專利名稱：復(fù)合脂溶性維生素注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種維生素注射液及制備方法，特別涉及一種脂溶性維生素及其制備方法。
背景技術(shù)：
維生素是維持機(jī)體生命活動(dòng)過程所必需的微量的低分子有機(jī)化合物。其種類很多，化學(xué)結(jié)構(gòu)各不相同，在生理上既不是構(gòu)成各種組織的主要原料，也不是體內(nèi)的能量來源，然而它在能量產(chǎn)生的反應(yīng)中以及調(diào)節(jié)機(jī)體物質(zhì)代謝過程中起著十分重要的作用。根據(jù)溶解性不同，維生素分為水溶性和脂溶性兩大類。脂溶性維生素是指不溶于水、吸收后可在體內(nèi)儲(chǔ)存的維生素，脂溶性維生素包括維生素A (視黃醇)、維生素D、維生素E、維生素K，脂溶性維生素特點(diǎn)是化學(xué)組成僅含碳、氫、氧；僅溶于脂肪和脂溶性溶劑；在腸道隨脂肪經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收，大部分儲(chǔ)存在脂肪組織，由膽汁少量排出；可以在肝臟等器官蓄積，過量攝入可以引起中毒；短期缺乏一般血液指標(biāo)查不出來。脂溶性維生素大量攝入時(shí)，由于排出較少，可致體內(nèi)積存超負(fù)荷而造成中毒。其中維生素A類對(duì)空氣、紫外線和氧化劑都很敏感，高溫和金屬離子的催化作用都可加速其分解，維生素A損失的速度受酶、水分活度、儲(chǔ)存大氣和溫度所影響；維生素D類以維生素D2 (ergocalciferol,麥角I丐化醇)及維生素D3 (cholecalciferol,膽I丐化醇)最為常見，維生素D2是由酵母菌或麥角中的麥角固醇經(jīng)日光或紫外光照射后的產(chǎn)物，并且能被人體吸收；維生素D3是由儲(chǔ)存于皮下的膽固醇的衍生物(7-脫氫膽固醇)，在紫外光照射下轉(zhuǎn)變而成的；維生素E在無氧條件下對(duì)熱穩(wěn)定，但對(duì)氧十分敏感，易氧化破壞，此外對(duì)堿和紫外線也敏感。天然存在的維生素K是黃色油狀物，人工合成的則是黃色結(jié)晶粉末；所有的K類維生素都抗熱和水，但易遭酸、堿、氧化劑和光(特別的紫外線)的破壞。由于脂溶性維生素的體內(nèi)蓄積特點(diǎn)是，短期缺乏檢測(cè)人體血液等指標(biāo)測(cè)不出來，而長(zhǎng)期積存體內(nèi)又造成中毒，為此，對(duì)于該類維生素應(yīng)盡可能或者必須遵循合理原則，不宜盲目加大劑量，不宜模糊劑量，不宜模糊體內(nèi)吸收度。但，又由于脂溶性維生素里面所含成分發(fā)粘不易溶解，尤其不溶于水，K類維生素都抗熱和水，易被氧化以及被光(紫外線)破壞，一般助劑如助溶劑無法助其溶解于水成澄明溶液，抗氧劑的抗氧化效果也強(qiáng)差人意因此，將脂溶性維生素制備成注射液針劑時(shí)，提高溶解性、不因此增加額外的輔料、保持氧化成分的穩(wěn)定性、保持澄明溶液放置后的穩(wěn)定性，是需要解決的重要問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于公開一種脂溶性維生素注射液。現(xiàn)有技術(shù)更多的是脂溶性維生素乳劑，以及脂溶性維生素凍干粉針劑。之所以產(chǎn)生這種現(xiàn)象，是因?yàn)椋绢I(lǐng)域利用目前公知的助溶劑、增溶劑等，均無法解決脂溶性維生素的溶解且保持澄明溶液狀態(tài)的難題。本發(fā)明提供了解決這一難題的技術(shù)方案。本發(fā)明的目的還在于公開該脂溶性維生素注射液的工藝和制備方法。、
