專(zhuān)利名稱(chēng)：納米顆?；鞈乙喊?油包油制備微球的方法及緩釋微球的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種微球的制備方法，特別涉及一種納米顆?；鞈乙喊?油包油(0/0/S)制備微球的方法及緩釋微球。
背景技術(shù)：
制藥行業(yè)從藥物發(fā)現(xiàn)，到臨床的應(yīng)用，最后一個(gè)環(huán)節(jié)是藥物制劑。其中，有一部分藥物需要長(zhǎng)期給藥才能治愈；還有一部分需要靶向等局部給藥。要達(dá)到這些目的，原料藥必須要制備成相應(yīng)的劑型。例如，需要長(zhǎng)期給藥但在體內(nèi)的半衰期短的藥物，宜制備成PLA (聚乳酸)劑型；對(duì)于一些腫瘤的治療，需要一些藥物靶向于病灶，例如靶向于腫瘤血管的栓塞微球制劑等。經(jīng)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)的檢索發(fā)現(xiàn)，其中，“Double walled P LA/PLGA microspheres: encapsulation of water-soluble and water-insoluble proteinsand their release properties，，《Journal of Controlled Release》89 (2003) 167 -177], [Meng Shi等，雙層P0E/PLGA微球包封水溶性和水不溶性蛋白和它們的釋放特點(diǎn)，控制釋放雜志，89 (2003) 167 - 177]，Meng Shi等人在該文獻(xiàn)報(bào)道了利用W/0/W方法把牛血清白蛋白(BSA)和環(huán)孢霉素A (CyA)包封在PLGA/PLA殼一核微球里。該文獻(xiàn)利用W/0/W最見(jiàn)的復(fù)乳法來(lái)制備雙層微球，而復(fù)乳法的油水界面是公認(rèn)的蛋白殺手，導(dǎo)致水溶性的蛋白在該界面的聚集，致使包封率不高，且存在不完全釋放和突釋。Morita T.等在((Journal of Controlled Release》(控制釋放雜志)(2000 年,第 69 期,第 435 頁(yè)到第 444頁(yè))上發(fā)表的 “Protein encapsulation into biodegradable microspheres by a novelS/O/ff emulsion method using poly (ethylene glycol)as a protein micronizationadjuvant ” [用聚乙二醇作為蛋白微粉化的賦形劑(表面活性劑)，然后用水包油一油包固體的方法把蛋白微囊包在生物可降解的微球里]，該文獻(xiàn)報(bào)道了利用新S/0/W乳化法制備載蛋白微球。其中，只是改變了表面活性劑，以前報(bào)道較多的是用PVA，在這篇文獻(xiàn)改用PEG。但是，仍不能克服包封率低及疏水性的表面所引起的局部微囊化及炎癥的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種納米顆?；鞈乙喊?油包油制備微球的方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中的微球不能克服包封率低及疏水性的表面所引起的局部微囊化及炎癥的技術(shù)性問(wèn)題。本發(fā)明的另一目的在于提供一種緩釋微球，以解決現(xiàn)有技術(shù)中的微球不能克服包封率低及疏水性的表面所引起的局部微囊化及炎癥的技術(shù)性問(wèn)題。本發(fā)明目的通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種納米顆?；鞈乙喊?油包油制備微球的方法，包括以下步驟( I)將被包埋的藥物成分制備成藥物油溶液；(2)將藥物油溶液加入到聚合物的有機(jī)溶液中，即油相中，混和均勻形成混懸液；(3)把步驟(2)的混懸液滴加到礦物油中，攪拌、渦旋或超聲形成復(fù)乳乳液；
