以表皮生長(zhǎng)因子受體為靶向的治療癌癥的組合方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及治療癌癥患者的方法，所述癌癥由人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體(HER/人類(lèi)EGFR)的失調(diào)所導(dǎo)致，其中根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案給藥不可逆酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，并根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復(fù)三次、兩次或一次，或每?jī)芍苤貜?fù)一次，或每三周重復(fù)一次或至少每月重復(fù)一次的給藥方案共同給藥所述單克隆抗體至有此需要的患者。
【專(zhuān)利說(shuō)明】以表皮生長(zhǎng)因子受體為靶向的治療癌癥的組合方法
[0001]本發(fā)明涉及治療癌癥患者的方法，所述癌癥由人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體(HER/人類(lèi)EGFR)的失調(diào)所導(dǎo)致，例如但不限于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、頭頸鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)、乳腺癌、食管癌、胃癌、腎癌、子宮頸癌、卵巢癌、胰腺癌、肝細(xì)胞癌、惡性膠質(zhì)瘤、前列腺癌和結(jié)腸直腸癌(CRC)，該方法包括向需要此治療的患者給予不可逆酪氨酸激酶抑制劑(TKI)和靶向人類(lèi)EGFR的單克隆抗體(mAB)的靈活有效的聯(lián)合給藥方案，其中在這個(gè)方法中，所述TKI根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案進(jìn)行給藥，并且所述單克隆抗體根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復(fù)三次、兩次或一次，或每?jī)芍苤貜?fù)一次，或每三周重復(fù)一次或至少每月重復(fù)一次的給藥方案共同給藥。本發(fā)明所述的治療方法包括對(duì)未經(jīng)TKI治療過(guò)的患者(TK1-naive patients)的治療，以及對(duì)用EGFR TKI預(yù)先治療的患者的治療，尤其是那些對(duì)可逆或不可逆TKI治療具有先天性或獲得性抗性的患者，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、1-(4-(4-(3，4- 二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其鹽，EKB-569 (培利替尼)、HK1-272 (來(lái)那替尼)、HK1-357、拉帕替尼、C1-1033(卡奈替尼)、WZ3146、WZ4002、WZ8040 (所述三個(gè)WZ化合物的結(jié)構(gòu)公開(kāi)于Wenjun Zhou等:Novel mutant-selective EGFR kinase inhibitorsagainst EGFR T790M, in Nature2009, Vol.462，1070-1074)、?？颂婺帷IBW2992 或PF-00299804 (達(dá)克替尼)。此外本發(fā)明所述治療方法包括對(duì)(可逆的或不可逆的)TKI治療克服先天性或獲得性抗性并阻止或延遲獲得性抗性。
[0002]本發(fā)明的其它方面是藥物組合物和藥物試劑盒，其中包括所述TKI與所述單克隆抗體共同給藥的說(shuō)明書(shū)，其指示將不可逆TKI與靶向的單克隆抗體共同給藥以阻止配體結(jié)合于EGFR ;還涉及不可逆TKI在藥物組合物的制備中的用途，所述藥物組合物包含有效量的不可逆TKI，以及用于指示與單克隆抗體共同給藥的說(shuō)明書(shū)。
[0003]發(fā)明背景
[0004]EGFR表達(dá)在多種惡性實(shí)體瘤中，包括非小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、惡性膠質(zhì)瘤和結(jié)腸直腸癌，并且已知EGFR活性的異?；蚴д{(diào)促進(jìn)多數(shù)腫瘤生成過(guò)程。肺癌在工業(yè)化國(guó)家是癌癥死亡的主要原因。源于肺部的癌癥分為兩個(gè)主要類(lèi)型，非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌，其根據(jù)在顯微鏡下的細(xì)胞形態(tài)決定。通常，與小細(xì)胞肺癌相比，非小細(xì)胞肺癌(鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和大細(xì)胞癌)擴(kuò)散到其它器官更慢。大約75%的肺癌病例屬于非小細(xì)胞肺癌(例如，腺癌)，其余25%是小細(xì)胞肺癌。對(duì)于癌癥晚期患者，化學(xué)療法提供了合適的生存益處，但是卻有著顯著毒性的代價(jià)，因此強(qiáng)調(diào)需要對(duì)引起腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵性遺傳損傷具有明確靶向的治療藥物(Schiller JH 等，N Engl J Med，346:92-98，2002)。
[0005]導(dǎo)致EGFR過(guò)度表達(dá)(上調(diào))或過(guò)度活性的突變與許多癌癥相關(guān)，包括肺癌、肛門(mén)癌和多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。EGFR或其家族成員的突變、擴(kuò)增或錯(cuò)誤調(diào)節(jié)與約30%的上皮癌有關(guān)。因此，已在幾種類(lèi)型的癌癥中鑒定了 EGFR的突變，并研發(fā)了針對(duì)EGFR的抗癌治療，其中使用兩種方法:(I·)靶向的單克隆抗體(mAB)，其阻止配體結(jié)合到EGFRjP (2)小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，其阻止了受體的細(xì)胞內(nèi)催化活性。皮膚毒性(其特征在于疹或粉刺樣癥狀)以及不同程度的腹瀉是EGFR靶向治療最普遍的不良事件(Expert Opin.Investig.Drugs(2009) 18(3), 293-300)。