本發(fā)明提供了一種脂溶性維生素注射液，其特征在于，該注射液的原料組成為維生素A棕櫚酸酯 0.5-lg，維生素D20. 001-0. 005g,維生素E5-10g,維生素Kl1.0±0.1g，Solutol HsI550_80g,脂溶性抗氧劑適量。本發(fā)明的上述脂溶性維生素注射液產(chǎn)品完全達(dá)到了常溫常態(tài)的環(huán)境下放置，在注射液正常的保質(zhì)期內(nèi)，該溶液始終保持澄明狀態(tài)，無顆粒出現(xiàn)，無渾濁、分層等不穩(wěn)定的現(xiàn)象發(fā)生。與已有技術(shù)相比，本發(fā)明的產(chǎn)品得到了令人驚喜的有益效果，與同行業(yè)同類型的產(chǎn)品相比，具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。上述本發(fā)明的脂溶性維生素注射液中優(yōu)選還含有調(diào)節(jié)該注射液的pH值為5. 5
7.0的pH調(diào)節(jié)劑，更優(yōu)選含有調(diào)節(jié)注射液的pH值為6. 3 6. 5的pH調(diào)節(jié)劑。上述的注射液中含有的pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為氫氧化鈉溶液。在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施例中，提供了一種脂溶性維生素注射液，其原料組成為維生素A棕櫚酸酯0. 65-0. 85g,維生素D20. 002-0. 003g,維生素E7-8g,維生素Kl1.0±0.1g，Solutol Hs 1555_75g,脂溶性抗氧劑適量。上述脂溶性抗氧劑為本領(lǐng)域公知的抗氧劑，其用量也在常規(guī)范圍內(nèi)。其中，上述組成優(yōu)選還含有調(diào)節(jié)該注射液的pH值為5. 5 7. 0的pH調(diào)節(jié)劑，更優(yōu)選含有調(diào)節(jié)注射液的PH值為6. 3 6. 5的pH調(diào)節(jié)劑。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施例中，提供了一種脂溶性維生素注射液，其原料組成為維生素A棕櫚酸酯0. 65-0. 85g,維生素D20. 002-0. 003g,維生素E7-8g,維生素Kl1.0±0.1g，Solutol HsI560_70g,脂溶性抗氧劑適量。其中，上述組成優(yōu)選還含有調(diào)節(jié)該注射液的pH值為5. 5 7. 0的pH調(diào)節(jié)劑，更優(yōu)選含有調(diào)節(jié)注射液的PH值為6. 3 6. 5的pH調(diào)節(jié)劑。在本發(fā)明的又一優(yōu)選實(shí)施例中，提供了一種脂溶性維生素注射液，其原料組成為維生素A棕櫚酸酯0. 65-0. 85g,維生素D20. 002-0. 003g,維生素E7-8g,、
維生素Kl1.0±0.1g，Solutol Hsl565±0. 5g,脂溶性抗氧劑適量。其中，上述組成優(yōu)選還含有調(diào)節(jié)該注射液的pH值為5. 5 7. 0的pH調(diào)節(jié)劑，更優(yōu)選含有調(diào)節(jié)注射液的PH值為6. 3 6. 5的pH調(diào)節(jié)劑。在本發(fā)明的最優(yōu)選實(shí)施例中，提供了一種脂溶性維生素注射液，其原料組成為維生素A棕櫚酸酯0. 7352g,維生素D20. 0025g,維生素E7. 5g,維生素KlI. Og,Solutol Hsl565. Og,脂溶性抗氧劑適量。本發(fā)明采用的脂溶性抗氧劑為本領(lǐng)域公知的抗氧劑，本發(fā)明采用的脂溶性抗氧劑的量即上述的“適量”，為本領(lǐng)域抗氧劑在注射液中的合理用量，其為公知的用量。該脂溶性抗氧劑為丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、聚山梨酯20、聚山梨酯80中任一種或其混合，優(yōu)選為丁基羥基茴香醚和二丁基羥基甲苯的混合，或聚山梨酯20和聚山梨酯80的混合；混合比例均為0.1 : I I : 0.1，優(yōu)選0.3 : I I : 0.3;更優(yōu)選0.5 I I : 0.5。