(4)把步驟(3)的復(fù)乳乳液滴加到含有納米顆粒的混懸液中，攪拌、渦旋或超聲形成微球；(5)將步驟(4)的微球分散到棉籽油中固化；(6)離心收集微球，干燥后得到表面自組裝納米顆粒的微球。優(yōu)選地，所述被包埋的藥物成分包括藥物或藥物與藥物輔料的混合物。優(yōu)選地，所述藥物包括小分子藥物和大分子藥物；所述小分子藥物包括化學(xué)藥物；所述大分子藥物包括生物大分子藥物，所述生物大分子藥物包括蛋白大分子藥物、疫苗、抗體、核酸或脂質(zhì)體藥物。 優(yōu)選地，所述藥用輔料選自小糖類(lèi)、多羥基類(lèi)化合物、多糖類(lèi)化合物、氨基酸化合物或無(wú)機(jī)鹽類(lèi)物質(zhì)的一種或幾種。其中，所述小糖類(lèi)包括蔗糖、海藻糖、葡萄糖、麥芽糖或乳糖中的一種或幾種；所述多羥基類(lèi)化合物包括甘露醇、山梨醇、甘油、1，2 —丙二醇、赤鮮糖醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚環(huán)氧乙烷或聚吡咯烷酮中一種或幾種；所述多糖類(lèi)化合物包括葡聚糖、海藻酸鈉、殼聚糖、淀粉、纖維素或環(huán)糊精物質(zhì)中的一種或幾種；所述氨基酸化合物包括甘氨酸、賴(lài)氨酸、精氨酸、谷氨酸或組氨酸中的一種或幾種；所述無(wú)機(jī)鹽類(lèi)物質(zhì)包括鋅鹽、鈣鹽、銅鹽、鎂鹽或鑰鹽中的一種或幾種。優(yōu)選地，步驟(I)進(jìn)一步包括將所述被包埋的藥物成分溶解到有機(jī)溶劑中形成藥物油溶液，所述有機(jī)溶劑選自二甲基亞砜、二氯甲烷、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或甘油的其中一種。優(yōu)選地，所述步驟(2)的油相為聚合物的有機(jī)溶液，所述聚合物選自聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚乳酸一羥基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥基乙酸-聚乳酸-聚乙二醇或聚己內(nèi)酯-聚乙二醇中的一種或幾種。優(yōu)選地，所述聚合物的有機(jī)溶液為在聚合物中添加O. I - 20% (w/w)的聚乙二醇或泊洛沙姆；或?yàn)閷⒕酆衔锶苡诙燃淄?、乙酸乙酯、乙腈、庚烷、氯仿或丙酮中形成的溶液。?yōu)選地，所述含有納米顆粒的混懸液中納米顆粒的重量百分比濃度為1%_80%。優(yōu)選地，所述含有納米顆粒的混懸液選自有機(jī)納米顆粒水混懸液、無(wú)機(jī)納米顆粒的水混懸液、混合有機(jī)納米顆粒和無(wú)機(jī)納米顆粒的水混懸液或納米顆粒與表面活性劑水混懸液的其中一種。其中，所述無(wú)機(jī)納米顆粒的水混懸液選自二氧化硅納米顆粒的水混懸液、二氧化鈦的水混懸液、羥基磷灰石納米顆粒的水混懸液、四氧化三鐵納米顆粒的水混懸液、三氧化二鐵顆粒的水混懸液、金納米顆粒的水混懸液、三氧化二鋁納米顆粒的水混懸液、碳酸鈣納米顆粒、磷酸鈣納米顆粒、碳酸鎂納米顆?；驓溲趸V納米顆粒的水混懸液的其中一種或幾種。所述納米顆粒與表面活性劑水混懸液選自納米顆粒與聚乙烯醇的水混懸液、納米顆粒與聚乙二醇的水混懸液、納米顆粒與聚乙烯吡咯烷酮的水混懸液、納米顆粒與泊洛沙姆的水混懸液、納米顆粒與聚三梨醇酯的水混懸液、納米顆粒與乙基纖維素的水混懸液或納米顆粒與吐溫的水混懸液。 優(yōu)選地，所述微球的粒徑為1-500 μ m。一種緩釋微球，其特征在于，包括微球體和覆蓋在微球體表面的納米顆粒，微球體包括藥物、聚合物和藥用輔料，其中，藥物的重量百分比為O. 01-20% ;