[0006]人類(lèi)/小鼠嵌合型IgGlmAB西妥昔單抗下調(diào)EGFR信號(hào)并且隨后抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并減少血管發(fā)生。西妥昔單抗與化學(xué)療法相結(jié)合已被衛(wèi)生部門(mén)批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌以及治療局部晚期和轉(zhuǎn)移性頭頸癌。在預(yù)先經(jīng)EGFR TKI治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中也已證明了西妥昔單抗作為單一藥物幾乎沒(méi)有臨床活性(Neal Jff, HeistRS, Fidias P, Temel JS, Huberman M, Marcoux JP, Muzikansky A, Lynch TJ, Sequist LV;J Thorac Oncol.2010Nov ；5 (11):1855-8:Cetuximab monotherapy in patients withadvanced non-small cell lung cancer after prior epidermal growth factor
receptor tyrosine kinase inhibitor therapy)。帕尼單抗(VHCTIBIX ? )是針對(duì) EGFR
的人類(lèi)IgG2單克隆抗體并且被批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌。在臨床上已研發(fā)其它的單克隆抗體扎魯木單抗，尼妥珠單抗，馬妥珠單抗和Necitumumab。
[0007]第一代小分子HER TKl包括吉非替尼(Iressa ?)和厄洛替尼(Taroeva ? )，兩
者都可逆地結(jié)合到所述EGFR。吉非替尼適用于全線治療攜帶EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌，并且厄洛替尼適用于在先前的化學(xué)療法之后治療晚期非小細(xì)胞肺癌，但正在研發(fā)EGFR突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的全線治療。這些新的藥物直接針對(duì)所述EGFR。基于組織中是否檢測(cè)顯示突變，已將患者分為EGFR陽(yáng)性(EGFR+)和陰性(EGFR_)患者。EGFR陽(yáng)性患者的腫瘤在與藥物敏感性相關(guān)的外顯子19和21上攜帶EGFR突變(即，G719X、外顯子19缺失、L858R、L861Q)，顯示高達(dá)60%的響應(yīng)率，其超過(guò)常規(guī)化學(xué)療法的響應(yīng)率。
[0008]第二代小分子TKI已被設(shè)計(jì)為不可逆EGFR抑制劑，其不可逆地結(jié)合至EGFR，優(yōu)選結(jié)合至EGFR的半胱氨酸773·。非限制性實(shí)例包括公開(kāi)于以下的化合物:美國(guó)專(zhuān)利N0.6，002，008、US7, 019，012、US6, 251，912、W002/50043、W02004/074263、W02005/037824、W02008150118(尤其是實(shí)施例36的化合物，1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，或與酸性添加劑形成的鹽，如 W02011155793 中所公開(kāi))、EKB-569 (培利替尼)、HKI_272(來(lái)那替尼)、HK1-357、C1-1033 (卡奈替尼)、WZ3146、WZ4002、WZ8040 (所述三個(gè)WZ化合物的結(jié)構(gòu)公開(kāi)于WenjunZhou 等:Novel mutant-selective EGFR kinase inhibitors against EGFR T790M, inNature2009, Vol.462，1070-1074)、BIBW2992 或 PF-00299804? BIBW2992(阿伐替尼)和PF-00299804(達(dá)克替尼)在治療非小細(xì)胞肺癌的最新臨床進(jìn)展中均為最先進(jìn)的第二代小分子TKI。
[0009]更特別是BIBW2992，在本文用其INN名稱(chēng)阿伐替尼表示，其為化合物
4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基} -7- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，
[0010]
【權(quán)利要求】
1.治療癌癥患者的方法，所述癌癥由人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體(HER/人類(lèi)EGFR)的失調(diào)所導(dǎo)致，該方法包括向需要此治療的患者給予不可逆酪氨酸激酶抑制劑(TKI)和靶向人類(lèi)EGFR的單克隆抗體(mAB)的靈活有效的聯(lián)合給藥方案，其中在這個(gè)方法中，根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案給藥所述TKI，并根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復(fù)三次、兩次或一次，或每?jī)芍苤貜?fù)一次,或每三周重復(fù)一次或至少每月重復(fù)一次的給藥方案共同給藥所述單克隆抗體。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述癌癥選自非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、頭頸鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)、惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌、食管癌、胃癌、腎癌、子宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝細(xì)胞癌和結(jié)腸直腸癌(CRC)，包括其轉(zhuǎn)移性形式。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中 (a)所述患者為未經(jīng)TKI治療過(guò)的癌癥患者，并且所述方法阻止或延遲對(duì)TKI治療的抗性，或 (b)所述患者具有表達(dá)野生型EGFR的腫瘤，或 (c)所述患者具有表達(dá)EGFR的突變形式的腫瘤，或 (d)所述患者先前已用EGFR抑制劑進(jìn)行治療，并且所述方法克服對(duì)EGFR抑制劑的先天性或獲得性抗性，或 (e)所述患者對(duì)TKI治療具有獲得性抗性，其中所述方法克服對(duì)TKI治療的抗性，或 (g)所述患者具有由T790M所導(dǎo)致的先天性或獲得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性， 或 (h)所述患者具有非由T790M所導(dǎo)致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性。