上述組成優(yōu)選還含有調(diào)節(jié)該注射液的pH值為5. 5 7. 0 (優(yōu)選6. 3 6. 5)的pH調(diào)節(jié)劑。一般溶液劑的助溶劑經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，在本發(fā)明的產(chǎn)品中加入后，產(chǎn)品雖然達(dá)到澄明，但放置后分層，保質(zhì)期內(nèi)即為不均勻的乳劑狀態(tài)，另外，有些助溶劑例如吐溫80腎毒性大，并不適用于本發(fā)明的產(chǎn)品。本發(fā)明全文涉及的Solutol Hsl5是“聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸鋰”的通用名，因此，Solutol Hsl5即為聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸鋰。本發(fā)明的創(chuàng)新性之一在于采用了 Solutol HS-15進(jìn)行脂溶性維生素的增溶，制成的制劑為澄明均勻的溶液，不是乳劑或微乳劑，本發(fā)明的澄明均勻的脂溶性維生素注射液達(dá)到了正常狀態(tài)下放置2年不變渾濁，不出現(xiàn)分層等不穩(wěn)定的異常現(xiàn)象。但是，有文件報(bào)道，實(shí)驗(yàn)也證明，一般情況下采用Solutol HS-15增溶的注射液在熱壓滅菌的時(shí)候會(huì)變渾濁(估計(jì)是起曇)，甚至出現(xiàn)分層的現(xiàn)象，導(dǎo)致溶液分布不均勻且影響了分散體的性質(zhì)，BASF的資料顯示可以通過振搖得到復(fù)原和解決，實(shí)際情況確實(shí)是這樣，即使分層了，通過振搖(或超聲)可以使之回復(fù)原狀，但是這在生產(chǎn)上并不可行，也不符合科學(xué)。盡管有報(bào)道說，導(dǎo)致溶液分布不均勻且影響分散體的性質(zhì)可以通過振搖使溶液得到復(fù)原，但是本發(fā)明的產(chǎn)品無需振搖，無需采用類似乳劑那樣尋覓使之復(fù)原的種種額外性的、輔助性的辦法。跟蹤實(shí)驗(yàn)的檢測(cè)結(jié)果證明，本發(fā)明產(chǎn)品完全能夠達(dá)到在保質(zhì)期內(nèi)(三年內(nèi))溶液保持澄明狀態(tài)，無顆粒出現(xiàn)、無渾濁或分層等不穩(wěn)定的現(xiàn)象，為脂溶性維生素注射液的技術(shù)進(jìn)步提供了技術(shù)支持，以及，在此前技術(shù)平臺(tái)上取得了突飛猛進(jìn)的進(jìn)步。本發(fā)明還提供了一種脂溶性維生素注射液的制備方法，該方法包括(I)、稱取總配液量50 80%的注射用水，配制150 200ml95%的乙醇溶液；(2)、將維生素D2和脂溶性抗氧劑加乙醇溶解，倒入融化的Solutol Hsl5中，混勻；(3)、將維生素A棕櫚酸酯、維生素E、維生素Kl加入至(2)的溶液中，攪拌至澄清；(4)、將(I)的注射用水加入至(3)得到的澄清的溶液中，混勻；(5)在⑷得到的溶液中加入活性炭，然后脫碳濾過；(6)調(diào)pH值6. 3 6. 5， 再經(jīng)微孔濾膜過濾，加注射用水總配液量，即得。因維生素A棕櫚酸酯常溫下易氧化，因此，作為原料一般冷藏保存，其在冷藏保存下為固體，為了最大限度避免其被氧化，本發(fā)明采用超聲使其融化的方法，對(duì)比實(shí)驗(yàn)證明，超聲融化的方法該原料維生素A棕櫚酸酯的氧化程度最低，因此，超聲法更適用于本品。在實(shí)驗(yàn)過程中，發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，Solutol Hsl5需要在投料前30°C以上融化處理，這樣才能保證其與維生素類原料混合得更充分均勻，最終得到的產(chǎn)品各方面指標(biāo)最優(yōu)。