納米顆粒的重量百分比為O. 01-20% ；聚合物的重量百分比為20-99. 98% ；藥用輔料為0-30%。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的制備方法制成的微球表面組裝一層納米顆粒，這種表面具有納米顆粒的微球具有增強(qiáng)細(xì)胞黏附的作用，還可減少局部過(guò)酸和疏水材料引起的炎癥及微囊化。


圖I為微球的掃描電鏡圖(A為微球的掃描電鏡圖；B為微球的表面放大圖)；圖2為微球的體外釋放曲線圖；·圖3為微球的抗菌作用對(duì)比圖；圖4為微球的抗癌作用對(duì)比圖；圖5為與常規(guī)方法制備的微球在體內(nèi)組織相容性實(shí)驗(yàn)結(jié)果示意圖；圖6為微球的體外釋放曲線對(duì)比圖；圖7為微球的藥效對(duì)比示意圖；圖8為微球的體外釋放曲線對(duì)比圖；圖9為微球的藥效對(duì)比示意圖；圖10為微球的體外釋放曲線圖；圖11為微球的藥效對(duì)比示意圖；圖12為微球的體外釋放曲線圖；圖13為微球的藥效對(duì)比示意圖；圖14為微球的體外釋放曲線圖；圖15為微球的藥效對(duì)比示意圖；圖16為微球的粒徑檢測(cè)圖。
具體實(shí)施例方式下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說(shuō)明，本發(fā)明的實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過(guò)程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí)施例。本發(fā)明的納米顆粒混懸液包油-油包油(0/0/S)制備微球的方法，具體操作如下。(I)將小分子藥物或小分子藥物與藥用輔料的混合物制備成藥物油溶液。其中，采用的小分子藥物可以是腫瘤化療類(lèi)藥物(可選自阿霉素、環(huán)磷酰胺、更生霉素、博萊霉素、柔紅霉素、表阿霉素、絲裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡鉬、卡莫司汀(BCNU)、司莫司汀、順鉬、依托泊苷、喜樹(shù)堿及其衍生物、苯芥膽留醇、紫杉醇及其衍生物、多西紫杉醇及其衍生物、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、它莫西芬、依托泊苷、哌泊舒凡、環(huán)磷酰胺或氟他胺及其衍生物中的一種或幾種。)或抗生素類(lèi)藥物(可選自環(huán)孢素、左氧氟沙星、氧氟沙星或鹽酸依匹斯??；或多肽類(lèi)藥物，如埃塞納肽或奧曲肽等中的一種或幾種)。其中，采用的藥用輔料可以是葡聚糖、海藻酸鈉、殼聚糖、淀粉、纖維素、環(huán)糊精、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚環(huán)氧乙烷、聚吡咯烷酮、蔗糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、甘氨酸、賴(lài)氨酸、鋅鹽、I丐鹽、銅鹽、鎂鹽、鑰鹽或組氨酸中的一種或幾種。(2)將藥物油溶液加入到聚合物的有機(jī)溶液中，即油相中，混和均勻形成混懸液，即油包油(0/0)乳液。(3)把步驟(2)的混懸液滴加到礦物油中，攪拌、渦旋或超聲O. I — 5分鐘形成復(fù)乳乳液。(4)把步驟(3)得到的復(fù)乳乳液滴加到一定濃度的納米顆粒水混懸液或納米顆粒與表面活性劑的水混懸液中攪拌、渦旋或超聲O. I — 5分鐘形成微球。(5)把步驟(4)的微球滴加到200_500ml棉籽油中固化2_3小時(shí)。(6)離心收集微球，并用乙醚洗滌3 — 5次，然后真空干燥得微球。這種方法制備的微球可以用于需要長(zhǎng)期治療的疾病，尤其是需要局部治療的疾病·如腫瘤的血管栓塞微球。這種方法制備的微球包封率高最少可以達(dá)到80%以上，突釋非常小，且?guī)缀鯖](méi)有不完全釋放，可以達(dá)到零級(jí)釋放。且這種表面具有納米顆粒的微球具有增強(qiáng)細(xì)胞黏附的作用，還可減少局部過(guò)酸和疏水材料引起的炎癥及微囊化。