專利名稱：蛋白質(zhì)絡(luò)氨酸磷酸酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及磷酸酶抑制化合物，更具體地，涉及一種抑制蛋白質(zhì)絡(luò)氨酸磷酸酶(PTP-IB)的化合物，以及含所述化合物的組合物及抑制PTP-IB的方法。
背景技術(shù)：
糖尿病是影響全世界超過I億人的嚴(yán)重疾病，糖尿病是用于特征為葡萄糖自穩(wěn)態(tài)異常從而導(dǎo)致血糖升高的一類病癥的診斷術(shù)語。糖尿病有許多類型，但最常見的兩種是I 型糖尿病(也稱為胰島素依賴型糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(也稱為非胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)。不同類型糖尿病的病原學(xué)也不相同，然而每個(gè)糖尿病患者有兩樣病況相同肝臟葡萄糖產(chǎn)生過剩和較少能力或沒有能力將葡萄糖從血液運(yùn)出轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中，在細(xì)胞中葡萄糖成為身體的初級燃料。沒有患糖尿病的人依賴一種胰腺產(chǎn)生的激素(即胰島素)將葡萄糖從血液轉(zhuǎn)移到身體細(xì)胞中，然而糖尿病患者不產(chǎn)生胰島素或者不能有效使用他們產(chǎn)生的胰島素，因此他們不能將葡萄糖運(yùn)入其細(xì)胞。葡萄糖積聚在血液中造成稱作高血糖的病況，并且隨時(shí)間推移會造成嚴(yán)重的健康問題。糖尿病是一種代謝、脈管即神經(jīng)性組成部分相關(guān)聯(lián)的綜合癥，所述代謝綜合癥一般特征為高血糖癥，包括由沒有或顯著減少之胰島素分泌及/或無效胰島素作用所引起的碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝的變化。所述脈管綜合癥由導(dǎo)致心血管、視網(wǎng)膜和腎臟并發(fā)癥的血管異常組成。外周和自主神經(jīng)系統(tǒng)異常也是糖尿病綜合癥的一部分。占糖尿病患病人數(shù)約5%到10%的IDDM患者不產(chǎn)生胰島素并因此必須注射胰島素來使其血糖水平保持正常。IDDM特征為由胰腺中產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞受到破壞而引起的內(nèi)源胰島素產(chǎn)生水平低或者產(chǎn)生水平無法檢測，根據(jù)所述特征可極為容易地將IDDM與NIDDM區(qū)分開。曾稱作青少年型糖尿病的IDDM同樣侵襲青年和老人。約90% -95%的糖尿病患者有II型糖尿病，NIDDM患者可產(chǎn)生胰島素，但其體內(nèi)細(xì)胞有胰島素抗性，所述細(xì)胞無法適宜地響應(yīng)于激素，因此葡萄糖積聚在其血液中。NIDDM特征為內(nèi)源型胰島素產(chǎn)生與胰島素需求之間相對不均衡，從而導(dǎo)致患者具有正?；蛏踔凛^高的血液胰島素水平而其他NIDDM患者產(chǎn)生胰島素不足(Rotwein，R.等人，N. Engl.J. Med. 308-71 (1983))。多數(shù)被診斷患者有NIDDM的人年齡在30歲或更老，并且半數(shù)新病例在55歲和更老。NIDDM的最初致病病灶仍不清楚。許多人曾提出外周組織的最初胰島素抗性為初始事件，遺傳免疫學(xué)研究支持這個(gè)觀點(diǎn)，同樣，已有主張胰島素分泌異常為NIDDM的最初缺陷，有可能兩種現(xiàn)象都為所述疾病過程的重要組成部分。許多NIDDM患者有久坐的生活方式而且身材肥胖，他們的體重比針對其身高和體格所推薦的重量多出約20%，此外，肥胖癥的特征是高胰島素血癥和胰島素抗性(NIDDMi具有的特征)、高血壓及動脈粥樣硬化。肥胖癥是NIDDM最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，肥胖癥的定義各異，但概括的說體重超過針對其身高和體格所推薦的重量至少20%就認(rèn)為所述受檢者是肥胖的。超過30%的受檢者發(fā)展NIDDM的風(fēng)險(xiǎn)增至三倍，并且四分之三的NIDDM患者超重。
