽命相比，所述可植入裝置具有持續(xù)顯著延長時(shí)間的體內(nèi)功能。
27.使用可植入裝置用于體內(nèi)應(yīng)用的方法，所述方法包括: (a)提供具有體內(nèi)功能的可植入裝置，并且所述可植入裝置包括在其上的保護(hù)性涂層，其中: (1)所述保護(hù)性涂層防止或減少所述可植入裝置由于炎癥反應(yīng)和/或外源體應(yīng)答導(dǎo)致的分解或干擾； (2)所述保護(hù)性涂層包含金屬或金屬氧化物，所述金屬或金屬氧化物催化分解體內(nèi)的反應(yīng)性氧物質(zhì)或生物氧化劑或使其失活；和 (b)在對(duì)象體內(nèi)植入所述可植入裝置。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述可植入裝置的體內(nèi)功能是作為用以檢測(cè)葡萄糖的傳感器運(yùn)行。
29.權(quán)利要求27的方法，其中所述傳感器包括傳感體，所述傳感體圍繞光敏性檢測(cè)器元件和光源，并且其中所述傳感體的外表面包括多孔傳感器接枝物層，所述多孔傳感器接枝物層包含一種或多種指示劑大分子。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述一種或多種指示劑大分子包含苯基硼酸殘基。
31.權(quán)利要求27的方法，其中所述保護(hù)性涂層是通過濺射沉積而涂覆的。
32.權(quán)利要求27的方法，其中所述金屬或金屬氧化物包括銀、鈀、鉬、錳或其合金或含金合金或它們的組合。
33.權(quán)利要求27的方法，其中所述保護(hù)性涂層為約0.5nm-約500nm厚。
34.權(quán)利要求27的方法，其中所述保護(hù)性涂層為約Inm-約20nm厚。
35.權(quán)利要求27的方法，其中所述保護(hù)性涂層為約3nm-約6nm厚。
36.權(quán)利要求27的方法，其中所述保護(hù)性涂層為至少約Inm厚。
37.權(quán)利要求29的方法，其中所述傳感體具有鞍形切口形狀。
38.權(quán)利要求27的方法，其中所述可植入裝置的體內(nèi)功能是作為用以檢測(cè)目標(biāo)分析物的傳感器運(yùn)行。
39.權(quán)利要求27的方法，其中所述裝置是對(duì)氧化敏感或容易受到氧化的損傷的材料。
40.權(quán)利要求27的方法，其中所述保護(hù)性涂層涂覆在包含聚合物的所述可植入裝置的至少一部分上。
41.權(quán)利要求27的方法，其中在植入其中可植入裝置暴露于炎癥反應(yīng)和/或外源體應(yīng)答的環(huán)境中之后，與具有體內(nèi)用途但不具有保護(hù)性涂層的材料的有效壽命相比，所述可植入裝置具有持續(xù)顯著延長時(shí)間的體內(nèi)功能。
42.用于檢測(cè)體內(nèi)樣品中分析物的存在或濃度的方法，所述方法包括: (a)使所述樣品暴露于一裝置，所述裝置具有當(dāng)該裝置暴露于分析物時(shí)變化的可檢測(cè)性，所述裝置包括涂覆在可植入裝置表面上的保護(hù)性涂層，其中: (1)所述保護(hù)性涂層防止或減少所述裝置由于炎癥反應(yīng)和/或外源體應(yīng)答導(dǎo)致的分解或干擾；和 (2)所述保護(hù)性涂層包含金屬或金屬氧化物，所述金屬或金屬氧化物催化分解體內(nèi)的反應(yīng)性氧物質(zhì)或生物氧化劑或使其失活， 使得與不具有所述保護(hù)性涂層的相應(yīng)裝置相比，所述裝置對(duì)分解或干擾的耐受性增強(qiáng)；和 (b)測(cè)試在所述可檢測(cè)性上的任何變化，由此確定所述樣品中所述分析物的存在或濃度。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述分析物是葡萄糖。
44.權(quán)利要求42的方法，其中所述裝置包括傳感體，所述傳感體圍繞光敏性檢測(cè)器元件和光源，并且其中所述傳感體的外表面包括多孔傳感器接枝物層，所述多孔傳感器接枝物層包含一種或多種指示劑大分子。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述一種或多種指示劑大分子包含苯基硼酸殘基。