實(shí)施例I具有抗菌作用和抗癌效果的阿霉素聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)微球的制備(I)將20mg阿霉素溶解到O. 5ml 二甲基亞砜(DMSO)中的溶液中；(2)把上述藥物溶液和百分比濃度為O. 1%的PLGA的二氯甲烷溶液以重量比為I :9的比例超聲I 一 5分鐘形成均勻油相；(3)把步驟(2)的油相滴加到礦物油(4-10ml)中，攪拌、渦旋或超聲O. I — 5分鐘形成復(fù)乳(0/0)乳液；(4)把步驟(3)的復(fù)乳乳液滴加到重量百分比濃度為1%的二氧化鈦納米顆?；鞈乙褐谢蛑亓堪俜直葷舛葹?0%的納米顆粒與PVA表面活性劑的混懸液中并攪拌、渦旋或超聲O. I — 5分鐘形成復(fù)乳(0/0/S)乳液；(5)把步驟(4)的復(fù)乳乳液滴加到200_500ml棉籽油中固化2_3小時(shí)；(6)離心收集微球，并用乙醚洗滌3 — 5次，然后真空干燥得微球。制備微球的掃描電鏡圖如圖I所示，結(jié)果顯示制備微球形態(tài)好，表面自組裝一層納米顆粒；微球的粒徑檢測(cè)如圖16所示，微球的粒徑為1-500μπι，主要集中在65±18. 54μπι;微球的體外釋放曲線如圖2所示，其體外釋放曲線也符合要求；其抗菌效果如圖3所示；抗癌效果如圖4所示；其與常規(guī)方法制備的微球在體內(nèi)組織相容性實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖5所示，結(jié)果顯示非納米混懸液制備的微球在治療后的3-6個(gè)月出現(xiàn)纖維化組織；而納米混懸液的制備微球在治療一年后也沒(méi)有纖維組織的出現(xiàn)(即注射部位的微囊化不出現(xiàn)，克服微囊化的產(chǎn)生)。實(shí)施例2埃塞納肽聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)微球制備(l)20mg埃塞納肽和IOmg聚乙二醇(PEG分子量6000)溶解到O. 5ml 二甲基亞砜(DMSO)中的溶液中；(2)把上述藥物溶液和百分比濃度為10%的PLGA的二氯甲烷溶液以重量比為I :9的比例超聲I 一 5分鐘形成均勻的油相；(3)把步驟(2)的油相滴加到礦物油(4-10ml)中，攪拌、渦旋或超聲O. I — 5分鐘形成復(fù)乳(0/0)乳液；
(4)把步驟(3)的乳液滴加到重量百分比濃度為60%的羥基磷灰石納米顆粒混懸液中或重量百分比濃度為30%的納米顆粒與PVA表面活性劑的混懸液中并攪拌、渦旋或超聲O. I — 5分鐘形成復(fù)乳(0/0/S)乳液；(5)把步驟(4)的復(fù)乳乳液滴加到200_500ml棉籽油中固化2_3小時(shí)；(6)離心收集微球，并用乙醚洗滌3 — 5次，然后真空干燥得微球。制備微球的掃描電鏡圖如圖I所示，結(jié)果顯示制備微球形態(tài)好，表面自組裝一層銀納米顆粒；微球的粒徑檢測(cè)如圖16所示，微球的粒徑為1_500μπι，主要集中在65 ±18. 54 μ m ;微球的體外釋放曲線如圖6所示，其體外釋放曲線也符合要求；其藥效如圖7所示；其與常規(guī)方法制備的微球在體內(nèi)組織相容性實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖5所示，結(jié)果顯示非納米混懸液制備的微球在治療后的3-6個(gè)月出現(xiàn)纖維化組織；而納米混懸液的制備微球在治療一年后也沒(méi)有纖維組織的出現(xiàn)(即注射部位的微囊化不出現(xiàn)，克服微囊化的產(chǎn)生)。實(shí)施例3奧曲肽聚乳酸一羥基乙酸(PLGA)微球制備 (l)20mg奧曲肽溶解到O. 5ml 二甲基亞砜(DMSO)中的溶液中；(2)把上述藥物溶液和百分比濃度為20%的PLGA的二氯甲烷溶液以重量比為I :9的比例超聲I 一 5分鐘形成均勻的油相；(3)把步驟(2)的油相滴加到礦物油中(4-10ml)中并攪拌、渦旋或超聲O. I 一 5分鐘形成復(fù)乳(0/0)乳液；(4)把步驟(3)的復(fù)乳乳液滴加到重量百分比濃度為80%的羥基磷灰石納米顆?