4.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中所述不可逆酪氨酸激酶抑制劑(TKI)選自EKB-569 (培利替尼)、HK1-272 (來(lái)那替尼)、HK1-357、C1-1033、BIBW2992 和 PF-00299804或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求1、2或3中的任一項(xiàng)的方法，其中所述TKI選自1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮、WZ3146、WZ4002和WZ8040，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求1、2、3、4或5的方法，其中所述靶向人類(lèi)EGFR的單克隆抗體(mAB)選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎魯木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗。
7.權(quán)利要求1、2、3，4或5的方法，其中所述靶向人類(lèi)EGFR的單克隆抗體(mAB)是Necitumumab0
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述癌癥選自非小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌、食管癌、胃癌、腎癌、子宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝細(xì)胞癌或結(jié)腸直腸癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式，
所述 TKI 選自 EKB-569、HK1-272、HK1-357、C1-1033、BIBW2992 和 PF-00299804 或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案進(jìn)行給藥， 所述單克隆抗體選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎魯木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗，并且根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復(fù)三次、兩次或一次，或每?jī)芍苤貜?fù)一次，或每三周重復(fù)一次或至少每月重復(fù)一次的給藥方案進(jìn)行共同給藥，給藥于 (C)患者，其具有表達(dá)EGFR的突變形式的腫瘤，或 (d)患者，其先前已用EGFR抑制劑治療，所述EGFR抑制劑例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達(dá)克替尼或其它，其中所述方法克服對(duì)EGFR抑制劑的先天性或獲得性抗性， (e)患者，其對(duì)TKI治療具有獲得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達(dá)克替尼或其它，其中所述方法克服對(duì)TKI治療的抗性， (g)患者，其具有由T790M所導(dǎo)致的先天性或獲得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性，或 (h)患者，其具有非由T790M所導(dǎo)致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機(jī)理所導(dǎo)致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導(dǎo)致，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述癌癥選自非小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌或結(jié)腸直腸癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式， 所述 TKI 選自 HK1-272、BIBW2992 和 PF-00299804，(BIBW2992 和 PF-00299804 是特別優(yōu)選的)，或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案進(jìn)行給藥， 所述單克隆抗體選自西妥 昔單抗和帕尼單抗，并且根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復(fù)兩次或一次，或每?jī)芍苤貜?fù)一次的給藥方案進(jìn)行共同給藥， 給藥于 (c)腫瘤患者，其在與藥物敏感性相關(guān)的外顯子19和21上攜帶EGFR突變(即，G719X、外顯子19缺失、L858R、L861Q)，或 (e)患者，其對(duì)TKI治療具有獲得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達(dá)克替尼或其它，其中所述方法克服對(duì)TKI治療的抗性， (g)患者，其具有由T790M所導(dǎo)致的先天性/獲得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性，或 (h)患者，其具有非由T790M所導(dǎo)致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機(jī)理所導(dǎo)致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導(dǎo)致，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述癌癥選自非小細(xì)胞肺癌或頭頸鱗狀細(xì)胞癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式， 所述TKI選自BIBW2992和PF-00299804 (BIBW2992為特別優(yōu)選的)，或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案進(jìn)行給藥， 所述單克隆抗體選自西妥昔單抗和帕尼單抗(西妥昔單抗為特別優(yōu)選的)，并且根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復(fù)兩次或一次，或每?jī)芍苤貜?fù)一次的給藥方案進(jìn)行共同給藥， 給藥于 (e)患者，其對(duì)TKI治療具有獲得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達(dá)克替尼或其它，其中所述方法克服對(duì)TKI治療的抗性， (g)患者，其具有由T790M所導(dǎo)致的先天性或獲得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性，或 (h)患者，其具有非由T790M所導(dǎo)致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機(jī)理所導(dǎo)致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導(dǎo)致，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述癌癥是非小細(xì)胞肺癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式， 所述TKI是BIBW2992，或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案進(jìn)行給藥， 所述單克隆抗體是西妥昔單抗，并且根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復(fù)兩次或一次的給藥方案進(jìn)行共同給藥， 給藥于 (h)患者，其具有非由T790M所導(dǎo)致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機(jī)理所導(dǎo)致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導(dǎo)致，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性。
12.權(quán)利要求1至11中的任一項(xiàng)的方法，其中所述癌癥是非小細(xì)胞肺癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式，并且所述患者是 (h’)患者，其具有非由T790M所導(dǎo)致的獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機(jī)理所導(dǎo)致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導(dǎo)致，其中所述方法克服對(duì)TKI治療的抗性。
13.藥物試劑盒，其包含 第一隔室和第二隔室，所述第一隔室包含有效量的靶向人類(lèi)EGFR的單克隆抗體，所述第二隔室包含有效量的不可逆TKI。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物試劑盒，其中所述不可逆酪氨酸激酶抑制劑(TKI)選自 EKB-569 (培利替尼)、HK1-272 (來(lái)那替尼)、HK1-357、CI_1033、BIBW2992 和 PF-00299804或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物試劑盒，其中所述TKI選自1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮、WZ3146、WZ4002和WZ8040，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求13、14或15所述的藥物試劑盒，其中所述靶向人類(lèi)EGFR的單克隆抗體(mAB)選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎魯木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗。
17.根據(jù)權(quán)利要求13、14或15所述的藥物試劑盒，其中所述靶向人類(lèi)EGFR的單克隆抗體(mAB)是 Necitumumab。
18.不可逆TKI，其用于通過(guò)與靶向人類(lèi)EGFR的單克隆抗體共同給藥來(lái)治療癌癥患者的方法中，所述癌癥由人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體(HER/人類(lèi)EGFR)的失調(diào)所導(dǎo)致，其中所述TKI根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案進(jìn)行給藥，并且所述單克隆抗體根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復(fù)三次、兩次或一次，或每?jī)芍苤貜?fù)一次，或每三周重復(fù)一次或至少每月重復(fù)一次的給藥方案共同給藥至需要此治療的患者。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的不可逆TKI，其用于通過(guò)與靶向人類(lèi)EGFR的單克隆抗體共同給藥來(lái)治療患有非小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌、食管癌、胃癌、腎癌、子宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝細(xì)胞癌或結(jié)腸直腸癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式的患者的方法中，其中所述TKI選自1- (4- (4- (3，4- 二氯-2-氟苯基氨基)-1-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮、WZ3146、WZ4002和WZ8040，或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案進(jìn)行給藥，并且 所述單克隆抗體選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎魯木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗，并且根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復(fù)三次、兩次或一次，或每?jī)芍苤貜?fù)一次，或每三周重復(fù)一次或至少每月重復(fù)一次的給藥方案共同給藥， 給藥于 (c)患者，其具有表達(dá)EGFR的突變形式的腫瘤，或 (d)患者，其先前已用EGFR抑制劑治療，所述EGFR抑制劑例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達(dá)克替尼或其它，其中所述方法克服對(duì)EGFR抑制劑的先天性或獲得性抗性， (e)患者，其對(duì)TKI治療具有獲得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達(dá)克替尼或其它，其中所述方法克服對(duì)TKI治療的抗性， (g)患者，其具有由T790M所導(dǎo)致的先天性或獲得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性，或 (h)患者，其具有非由T790M所導(dǎo)致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機(jī)理所導(dǎo)致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導(dǎo)致，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述不可逆TKI，其用于通過(guò)與靶向人類(lèi)EGFR的單克隆抗體共同給藥來(lái)治療患有非小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌、食管癌、胃癌、腎癌、子宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌 、胰腺癌、肝細(xì)胞癌或結(jié)腸直腸癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式的患者的方法中，