在本發(fā)明中，步驟⑷所述的注射用水的加入方式為由少到多(指的是每次加入量加入量)、由快到慢(指的是加入速度)的梯度式或漸進(jìn)式的加入方式。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，上述方法包括(I)稱取總配液量50 80%的注射用水，配制150 200ml95%的乙醇溶液；(2)將維生素D2和脂溶性抗氧劑加適量乙醇溶解，倒入融化的Solutol Hsl5中混勻；(3)將維生素A棕櫚酸酯經(jīng)過超聲使其融化，再將融化的A棕櫚酸酯、維生素E、維生素Kl加入至(2)得到的溶液中，攪拌至成澄清的溶液；(4)將(I)的注射用水至少分兩次加入至(3)得到的澄清的溶液中，混勻；該注射用水加入的方式為加入量由少到多、加入速度由快到慢的梯度式或漸進(jìn)式的加入方式；(5)在(4)得到的溶液中加入活性炭，然后脫碳濾過；(6)調(diào)pH值6. 3 6. 5，再經(jīng)微孔濾膜過濾，加注射用水總配液量，即得。本發(fā)明及其工藝帶來的最顯著的優(yōu)勢(shì)在于，解決了業(yè)內(nèi)采用Solutol HS-15增溶的注射液在熱壓滅菌的時(shí)候會(huì)變渾濁(估計(jì)是起曇)，甚至出現(xiàn)分層的現(xiàn)象，從而最大限度避免了導(dǎo)致溶液分布不均勻且影響分散體的性質(zhì)的不利影響，而且借助該工藝上的小小改進(jìn)，例如維生素A棕櫚酸酯先超聲融化、注射用水的加入方式、Solutol Hsl5在投料前以30°C以上溫度融化處理、低溫滅菌等，解決了業(yè)內(nèi)困擾多時(shí)的維生素D、維生素K滅菌前后含量急劇下降的技術(shù)難題，得到了完成澄明、均勻、穩(wěn)定的復(fù)方脂溶性維生素的注射液，擬商品名稱為“復(fù)方注射液(4)”。Solutol. HS15是一種聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸鋰，聚乙二醇硬脂酸酯15，又稱聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯，物理化學(xué)性質(zhì)表現(xiàn)在室溫下外觀為淡黃白的糊劑。1，2-羥基族中的一小部分能被聚乙二醇醚化。在水中的溶解度隨溫度的增加而減少。如果貯存在25°C，能保證24個(gè)月的穩(wěn)定性。本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)顯示Solutol. HS15可由蒸汽滅菌(121°C，15分鐘)而不會(huì)出現(xiàn)重要的性質(zhì)改變，是一種低毒非離子表面活性劑。但其用于本品，綜合考量，本發(fā)明優(yōu)選低溫滅菌的方法，例如膜過濾。臨床用法將本發(fā)明的注射液制劑(2ml/支)I支加入500ml葡萄糖、氯化鈉、氨基
酸等輸液中，靜脈滴注。適應(yīng)癥本發(fā)明的產(chǎn)品屬維生素類藥，適用于不能經(jīng)消化道正常進(jìn)食的病人，維生素A、D2、E、K1的腸外補(bǔ)充。
本發(fā)明脂溶性維生素處方及工藝篩選實(shí)驗(yàn)主要是對(duì)溶解性實(shí)驗(yàn)、穩(wěn)定性試驗(yàn)、放置后顆粒物、分層等指標(biāo)進(jìn)行篩選，篩選過程和方法為常規(guī)注射劑的篩選法法，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)略，若需要可隨時(shí)提供實(shí)驗(yàn)記錄予以佐證。脂溶性維生素為腸外營(yíng)養(yǎng)不可缺少的組成部分之一，用以滿足成人每日對(duì)腸溶性維生素A、維生素D2、維生素E、維生素Kl的生理需要。