；鞈乙褐谢蛑亓堪俜直葷舛葹?0%的納米顆粒與PVA表面活性劑的混懸液中并攪拌、渦旋或超聲O. I — 5分鐘形成復(fù)乳(0/0/S)乳液；(5)把步驟(4)的復(fù)乳滴加到200_500ml棉籽油中固化2-3小時(shí)；(6)離心收集微球，并用乙醚洗滌3 — 5次，然后真空干燥得微球。制備微球的掃描電鏡圖如圖I所示，結(jié)果顯示制備微球形態(tài)好，表面自組裝一層銀納米顆粒；微球的粒徑檢測(cè)如圖16所示，微球的粒徑為1_500μπι，主要集中在65 ±18. 54 μ m ;微球的體外釋放曲線如圖8所示，其體外釋放曲線也符合要求；其藥效如圖9所示；其與常規(guī)方法制備的微球在體內(nèi)組織相容性實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖5所示，結(jié)果顯示非納米混懸液制備的微球在治療后的3-6個(gè)月出現(xiàn)纖維化組織；而納米混懸液的制備微球在治療一年后也沒(méi)有纖維組織的出現(xiàn)(即注射部位的微囊化不出現(xiàn)，克服微囊化的產(chǎn)生)。實(shí)施例4卡莫司汀(BCNU)聚乳酸(PLA)微球制備(l)20mg卡莫司汀溶解到O. 5ml 二氯甲烷(DCM)中的溶液中；(2)把上述藥物溶液和百分比濃度為10%的PLGA的二氯甲烷溶液以重量比為I :9的比例超聲I 一 5分鐘形成均勻的油相；(3)把步驟(2)的油相滴加到礦物油中(4-10ml)中并攪拌、渦旋或超聲O. I 一 5分鐘形成復(fù)乳(0/0)乳液；(4)把步驟(3)的復(fù)乳乳液滴加到重量百分比濃度為60%的羥基磷灰石納米顆?；鞈乙褐谢蛑亓堪俜直葷舛葹?0%納米顆粒與PVA表面活性劑的混懸液中并攪拌、渦旋或超聲O. I — 5分鐘形成復(fù)乳(0/0/S)乳液；(5)把步驟(4)的復(fù)乳滴加到200_500ml棉籽油中固化2_3小時(shí)；(6)離心收集微球，并用乙醚洗滌3 — 5次，然后真空干燥得微球。
制備微球的掃描電鏡圖如圖I所示，結(jié)果顯示制備微球形態(tài)好，表面自組裝一層銀納米顆粒；微球的粒徑檢測(cè)如圖16所示，微球的粒徑為1_500μπι，主要集中在65±18. 54μπι;微球的體外釋放曲線如圖10所示，其體外釋放曲線也符合要求；其藥效如圖11所示；其與常規(guī)方法制備的微球在體內(nèi)組織相容性實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖5所示，結(jié)果顯示非納米混懸液制備的微球在治療后的3-6個(gè)月出現(xiàn)纖維化組織；而納米混懸液的制備微球在治療一年后也沒(méi)有纖維組織的出現(xiàn)(即注射部位的微囊化不出現(xiàn)，克服微囊化的產(chǎn)生)。實(shí)施例5卡莫司汀(BCNU)聚乳酸(PLA)微球制備(l)20mg卡莫司汀溶解到O. 5ml 二氯甲烷(DCM)中的溶液中；(2)把上述藥物溶液和百分比濃度為10%的PLA的二氯甲烷溶液以重量比為I :9的比例超聲I一 5分鐘形成均勻的油相；(3)把步驟(2)的油相滴加到礦物油中(4-10ml)中并攪拌、渦旋或超聲O. I 一 5分鐘形成復(fù)乳(0/0)乳液； (4)把步驟(3)的復(fù)乳乳液滴加到重量百分比濃度為60%的羥基磷灰石納米顆?；鞈乙褐谢蛑亓堪俜直葷舛葹?0%的納米顆粒與PVA表面活性劑的混懸液中并攪拌、渦旋或超聲O. I — 5分鐘形成復(fù)乳(0/0/S)乳液；(5)把步驟(4)的復(fù)乳滴加到200_500ml棉籽油中固化2_3小時(shí)；(6)離心收集微球，并用乙醚洗滌3 — 5次，然后真空干燥得微球。