其中所述 TKI 選自 EKB-569、HK1-272、HK1-357、C1-1033、BIBW2992 和 PF-00299804,1-(4-(4-(3, 4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮、WZ3146、WZ4002和WZ8040，或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案進(jìn)行給藥，并且 所述單克隆抗體選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎魯木單抗、尼妥珠單抗、馬妥珠單抗和Necitumumab,并且根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復(fù)三次、兩次或一次，或每?jī)芍苤貜?fù)一次，或每三周重復(fù)一次或至少每月重復(fù)一次的給藥方案共同給藥， 給藥于 (c)患者，其具有表達(dá)EGFR的突變形式的腫瘤，或 (d)患者，其先前已用EGFR抑制劑治療，所述EGFR抑制劑例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達(dá)克替尼或其它，其中所述方法克服對(duì)EGFR抑制劑的先天性或獲得性抗性， (e)患者，其對(duì)TKI治療具有獲得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達(dá)克替尼或其它，其中所述方法克服對(duì)TKI治療的抗性， (g)患者，其具有由T790M所導(dǎo)致的先天性或獲得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性，或 (h)患者，其具有非由T790M所導(dǎo)致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機(jī)理所導(dǎo)致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導(dǎo)致，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的不可逆TKI，其用于通過(guò)與靶向人類(lèi)EGFR的單克隆抗體共同給藥來(lái)治療患有非小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌、食管癌、胃癌、腎癌、子宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝細(xì)胞癌或結(jié)腸直腸癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式的患者的方法中， 其中所述 TKI 選自 EKB-569、HK1-272、HK1-357、C1-1033、BIBW2992 和 PF-00299804，或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案進(jìn)行給藥，并且 所述單克隆抗體選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎魯木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗，并且根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復(fù)三次、兩次或一次，或每?jī)芍苤貜?fù)一次，或每三周重復(fù)一次或至少每月重復(fù)一次的給藥方案共同給藥， 給藥于 (c)患者，其具有表達(dá)EGFR的突變形式的腫瘤，或 (d)患者，其先前已用EGFR抑制劑治療，所述EGFR抑制劑例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達(dá)克替尼或其它，其中所述方法克服對(duì)EGFR抑制劑的先天性或獲得性抗性， (e)患者，其對(duì)TKI治療具有獲得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達(dá)克替尼或其它，其中所述方法克服對(duì)TKI治療的抗性， (g)患者，其具有由T790M所導(dǎo)致的先天性或獲得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性，或 (h)患者，其具有非由T790M所導(dǎo)致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機(jī)理所導(dǎo)致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導(dǎo)致，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性。
22.根據(jù)權(quán)利要求18所述的不可逆TKI，其用于治療患有非小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌或結(jié)腸直腸癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式的患者的方法中，其中，在這個(gè)方法中 所述 TKI 選自 HK1-272、BIBW2992 和 PF-00299804，(BIBW2992 和 PF-00299804 是特別優(yōu)選的)，或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案進(jìn)行給藥，并且 所述單克隆抗體選自西妥昔單抗和帕尼單抗，并且根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復(fù)兩次或一次，或每?jī)芍苤貜?fù)一次的給藥方案進(jìn)行共同給藥， 給藥于 (c)腫瘤患者，其在與藥物敏感性相關(guān)的外顯子19和21上攜帶EGFR突變(即，G719X、外顯子19缺失、L858R、L861Q)，或 (e)患者，其對(duì)TKI治療具有獲得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達(dá)克替尼或其它，其中所述方法克服對(duì)TKI治療的抗性， (g)患者，其具有由T790M所導(dǎo)致的先天性/獲得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性，或 (h)患者，其具有非由T790M所導(dǎo)致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機(jī)理所導(dǎo)致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導(dǎo)致，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性。
