專利名稱：苯并六元含氮雜環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及并環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物，它們的制備方法，含有所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物和藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防以不希望的炎性免疫反應(yīng)為特征或與不希望的炎性免疫反應(yīng)有關(guān)的炎性疾病、病癥和病情以及由TNF- α和PDE-4分泌過多誘發(fā)的或與TNF- α和PDE-4分泌過多有關(guān)的所有疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
激素是一類以不同方式影響細胞活性的化合物。在許多情況下，激素作為觸發(fā)特異性細胞反應(yīng)和活性的信使。然而，由激素產(chǎn)生的許多效應(yīng)并不僅由激素的特殊效應(yīng)所引起。相反，激素首先與受體結(jié)合，從而觸發(fā)釋放第二化合物，該化合物進而影響細胞活性。在 這種情況下，激素稱為第一信使，而第二化合物則稱為第二信使。環(huán)腺苷酸(腺苷3’，5’-環(huán)一磷酸，cAMP或環(huán)AMP)被認為是腎上腺素、胰高血糖素、降鈣素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促脂解素、促黃體素、降腎上腺素、甲狀旁腺素、促甲狀腺素及后葉加壓素等激素的第二信使。因此，cAMP介導(dǎo)細胞對激素的反應(yīng)，cAMP也介導(dǎo)細胞對各種神經(jīng)遞質(zhì)的反應(yīng)。磷酸二酯酶(phosphodiesterases, F1DEs)具有水解細胞內(nèi)第二信使的功能，降解細胞內(nèi)cAMP，從而終結(jié)這些第二信使所傳導(dǎo)的生化作用。TOEs家族有11種酶，其中TOE4酶是特異性的cAMP水解酶，主要分布于氣道平滑肌細胞以及淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞、上皮細胞等炎癥細胞和免疫細胞中，調(diào)節(jié)這些細胞內(nèi)cAMP的水平。TOE4抑制劑可以抑制這些免疫細胞和炎癥細胞的活性，可以用于治療由炎癥引起的疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、阿爾茲海默病(AD)、帕金森病(PD)和中風(fēng)等由潛在的炎癥引起神經(jīng)兀受損傷造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。羅氟司特(roflumilast)是第一個上市的TOE4抑制劑。CCffD患者口服羅氟司特4周以上可明顯減少痰內(nèi)中性粒細胞數(shù)量，服用6-12個月以上可輕度改善肺功能，但不能顯著減少病情急性加重或改善生活質(zhì)量，原因可能是藥物副作用限制了其使用劑量。使用TOE4抑制劑的一個值得關(guān)心的問題是其導(dǎo)致嘔吐的副作用，研究表明，PDE4有4種亞型PDE4A、PDE4B, PDE4C, PDE4D ;其中，PDE4B與抗炎有關(guān)，PDE4D也有抗炎作用，但與中樞的嘔吐反應(yīng)有關(guān)，因此，高選擇性的PDE4B抑制劑將大大降低嘔吐的不良反應(yīng)，提高藥物治療窗口，從而達到更好的治療效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗研究提供了一類新的TOE4抑制劑，具有通式(I )所示的
結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.通式(I )所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物
2.如權(quán)利要求I所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物 其中， R1為氫、未被取代或被3個取代基取代的CV8烷基、未被取代或被Γ3個取代基取代的Cw環(huán)燒基； R2為氫；· R3為氫、未被取代或被3個取代基取代的Cm烷基、-OR8、未被取代或被3個取代基取代的C3_8環(huán)烷基、-NR4R5, 其中R4和R5分別獨立地為氫、未被取代或被f 3個取代基取代的Ci_8烷基、未被取代或被廣3個取代基取代的C3_8環(huán)烷基、氰基、-C(O) -R\ -C(O) 0-R\ -C (O) NRaRa\ -S(O)q-Ra> -S (O) q-NRaRa’、或為芐氧羰基和叔丁氧基羰基的保護基，或R4和R5相互連接與其相連的氮原子形成3 7元雜環(huán)基，所述3 7元雜環(huán)基可任選地包含最多2個可以相同或不同的選自O(shè)、NRa或S的雜原子， R8選自氫、未被取代或被3個取代基取代的CV8烷基、未被取代或被Γ3個取代基取代的C3_12環(huán)烷基、未被取代或被Γ3個取代基取代的C6_14芳基或未被取代或被Γ3個取代基取代的3 15元雜環(huán)基；q表示0、1或2 ; Ra、Ra’分別獨立地選自氫、未被取代或被廣3個取代基取代的Ci_8烷基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物 其中， X為N或CR6，其中R6選自氫、未被取代或被Γ3個取代基取代的Ci_8烷基、未被取代或被f 3個取代基取代的C3_8環(huán)烷基、鹵素原子或_0Ra。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物 其中， Y選自-C(O)NR7-或-C(0)Ra-，其中R7選自氫、未被取代或被廣3個取代基取代的C^8燒基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物 其中Y 為-C(O)NR7-。
6.如權(quán)利要求1-5任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物 其中， Ar選自未被取代或被Γ3個取代基取代的3 15元雜環(huán)基，未被取代或被3個取代基取代的3 15元雜環(huán)基Cu烷基，或其N-氧化物， 其中取代基是指一個或多個獨立地選自輕基、竣基、齒素原子、Ci_8燒基、Cu燒氧基、齒代 C1^8 烷基、鹵代 C1^8 烷氧基、-NRbRb，、-C (O) -Rb、-C (O) NRbRb，或-NRbC (O) Rb’ 的基團，其中Rb、Rb’分別獨立地是氫或Ci_8烷基。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物 其中， Ar選自未被取代或被Γ3個取代基取代的4-吡啶基或3-吡啶基，或其N-氧化物，其中取代基是指一個或多個獨立地選自羥基、羧基、鹵素原子、鹵代Cu烷基、鹵代CV8燒氧基、CV8燒基或Cp8燒氧基的基團。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物 其中，R1 為氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2 或-CF3 ； R2為氫;R3 為氫、-CH3、-CH2CH3' -CF3、-OCH3、-OCH2CH3'氰基、-NH2、-NHCH3> _NHC0CH3、-NHS (O) 2_CH3 或-NHS (O) 2-CH2CH3 ； Ar 為
9.如權(quán)利要求8所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物
10.如權(quán)利要求I 9任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為藥學(xué)上可接受的任一劑型。
11.如權(quán)利要求I 9任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物在用于制備治療以不希望的炎性免疫反應(yīng)為特征或與不希望的炎性免疫反應(yīng)有關(guān)的炎性疾病、病癥和病情以及由TNF- α和PDE-4分泌過多誘發(fā)的或與TNF- α和TOE-4分泌過多有關(guān)的所有疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及通式(Ⅰ)所示的并環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物，其中R1、R2、R3、X、Y和Ar如說明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物和藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防以不希望的炎性免疫反應(yīng)為特征或與不希望的炎性免疫反應(yīng)有關(guān)的炎性疾病、病癥和病情以及由TNF-α和PDE-4分泌過多誘發(fā)的或與TNF-α和PDE-4分泌過多有關(guān)的所有疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P11/02GK102898417SQ201210265889
公開日2013年1月30日 申請日期2012年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月29日
發(fā)明者孫亮, 吳永謙 申請人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司