制備微球的掃描電鏡圖如圖I所示，結(jié)果顯示制備微球形態(tài)好，表面自組裝一層銀納米顆粒；微球的粒徑檢測(cè)如圖16所示，微球的粒徑為1_500μπι，主要集中在65±18. 54μπι;微球的體外釋放曲線如圖12所示，其體外釋放曲線也符合要求；其藥效如圖13所示；其與常規(guī)方法制備的微球在體內(nèi)組織相容性實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖5所示，結(jié)果顯示非納米混懸液制備的微球在治療后的3-6個(gè)月出現(xiàn)纖維化組織；而納米混懸液的制備微球在治療一年后也沒(méi)有纖維組織的出現(xiàn)(即注射部位的微囊化不出現(xiàn)，克服微囊化的產(chǎn)生)。實(shí)施例6卡莫司汀(BCNU) PLA-PEG微球制備(l)20mg卡莫司汀溶解到O. 5ml 二氯甲烷(DCM)中的溶液中；(2)把上述藥物溶液和百分比濃度為10%的PLA-PEG的二氯甲烷溶液以重量比為I 9的比例超聲I 一 5分鐘形成均勻的油相；(3)把步驟(2)的油相滴加到礦物油中(4-10ml)中并攪拌、渦旋或超聲O. I 一 5分鐘形成復(fù)乳(0/0)乳液；(4)把步驟(3)的復(fù)乳乳液滴加到重量百分比濃度為60%的羥基磷灰石納米顆?；鞈乙褐谢蛑亓堪俜直葷舛葹?0%的納米顆粒與PVA表面活性劑的混懸液中并攪拌、渦旋或超聲O. I — 5分鐘形成復(fù)乳(0/0/S)乳液；(5)把步驟(4)的復(fù)乳滴加到200-500ml棉籽油中固化2_3小時(shí)；(6)離心收集微球，并用乙醚洗滌3 - 5次后得微球，然后真空干燥得微球。制備微球的掃描電鏡圖如圖I所示，結(jié)果顯示制備微球形態(tài)好，表面自組裝一層銀納米顆粒；微球的粒徑檢測(cè)如圖16所示，微球的粒徑為1_500μπι，主要集中在65±18. 54μπι;微球的體外釋放曲線如圖14所示，其體外釋放曲線也符合要求；其藥效如圖15所示；其與常規(guī)方法制備的微球在體內(nèi)組織相容性實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖5所示，結(jié)果顯示非納米混懸液制備的微球在治療后的3-6個(gè)月出現(xiàn)纖維化組織；而納米混懸液的制備微球在治療一年后也沒(méi)有纖維組織的出現(xiàn)(即注射部位的微囊化不出現(xiàn)，克服微囊化的產(chǎn)生)。以上公開(kāi)的僅為本申請(qǐng)的幾個(gè)具體實(shí)施例，但本申請(qǐng)并非局限于此，任何本領(lǐng)域的技術(shù)人員能思之的變化，都應(yīng)落在本申請(qǐng)的保護(hù) 范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種納米顆粒混懸液包油-油包油制備微球的方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)將被包埋的藥物成分制備成藥物油溶液； (2)將藥物油溶液加入到聚合物的有機(jī)溶液中，即油相中，混和均勻形成混懸液； (3)把步驟(2)的混懸液滴加到礦物油中，攪拌、渦旋或超聲形成復(fù)乳乳液； (4)把步驟(3)的復(fù)乳乳液滴加到含有納米顆粒的混懸液中，攪拌、渦旋或超聲形成微球； (5)將步驟(4)的微球分散到棉籽油中固化； (6)離心收集微球，干燥后得到表面自組裝納米顆粒的微球。
2.如權(quán)利要求I所述的一種納米顆粒混懸液包油-油包油制備微球的方法，其特征在于，所述被包埋的藥物成分包括藥物或藥物與藥物輔料的混合物。
3.如權(quán)利要求2所述的一種納米顆?；鞈乙喊?油包油制備微球的方法，其特征在于，所述藥物包括小分子藥物和大分子藥物；所述小分子藥物包括化學(xué)藥物；所述大分子藥物包括生物大分子藥物，所述生物大分子藥物包括蛋白大分子藥物、疫苗、抗體、核酸或脂質(zhì)體藥物。