在實(shí)驗(yàn)動物和人類中，肥胖癥作為熱量攝取與能量消耗間失衡的結(jié)果與胰島素抵抗性和糖尿病高度相關(guān).然而，肥胖癥-糖尿病綜合癥所涉及的分子機(jī)制仍不清楚，肥胖癥早期形成過程中，增加胰島素分泌平衡胰島素抗性并保護(hù)患者使之免患高血糖癥，然而，幾十年后，在約20%肥胖人群中β細(xì)胞功能退化且形成非胰島素依賴型糖尿病，鑒于肥胖癥在當(dāng)代社會中的高發(fā)病率，其已因此成為NIDDM的首要風(fēng)險(xiǎn)因素，然而使一部分患者對應(yīng)于脂肪堆積而易受胰島素分泌改變印象的因素仍未可知。PTP-IB與PTP家族其他成員及蛋白絡(luò)氨酸激酶(PTK)聯(lián)合作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)第五絡(luò)氨酸磷酸化水平，通過影響細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來控制細(xì)胞生長、分化和代謝?，F(xiàn)已證實(shí)的PTP-IB生理功能主要有以下幾個(gè)方面(I)它是胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，使胰島素受體及其底物去磷酸化失活從而瀆職了胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；(2)使下丘腦轉(zhuǎn)化及轉(zhuǎn)錄活化因子-3(STAT-3)去磷酸化，阻止瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；(3)與多種生長因子及其底物相互作用進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的生長分化；(4)減少大動脈平滑肌細(xì)胞的收縮性。此外，PTP-IB還與催乳素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、粘連素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和血小板凝集等關(guān)系密切。體外研究發(fā)現(xiàn)PTP-IB能使瘦素相關(guān)激酶Jak2去磷酸化，阻止瘦素信號傳導(dǎo)，提示PTP-IB負(fù)向調(diào)節(jié)瘦素信號,這可能是引起肥胖的另一機(jī)制[chengA,Uetani N, SimoneicPD，et al. DevCell, 2002, 2 =497-503] ο PTP-IB缺乏小鼠瘦素接到的降低體重和飲食的作用增加，而脂肪阻止分泌的瘦素及瘦素的敏感性卻降低，下丘腦中瘦素接到的STAT3絡(luò)氨酸憐酸化增加[ZabolotnyJ M, Bence-Hanulec K K, et al. Dev Cell, 2002, 2 :489-495] PTP-IB缺失小鼠中胰島素次級英氣的骨骼肌對葡萄糖的再攝取增加，而脂肪組織對葡萄糖的再攝取和胰島素受體磷酸化水平也沒有改變，也提示小鼠一掃蘇敏感性增加成組織特異性，同野生型小鼠相比，PTP-IB基因敲除的小鼠表型和壽命都正常，但血糖迅速下降，而且脂肪組織減少，基礎(chǔ)代謝率和總的能量消耗增加，并使體溫輕度升高，在高脂飲食情況下也不易出現(xiàn)肥胖，但沒有明顯改善高脂飲食引起的一掃蘇敏感性下降。研究表明體重指數(shù)(BMI)與PTP-IB蛋白水平呈正相關(guān)，而與PTP-IB活性呈負(fù)相關(guān)。胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能受損是2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的兩個(gè)基本環(huán)節(jié)和特征，而肥胖是其發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素之一。PTP-IB的高表達(dá)可引起胰島素抵抗和瘦素抵抗，從而引發(fā)2型糖尿病及肥胖。研究表明，PTP-IB基因敲除鼠不盡胰島素敏感性增強(qiáng)，而且由于去除了 PTP-IB對胰島素和瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制，使小鼠在高脂飲食條件下也不發(fā)生肥胖[Cheng A, Uetani N, Simoncic PD，et al. Dev Cell，2002，2 :497-503]。在嚙齒類糖尿病動物的骨骼肌和脂肪細(xì)胞中，PTP-IB的表達(dá)水平和活性均明顯升高。Gum等(Gum RJ,GaedeLL, Koterski SL, et al. Diabetes, 2003, 52 :21-28.)