用于治療免疫障礙的被取代的吲哚衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及被取代的吲哚衍生物、它們的制備方法、它們作為藥物的用途和包含它們的藥物組合物。
【專利說明】用于治療免疫障礙的被取代的吲哚衍生物
[0001]本發(fā)明涉及被取代的吲哚衍生物、它們的制備方法、它們作為藥物的用途和包含它們的藥物組合物。
[0002]發(fā)明背景
[0003]藥物產(chǎn)品的生物利用度差常常是藥學有效成分的局限因素?，F(xiàn)在在特定的吲哚衍生物領(lǐng)域通過將相應(yīng)的母體藥物轉(zhuǎn)化成其衍生物而解決了這一問題，與其母體化合物相t匕，所述衍生物顯然具有預(yù)料不到的有利作用。
[0004]發(fā)明概述
[0005]具體地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，
[0006]
【權(quán)利要求】
1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物， 其中X是CH; R是H; Rl 是H; R2是H ;或。卜4烷基； R3是H ;或Cu烷基；且 R4和R5彼此獨立地是H ;或者R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成3 - 6元環(huán)烴基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物， 其中X是N;
R 是 PO3H2 ； Rl 是H; R2是H ;或。卜4烷基； R3是H ;且 R4和R5彼此獨立地是H ;或者R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成3 - 6元環(huán)烴基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，所述化合物是式(III)的化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的化合物，其是磷酸單[3-[3-(4，7_二氮雜-螺[2.5]辛-7-基)-異喹啉-1-基]-4- (7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5- 二氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基甲基]酯一水合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物是3-[3-(4，7_ 二氮雜-螺[2.5]辛-7-基)-異喹啉-1-基]-1-羥基甲基-4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)_吡咯-2，5- 二酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或3中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物是磷酸單{3- (1H-吲哚-3-基)-4- [2- (4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-2，5- 二氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基甲基}酯。
8.根據(jù)以上權(quán)利要求1至7中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，用作藥物，特別是用于治療PKC、或其它激酶的介體在其中發(fā)揮作用的障礙或疾病。
9.治療或預(yù)防PKC活化在其中發(fā)揮作用或牽涉于其中的疾病或病癥的方法，特別是在需要其的個體中治療或預(yù)防PKC活化在其中發(fā)揮作用或牽涉于其中的疾病或病癥的方法，該方法包括給所述個體施用有效量的以上權(quán)利要求1至7中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用于所述用途的化合物或根據(jù)權(quán)利要求9所述的治療方法，其中所述的治療或預(yù)防可以由T淋巴細胞、B淋巴細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞或心肌細胞介導(dǎo)，因此可以適用于器官或組織的同種異體移植物或異種移植物的急性或慢性排斥反應(yīng)、移植物抗宿主病、宿主抗移植物病、動脈粥樣硬化、腦梗死、由血管損傷如血管成形術(shù)引起的血管閉塞、再狹窄、纖維化(尤其是肺纖維化，還有其它類型的纖維化，例如腎纖維化)、血管生成、高血壓、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、CNS疾病如阿爾茨海默病或肌萎縮性側(cè)索硬化、癌癥、感染性疾病如AIDS、敗血癥性休克或成人型呼吸窘迫綜合征、缺血/再灌注損傷例如心肌梗死、中風、腸缺血、腎衰竭或失血性休克,或外傷性休克。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用于所述用途的化合物或根據(jù)權(quán)利要求9所述的治療方法，其中所述的治療或預(yù)防針對器官或組織的同種異體移植物或異種移植物的急性或慢性排斥反應(yīng)、移植物抗宿主病、宿主抗移植物病、多發(fā)性硬化、銀屑病或類風濕性關(guān)節(jié)炎。
12.組合產(chǎn)品，例如藥盒，其包含治療有效量的以上權(quán)利要求1至7中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，和第二藥物物質(zhì)。
13.磷酸單[3-[3-(4，7_二氮雜-螺[2.5]辛-7-基)-異喹啉-1-基]-4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5- 二氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基甲基]酯、尤其是一水合物的晶形，其優(yōu)選具有X-射線粉末衍射圖，該衍射圖具有至少I個、優(yōu)選2個、更優(yōu)選3個、甚至更優(yōu)選4個、尤其是5個、最優(yōu)選所有折射角2 Θ如下的峰:9.525±0.2、16.356±0.2、17.091±0.2、18.005±0.2、20.859±0.2，尤其是如圖1和/或表1中所示的峰。
14.制備權(quán)利要求1中所定義的式(I)的化合物的方法，
【文檔編號】A61K31/496GK103534250SQ201280023473
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2012年5月16日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月17日
【發(fā)明者】N·G·庫克, R·拉莫斯, K·卡梅爾托恩斯, M·范艾斯 申請人:諾瓦提斯公司