4.如權(quán)利要求2所述的一種納米顆粒混懸液包油-油包油制備微球的方法，其特征在于，所述藥用輔料選自小糖類(lèi)、多羥基類(lèi)化合物、多糖類(lèi)化合物、氨基酸化合物或無(wú)機(jī)鹽類(lèi)物質(zhì)中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求I所述的一種納米顆?；鞈乙喊?油包油制備微球的方法，其特征在于，步驟(I)進(jìn)一步包括將所述被包埋的藥物成分溶解到有機(jī)溶劑中形成藥物油溶液，所述有機(jī)溶劑選自二甲基亞砜、二氯甲烷、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或甘油的其中一種。
6.如權(quán)利要求I所述的一種納米顆?；鞈乙喊?油包油制備微球的方法，其特征在于，所述步驟(2)的油相為聚合物的有機(jī)溶液，所述聚合物選自聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚乳酸一羥基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥基乙酸-聚乳酸-聚乙二醇或聚己內(nèi)酯-聚乙二醇中的一種或幾種。
7.如權(quán)利要求6所述的一種納米顆?；鞈乙喊?油包油制備微球的方法，其特征在于，所述聚合物的有機(jī)溶液為在聚合物中添加O. I - 20% (w/w)的聚乙二醇或泊洛沙姆；或?yàn)閷⒕酆衔锶苡诙燃淄?、乙酸乙酯、乙腈、庚烷、氯仿或丙酮中形成的溶液?br> 8.如權(quán)利要求I所述的一種納米顆?；鞈乙喊?油包油制備微球的方法，其特征在于，所述含有納米顆粒的混懸液中納米顆粒的重量百分比濃度為1%_80%。
9.如權(quán)利要求I所述的一種納米顆?；鞈乙喊?油包油制備微球的方法，其特征在于，所述含有納米顆粒的混懸液選自有機(jī)納米顆粒水混懸液、無(wú)機(jī)納米顆粒的水混懸液、混合有機(jī)納米顆粒和無(wú)機(jī)納米顆粒的水混懸液或納米顆粒與表面活性劑水混懸液的其中一種。
10.如權(quán)利要求I所述的一種納米顆?；鞈乙喊?油包油制備微球的方法，其特征在于，所述微球的粒徑為1-500 μ m。
11.一種緩釋微球，其特征在于，包括微球體和覆蓋在微球體表面的納米顆粒，微球體包括藥物、聚合物和藥用輔料，其中， 藥物的重量百分比為O. 01-20% ； 納米顆粒的重量百分比為O. 01-20% ；聚合物的重 量百分比為20-99. 98% ；藥用輔料為0-30%。
全文摘要
本發(fā)明提供納米顆?；鞈乙喊?油包油制備微球的方法，包括以下步驟(1)將被包埋的藥物成分制備成藥物油溶液；(2)將藥物油溶液加入到聚合物的有機(jī)溶液中，即油相中，混和均勻形成混懸液；(3)把步驟(2)的混懸液滴加到礦物油中，攪拌、渦旋或超聲形成復(fù)乳乳液；(4)把步驟(3)的復(fù)乳乳液滴加到含有納米顆粒的混懸液中，攪拌、渦旋或超聲形成微球；(5)將步驟(4)的微球分散到棉籽油中固化；(6)離心收集微球，干燥后得到表面自組裝納米顆粒的微球。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的制備方法制成的微球表面組裝一層納米顆粒，這種表面具有納米顆粒的微球具有增強(qiáng)細(xì)胞黏附的作用，還可減少局部過(guò)酸和疏水材料引起的炎癥及微囊化。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102895197SQ201210365218
公開(kāi)日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2012年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月26日
發(fā)明者袁偉恩, 金拓, 吳飛, 胡振華, 馬柳青, 徐建雄 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)