23.根據(jù)權(quán)利要求18所述的不可逆TKI，其用于治療患有非小細(xì)胞肺癌或頭頸鱗狀細(xì)胞癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式的患者的方法中，其中在這個(gè)方法中 所述TKI選自BIBW2992和PF-00299804 (BIBW2992是特別優(yōu)選的)，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案進(jìn)行給藥，并且 所述單克隆抗體選自西妥昔單抗和帕尼單抗(西妥昔單抗是特別優(yōu)選的)，并且根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復(fù)兩次或一次，或每?jī)芍苤貜?fù)一次的給藥方案進(jìn)行共同給藥， 給藥于 (e)患者，其對(duì)TKI治療具有獲得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達(dá)克替尼或其它，其中所述方法克服對(duì)TKI治療的抗性， (g)患者，其具有由T790M所導(dǎo)致的先天性或獲得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性，或 (h)患者，其具有非由T790M所導(dǎo)致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機(jī)理所導(dǎo)致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導(dǎo)致，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性。
24.根據(jù)權(quán)利要求18所述的不可逆TKI，其用于治療患有非小細(xì)胞肺癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式的患者的方法中，其中在這個(gè)方法中 所述TKI為BIBW2992，或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案進(jìn)行給 藥,并且 所述單克隆抗體為西妥昔單抗，并且根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復(fù)兩次或一次的給藥方案進(jìn)行共同給藥， 給藥于 (h)患者，其具有非由T790M所導(dǎo)致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機(jī)理所導(dǎo)致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導(dǎo)致，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性。
25.根據(jù)權(quán)利要求18、19、20、21、22、23和24中的任一項(xiàng)所述的不可逆TKI，其中 (h’ )所述患者具有非由T790M所導(dǎo)致的獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機(jī)理所導(dǎo)致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導(dǎo)致，其中所述方法克服對(duì)TKI治療的抗性。
26.不可逆TKI在制備用于治療癌癥患者的試劑盒中的用途，所述癌癥由人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體(HER/人類(lèi)EGFR)的失調(diào)所導(dǎo)致，所述試劑盒包含第一隔室和第二隔室，所述第一隔室包含有效量的靶向人類(lèi)EGFR的單克隆抗體，所述第二隔室包含有效量的不可逆TKI，其中所述TKI根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案進(jìn)行給藥，所述單克隆抗體根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復(fù)三次、兩次或一次，或每?jī)芍苤貜?fù)一次，或每三周重復(fù)一次或至少每月重復(fù)一次的給藥方案共同給藥至需要此治療的患者。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的用途，其中所述不可逆TKI選自EKB-569(培利替尼)、HK1-272(來(lái)那替尼)、HK1-357、C1-1033、BIBW2992 和 PF-00299804 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.根據(jù)權(quán)利要求26的用途，其中所述不可逆TKI選自1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮、WZ3146、WZ4002和WZ8040,或其藥學(xué)上可接受的鹽。
29.根據(jù)權(quán)利要求26、27或28的用途，其中所述靶向人類(lèi)EGFR的單克隆抗體(mAB)選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎魯木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗。
30. 根據(jù)權(quán)利要求26、27或28的用途，其中所述靶向人類(lèi)EGFR的單克隆抗體(mAB)是Necitumumab0
31.根據(jù)權(quán)利要求26的用途，其中所述癌癥選自非小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌、食管癌、胃癌、腎癌、子宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝細(xì)胞癌和結(jié)腸直腸癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式，
