專利名稱：一種3h-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物的制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體的說是涉及一種3H-1，2- 二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物的制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤是機體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個細胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的異常病變。一般將腫瘤分為良性和惡性兩大類。其中惡性腫瘤又稱癌癥，是嚴重威脅人類健康的重要疾病。根據(jù)世界健康組織WHO的報道，全世界每年癌癥的新增病例為I千萬，死于癌癥的人數(shù)排在第二，僅次于死于心血管病的人數(shù)。我國衛(wèi)生部統(tǒng)計，近幾年中國每年新增惡性腫瘤病人200萬人，死亡130萬人，而且發(fā)病率呈逐年上升趨勢，已成為我國人口死亡的最主要原因之一?！ぴ谂R床上，治療腫瘤的手段主要是手術(shù)治療、放射療法和藥物治療。然而抗腫瘤化學(xué)藥物在殺滅癌細胞的同時，對人體正常細胞也產(chǎn)生毒副作用，同時由于腫瘤多藥耐藥性日益嚴重，藥物治療效率逐漸降低，毒副作用更加明顯。因此，臨床上迫切需要療效好、毒副反應(yīng)低，特別是具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)和全新作用機制的抗腫瘤藥物。奧替普拉(Oltipla)是從十字花科綠色植物中提取的3H-1，2_ 二硫環(huán)戊烯_3_硫酮類化合物，臨床用于治療埃及血吸蟲和曼氏血吸蟲。茴三硫也是一個3H-1，2- 二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物，臨床用于膽囊炎、膽管炎、膽石癥、高膽固醇血癥以及急、慢性肝炎、初期肝硬化等。這兩個藥物對多種癌癥包括肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌等產(chǎn)生化學(xué)預(yù)防作用，比如通過誘導(dǎo)保護細胞的谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶來阻止一些致癌劑如黃曲霉素誘發(fā)癌癥的形成；與絲裂霉素合用，減少其細胞毒性，增強其抗腫瘤活性。奧替普拉、茴三硫等3H-1, 2- 二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物作為癌癥化學(xué)預(yù)防藥物已引起人們廣泛關(guān)注，因此大量制備3H-1，2- 二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物具有廣闊的前景?，F(xiàn)有技術(shù)中，專利CN200910110858. 2介紹了茴三硫制備的四種方法，其中兩種方法是以對甲氧基苯丙酮為原料，兩種方法是以茴香腦為原料。專利CN200910110858. 2對上述四種方法進行改進，以對甲氧基苯甲酰乙酸甲酯、五硫化二磷、硫磺、六甲基二硅醚為原料，投料按摩爾比1:廣2 Γ . 5 3^5反應(yīng)。然而，該制備方法在生成3H-1，2- 二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物需經(jīng)過幾個中間體的過程，當硫化反應(yīng)不完全停留在中間體時造成副產(chǎn)物較多且極性相似，較難后處理；五硫化二磷有劇毒，且遇水水解成磷酸和硫化氫故在空氣中有臭雞蛋味道，對環(huán)境造成污染；而且由于六甲基二硅醚遇高溫、明火和強氧化劑易引起燃燒，因而大量使用六甲基二硅醚為原料，使生產(chǎn)操作極不安全。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明目的提供一種硫化環(huán)合反應(yīng)完全、操作安全和對環(huán)境友好的3H-1, 2- 二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物的制備方法。
為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種式I所示3H-1，2- 二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物的制備方法，為將式II所示化合物與硫磺、硫化劑、硫化促進劑加入甲苯中，加熱回流反應(yīng)至完全，后處理即得；
權(quán)利要求
1.一種式I所示化合物的制備方法，其特征在于，將式II所示化合物與硫磺、硫化劑、硫化促進劑加入甲苯中，加熱回流反應(yīng)至完全，后處理即得；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，所述式II所示化合物與硫磺、硫化劑、硫化促進劑的摩爾比1:0. 5 1. 5 Γ2 0. ΟΟΓΟ.1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，所述硫化劑為勞森試劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，所述硫化促進劑為有機硫化促進劑或有機硫化促進劑與無機硫化促進劑的混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，所述無機硫化促進劑為氧化鎂或氧化鋅。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，所述有機硫化促進劑為2-巰基苯并噻唑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，所述后處理為反應(yīng)液過濾，收集濾液，減壓蒸干，丙酮重結(jié)晶。
8.一種式I所示化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
9.一種抗腫瘤藥物，其特征在于，由式I所示化合物和藥學(xué)上能接受的載體或輔料制成。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述藥物，其特征在于，其為片劑、膠囊、可分散粉末、顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，公開了一種3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物的制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明所述式I所示3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物的制備方法提高了3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物的產(chǎn)率，避免了六甲基二硅醚生產(chǎn)操作不安全的問題，減少環(huán)境污染，操作簡單，硫化促進劑廉價易得，降低了生產(chǎn)成本，適合于式I所示3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物的大量制備。此外本發(fā)明所述式I所示3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物對人肝癌HepG2細胞株、人肺癌A549腫瘤細胞株、小鼠黑色素瘤B16腫瘤細胞株、人肝癌SMMC-7721腫瘤細胞株的增殖具有抑制作用，可用于制備抗腫瘤藥物。
文檔編號A61P35/00GK102993166SQ201210539389
公開日2013年3月27日 申請日期2012年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月13日
發(fā)明者敖桂珍, 曹毅, 宋恒, 張英, 王盼盼 申請人:蘇州大學(xué)