根據(jù)處方量投料按照常規(guī)方法制備脂溶性維生素注射液，對(duì)脂溶性維生素注射液在滅菌前后維生素A、維生素E、維生素D2和維生素Kl進(jìn)行含量測(cè)定，結(jié)果維生素D2和維生素Kl含量在滅菌后含量?jī)H分別約為滅菌前的 47. 1%和 7. 7%。本發(fā)明的創(chuàng)新點(diǎn)之二在于解決了復(fù)合脂溶性維生素在滅菌后含量急劇下降的問題。本領(lǐng)域注射劑尤其是脂溶性維生素類注射劑常用的金屬離子螯合劑(乙二胺四乙酸鹽)的使用對(duì)抑制維生素D2和維生素Kl含量下降作用不明顯，并產(chǎn)生其他不明有關(guān)物質(zhì)，對(duì)人體健康造成不利的影響。試驗(yàn)結(jié)果表明在加入0. 0025% 0. 02%的乙二胺四乙胺酸鈣鈉作為復(fù)合脂溶性維生素注射液穩(wěn)定劑加入量，雖然可以保證復(fù)合脂溶性維生素注射液中維生素D2和維生素Kl在滅菌前后的改變?cè)诳山邮芊秶鷥?nèi)，但實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)乙二胺四乙酸二鈉可與鈣離子結(jié)合成可溶的絡(luò)合物引起鈣的減少，靜脈制劑中使用乙二胺四乙酸二鈉會(huì)導(dǎo)致血鈣下降。本發(fā)明較好的解決了其有效成分(維生素D2和Kl)在制備和滅菌過程中結(jié)構(gòu)易發(fā)生氧化產(chǎn)生造成含量急劇下降的問題。本發(fā)明的組合物由于加入合適劑量的Solutol.HS15，其在抑制滅菌前后維生素D2和維生素Kl含量急劇下降方面明顯優(yōu)于不加Solutol.HS15的情況，具有明顯的抑制滅菌前后維生素D2和維生素Kl含量急劇下降的作用。同時(shí)，本發(fā)明上述形式的組合物在對(duì)滅菌前后維生素D2和維生素Kl含量急劇下降有明顯抑制作用，均可以保證復(fù)合脂溶性維生素注射液中維生素D2和維生素Kl在滅菌前后基本保持不變。因而可減少了對(duì)原料的浪費(fèi)，降低了患者由于滅菌前后維生素D2和維生素Kl含量急劇下降及可能產(chǎn)生降解產(chǎn)物而產(chǎn)生的各種難以預(yù)計(jì)的不良因素。本發(fā)明藥物組合物，能較好地解決其有效成分(維生素D2、維生素Kl)在制備和滅菌過程中發(fā)生氧化產(chǎn)生降解產(chǎn)物的問題，保證了臨床用藥的安全。取一支實(shí)施例I制備得到的本發(fā)明脂溶性維生素注射液加到5葡萄糖注射液500ml中，在0、1、2、4、6、8小時(shí)內(nèi)考察溶液澄清度、pH值、含量等指標(biāo)。結(jié)果見下表表實(shí)施例I本發(fā)明脂溶性維生素注射液在葡萄糖溶液中的穩(wěn)定性考察結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種脂溶性維生素注射液，其特征在于，該注射液的原料組成為 維生素A棕櫚酸酯 0.5-lg， 維生素 D20. 001-0. 005g, 維生素E5-10g， 維生素 Kl1.0±0.1g， SolutolHsl550-80g, 脂溶性抗氧劑適量。
2.如權(quán)利要求I所述的脂溶性維生素注射液，其特征在于，該注射液的原料組成為 維生素A棕櫚酸酯 0. 65-0. 85g, 維生素 D20. 002-0. 003g, 維生素E7-8g， 維生素 Kl1.0±0.1g， SolutolHsl555-75g, 脂溶性抗氧劑適量。
3.如權(quán)利要求I所述的脂溶性維生素注射液，其特征在于，該注射液的原料組成為 維生素A棕櫚酸酯0. 65-0. 85g, 維生素 D20. 002-0. 003g, 維生素E7-8g， 維生素 Kl1.0±0.1g， SolutolHsl560-70g, 脂溶性抗氧劑適量。
4.如權(quán)利要求I所述的脂溶性維生素注射液，其特征在于，該注射液的原料組成為 維生素A棕櫚酸酯0. 65-0. 85g, 維生素 D20. 002-0. 003g, 維生素E7-8g， 維生素 Kl1.0±0.1g， SolutolHsl565±0.5g， 脂溶性抗氧劑適量。