46.權(quán)利要求42的方法，其中所述保護(hù)性涂層是通過濺射沉積而涂覆的。
47.權(quán)利要求42的方法，其中所述金屬或金屬氧化物包括銀、鈀、鉬、錳或其合金或含金合金或它們的組合。
48.權(quán)利要求42的方法，其中所述保護(hù)性涂層為約0.5nm-約500nm厚。
49.權(quán)利要求42的方法，其中所述保護(hù)性涂層為約Inm-約20nm厚。
50.權(quán)利要求42的方法，其中所述保護(hù)性涂層為約3nm-約6nm厚。
51.權(quán)利要求42的方法，其中所述保護(hù)性涂層為至少約Inm厚。
52.權(quán)利要求44的方法，其中所述傳感體具有鞍形切口形狀。
53.權(quán)利要求42的方法，其中所述裝置是對(duì)氧化敏感或容易受到氧化的損傷的材料。
54.權(quán)利要求42的方法，其中所述保護(hù)性涂層涂覆在包含聚合物的所述可植入裝置的至少一部分上。
55.權(quán)利要求42的方法，其中在植入其中可植入裝置暴露于炎癥反應(yīng)和/或外源體應(yīng)答的環(huán)境中之后，與具有體內(nèi)用途但不具有保護(hù)性涂層的材料的有效壽命相比，所述可植入裝置具有持續(xù)顯著延長時(shí)間的體內(nèi)功能。
56.用于檢測(cè)動(dòng)物中葡萄糖的存在或濃度的可植入的葡萄糖傳感器，所述傳感器包括: (a)傳感體，所述傳感體具有圍繞該傳感體的外表面； (b)所述傳感體中的輻射源，所述輻射源在所述傳感體內(nèi)發(fā)出輻射； (C)受所述動(dòng)物中的葡萄糖的存在或濃度影響的指示劑元件，所述指示劑元件的位置鄰近所述傳感體的所述外表面的至少一部分； (d)位于所述傳感體中的光敏性元件，所述光敏性元件的位置是為了接收傳感體內(nèi)的輻射，所述光敏性元件構(gòu)造為發(fā)出響應(yīng)從所述指示劑元件接收的輻射的信號(hào)，所述信號(hào)指示所述動(dòng)物中葡萄糖的存在或濃度；和 (e)保護(hù)性阻隔物，所述保護(hù)性阻隔物包括銀、鈀、鉬、錳或其合金或含金合金或它們的組合，其至少部分圍繞所述指示劑元件。
57.權(quán)利要求56的傳感器，其中所述外表面包含聚合物。
58.權(quán)利要求56的傳感器，其中指示劑元件包含至少一種指示劑大分子。
59.權(quán)利要求56的傳感器，其中所述保護(hù)性阻隔物進(jìn)一步包含銀、鈀、鉬、錳或其合金或含金合金或它們的組合的氧化物。
60.權(quán)利要求56的傳感器，其中所述保護(hù)性阻隔物是線圈、網(wǎng)、編織物或多孔和/或開縫外套形式的結(jié)構(gòu)外套，其至少部分圍繞所述多孔接枝物。
61.權(quán)利要求56的傳感器，其中所述保護(hù)性阻隔物是直接覆蓋所述多孔接枝物的至少一部分的涂層。
62.一種起搏器，其包括: (a)發(fā)電機(jī)； (b)與所述發(fā)電機(jī)連接的導(dǎo)線；和 (C)與所述起搏器導(dǎo)線的至少一個(gè)表面鄰近或包含起搏器導(dǎo)線的至少一個(gè)表面的保護(hù)性材料，其中:` (1)所述保護(hù)性材料防止或減少所述起搏器導(dǎo)線由于炎癥反應(yīng)和/或外源體應(yīng)答導(dǎo)致的分解或干擾；和 (2)所述保護(hù)性材料包含金屬或金屬氧化物，所述金屬或金屬氧化物催化分解體內(nèi)的反應(yīng)性氧物質(zhì)或生物氧化劑或使其失活。
【文檔編號(hào)】A61B5/145GK103533884SQ201280023591
【公開日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2012年3月15日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月15日
【發(fā)明者】A·E·小科爾文, H·蔣 申請(qǐng)人:傳感技術(shù)股份有限公司