所述 TKI 選自 EKB-569、HK1-272、HK1-357、C1-1033、BIBW2992 和 PF-00299804，或其藥學(xué)上可接受的鹽， 所述單克隆抗體選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎魯木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗，且 所述患者為 (c)患者，其具有表達(dá)EGFR的突變形式的腫瘤，或 (d)患者，其先前已用EGFR抑制劑治療，所述EGFR抑制劑例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達(dá)克替尼或其它，其中所述方法克服對(duì)EGFR抑制劑的先天性或獲得性抗性， (e)患者，其對(duì)TKI治療具有獲得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達(dá)克替尼或其它，其中所述方法克服對(duì)TKI治療的抗性， (g)患者，其具有由T790M所導(dǎo)致的先天性或獲得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性，或 (h)患者，其具有非由T790M所導(dǎo)致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機(jī)理所導(dǎo)致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導(dǎo)致，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性。
32.根據(jù)權(quán)利要求26的用途，其中所述癌癥選自非小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌和結(jié)腸直腸癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式，
所述 TKI 選自 HK1-272、BIBW2992 和 PF-00299804，(BIBW2992 和 PF-00299804 是特別優(yōu)選的)，或其藥學(xué)上可接受的鹽， 所述單克隆抗體選自西妥昔單抗和帕尼單抗，并且根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復(fù)兩次或一次，或每?jī)芍苤貜?fù)一次的給藥方案進(jìn)行共同給藥， 給藥于 (c)腫瘤患者，其在與藥物敏感性相關(guān)的外顯子19和21上攜帶EGFR突變(即，G719X、外顯子19缺失、L858R、L861Q)，或 (e)患者，其對(duì)TKI治療具有獲得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達(dá)克替尼或其它，其中所述方法克服對(duì)TKI治療的抗性， (g)患者，其具有由T790M所導(dǎo)致的先天性/獲得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性，或 (h)患者，其具有非由T790M所導(dǎo)致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機(jī)理所導(dǎo)致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導(dǎo)致，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性。
33.根據(jù)權(quán)利要求26的用途，其中所述癌癥選自非小細(xì)胞肺癌或頭頸鱗狀細(xì)胞癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式， 所述TKI選自BIBW2992和PF-00299804 (BIBW2992是特別優(yōu)選的)，或其藥學(xué)上可接受的鹽， 所述單克隆抗體選自西妥昔單抗和帕尼單抗(西妥昔單抗是特別優(yōu)選的)，和 所述患者是 (e)患者，其對(duì)TKI治療具有獲得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達(dá)克替尼或其它，其中所述方法克服對(duì)TKI治療的抗性， (g)患者，其具有由T790M所導(dǎo)致的先天性或獲得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性，或 (h)患者，其具有非由T790M所導(dǎo)致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機(jī)理所導(dǎo)致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導(dǎo)致，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性。
34.根據(jù)權(quán)利要求26的用途，其中所述癌癥是非小細(xì)胞肺癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式， 所述TKI是BIBW2992，或其藥學(xué)上可接受的鹽， 所述單克隆抗體是西妥昔單 抗，并且根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復(fù)兩次或一次的給藥方案進(jìn)行共同給藥， 給藥于 (h)患者，其具有非由T790M所導(dǎo)致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機(jī)理所導(dǎo)致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導(dǎo)致，其中所述方法阻止或克服對(duì)TKI治療的抗性。
35.根據(jù)權(quán)利要求26至34中任一項(xiàng)的用途，其中 (h’ )所述患者具有非由T790M所導(dǎo)致的獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機(jī)理所導(dǎo)致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導(dǎo)致，其中所述方法克服對(duì)TKI治療的抗性。
【文檔編號(hào)】A61K45/00GK103533961SQ201280023485
【公開(kāi)日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2012年5月16日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月17日
【發(fā)明者】L.丹尼斯, R.洛倫斯, M.沙希迪, F.索爾卡 申請(qǐng)人:勃林格殷格翰國(guó)際有限公司