5.如權(quán)利要求I所述的脂溶性維生素注射液，其特征在于，該注射液的原料組成為 維生素A棕櫚酸酯 0. 7352g， 維生素 D20. 0025g, 維生素E7. 5g， 維生素KlI. Og, Solutol Hs1565. Og, 脂溶性抗氧劑適量。
6.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的脂溶性維生素注射液，其特征在于，所述的脂溶性抗氧劑為丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯中任一種或其混合。
7.如權(quán)利要求6所述的脂溶性維生素注射液，其特征在于，還含有調(diào)節(jié)該注射液的pH值為5. 5 7. 0的pH調(diào)節(jié)劑；該pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉溶液。
8.權(quán)利要求I所述的脂溶性維生素注射液的制備方法，其特征在于，該方法包括 (1)稱取總配液量50 80%的注射用水，配制150 200ml95%的乙醇溶液；(2)將維生素D2和脂溶性抗氧劑加適量乙醇溶解，倒入融化的SolutolHsl5中混勻； (3)將維生素A棕櫚酸酯、維生素E、維生素Kl加入至(2)得到的溶液中，攪拌至澄清； (4)將(I)的注射用水加入至(3)得到的澄清的溶液中，混勻； (5)在(4)得到的溶液中加入活性炭，然后脫碳濾過； (6)調(diào)pH值6.3 6. 5，再經(jīng)微孔濾膜過濾，加注射用水總配液量，即得。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)為將維生素A棕櫚酸酯、維生素E、維生素Kl加入至(2)得到的溶液中，充分混勻后，加入余量的乙醇，攪拌至澄清。
10.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，該方法包括 (1)稱取總配液量50 80%的注射用水，配制150 200ml95%的乙醇溶液；(2)將維生素D2和脂溶性抗氧劑加適量乙醇溶解，倒入融化的SolutolHsl5中混勻； (3)將維生素A棕櫚酸酯經(jīng)過超聲使其融化，再將融化的A棕櫚酸酯、維生素E、維生素Kl加入至(2)得到的溶液中，攪拌至成澄清溶液； (4)將(I)的注射用水至少分兩次加入至(3)得到的澄清溶液中，混勻；該注射用水加入的方式為加入量由少到多、加入速度由快到慢的梯度式或漸進(jìn)式的加入方式； (5)在(4)得到的溶液中加入活性炭，然后脫碳濾過； (6)調(diào)pH值6.3 6. 5，再經(jīng)微孔濾膜過濾，加注射用水總配液量，即得。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種脂溶性維生素注射液，其原料組成為維生素A棕櫚酸酯0.5-1g，維生素D2 0.001-0.005g，維生素E 5-10g，維生素K1 1.0±0.1g，Solutol Hs 1550-80g，脂溶性抗氧劑適量；該脂溶性維生素注射液產(chǎn)品完全可以在常溫常態(tài)的環(huán)境下放置，在注射液正常的保質(zhì)期內(nèi)，該溶液始終保持澄明狀態(tài)，無顆粒出現(xiàn)，無渾濁、分層等不穩(wěn)定的現(xiàn)象發(fā)生。
文檔編號(hào)A61K31/122GK102743394SQ20121026509
公開日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2012年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月30日
發(fā)明者李慧, 李靜 申請(qǐng)人:劉時(shí)靈