利用 PTP-1B 反義寡核苷酸處理 ob/ob小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝臟中PTP-IB蛋白表達(dá)水平下降了 60%，而胰島素受體即IRS-l、IRS-2的絡(luò)氨酸磷酸化水平分別增長了 3倍、4倍、3倍，與IRS-2相關(guān)的磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、蛋白激酶B (PKB)等一些關(guān)鍵沒的磷酸化也都增加了數(shù)倍。Zabolotny等(Zabolotny JM,Haj FG, Kim YB, et al. J Bio Chem，2004，279 :24844-24851)使轉(zhuǎn)基因鼠過表達(dá)人 PTP-1B發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組鼠肌肉中胰島素刺激引起的宜搜素受體羅尿酸磷酸化水平降低35%，PI3K活性降低40%-60%,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)所需的蛋白激酶C(PKC)活性也減弱，此外，該實(shí)驗(yàn)還通過高胰島素-正常血糖鉗夾技術(shù)發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)PTP-IB的小鼠全身葡萄糖清楚和肌肉的葡萄糖攝取減少了 40% -50%。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供具有通式(I)所示結(jié)構(gòu)化合物，
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物，
2.式(II)的化合物
3.選自以下的化合物
4.包含權(quán)利要求1-3中任意一權(quán)利要求所述化合物在制備由于體內(nèi)蛋白質(zhì)絡(luò)氨酸磷酸酶高表達(dá)所致2-型糖尿病藥物中的應(yīng)用。
5.包含權(quán)利要求1-3中任意一權(quán)利要求所述化合物在制備由于體內(nèi)蛋白質(zhì)絡(luò)氨酸磷酸酶高表達(dá)所致肥胖癥藥物中的應(yīng)用。
6.包含權(quán)利要求1-3中任意一權(quán)利要求所述化合物，或其對映異構(gòu)體和可藥用載體的組合物，在制備用于抑制蛋白質(zhì)絡(luò)氨酸磷酸酶藥物中的應(yīng)用。
7.包含權(quán)利要求1-3中任意一權(quán)利要求所述化合物，或其對映異構(gòu)體和可藥用載體的組合物，在制備由于體內(nèi)蛋白質(zhì)絡(luò)氨酸磷酸酶高表達(dá)所致2-型糖尿病藥物中的應(yīng)用。
8.包含權(quán)利要求1-3中任意一權(quán)利要求所述化合物，或其對映異構(gòu)體和可藥用載體的組合物，在制備由于體內(nèi)蛋白質(zhì)絡(luò)氨酸磷酸酶高表達(dá)所致肥胖癥藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求6、7或8中所述組合物，進(jìn)一步包括至少一種另外的具有治療糖尿病或肥胖癥的藥物。
10.權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述的至少一種另外的具有治療糖尿病或肥胖癥的藥物是磺酰脲類、美格替萘類、雙胍類、a -葡糖苷酶抑制劑類、過氧化物酶體增長因子受體-Y激動劑類、甘油三酸酯轉(zhuǎn)移蛋白(apo-B/MTP)抑制劑類、MCR-4激動劑類、血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑類、脂酶抑制劑類或食欲抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種對蛋白質(zhì)絡(luò)氨酸磷酸酶具有抑制作用的化合物，以及含有所述化合物的組合物對蛋白絡(luò)氨酸磷酸酶的抑制作用，本發(fā)明所述化合物可用于制備具有治療由于體內(nèi)蛋白質(zhì)絡(luò)氨酸磷酸酶高表達(dá)所致2-型糖尿病或肥胖癥的藥物中。
文檔編號A61P3/04GK102757299SQ201210265428
公開日2012年10月31日 申請日期2012年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月30日
發(fā)明者高偉, 黃璐琦 申請人:中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所