專利名稱：包括給予維生素d化合物和另外的治療劑的治療癌癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文涉及治療癌癥的方法和組合物。更具體的，該治療癌癥的方法包
括聯(lián)合給藥維生素:d化合物和至少一種另外的治療劑，例如抗癌劑或類固
醇。此外，還公開了組合物，其包含維生素D化合物和至少一種另外的治
療劑，例如抗癌劑或類固醇，例如皮質(zhì)類固醇、或者更特別地是糖皮質(zhì)激告。
背景技術(shù)：
0前，癌癥在美國是排在心臟病之后的導(dǎo)致死亡的第二因素。隨著美國人口老齡化，人們廣泛預(yù)期癌癥的發(fā)生率會(huì)增加，如果持'續(xù)目前的趨
勢(shì)，預(yù)期到2CH0年癌癥將稱為死亡的主要因素。就現(xiàn)在而言，椐估計(jì)，在美,兩名男性中就有 一 名在其一生中的某個(gè)時(shí)候會(huì)被診斷為患有癌癥，在美國三名女性中就有一名在其一生中的某個(gè)時(shí)候會(huì)被診斷為患有癌癥。特別關(guān);i的是被診斷為患有前列腺癌和乳腺癌的個(gè)體，因?yàn)榍傲邢侔┖腿橄侔┮约胺伟┦亲畛Ｒ娗抑旅愋偷陌┌Y。
前列腺癌是目前最常見的非皮膚癌，是排在肺癌之后的與癌癥相關(guān)的男性死亡的第二致病因。被診斷為患有局限于器官內(nèi)的前列腺癌的患者的主要療程通常是前列腺切除術(shù)或放射療法。這些療法不僅是高度侵入性的且具有不合需要的副作用，而且這種局部療法在前列腺癌轉(zhuǎn)移后是不起效的。此外，接受局部療法的大量個(gè)體將會(huì)遭受癌癥復(fù)發(fā)。另外，乳腺癌是白人女性和非洲裔美國女性中最常見的癌癥。與治療前列腺癌相似，被診斷患有乳腺癌的女性的大多數(shù)選擇的療法是高度侵入性且有顯著副作用的。這些療法包括外科手術(shù)、放射和化學(xué)療法。
患有癌癥的個(gè)體的另一治療選擇包括單獨(dú)給予維生素::)或與化學(xué)療法
或放射療法聯(lián)合給予維生素D。在一些體外和體內(nèi)癌癥模型中，維生素:D被發(fā)現(xiàn)能抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和刺激細(xì)胞分化。
然而，使用維生素D作為治療劑的主要限制是它易f導(dǎo)致高血鈣。高血4丐高于血中4弓的正常水平，其會(huì)導(dǎo)致惡心、嘔吐、錯(cuò)亂、嗜睡、疲勞、過度口渴、腹部疼痛、便秘和肌無力。實(shí)際上，維生素D的臨床應(yīng)用被它在抑制癌細(xì)胞增殖所需的血清濃度下會(huì)誘導(dǎo)高血鈣的能力所阻礙。
盡管癌癥治療取得了進(jìn)展，但是仍然存在對(duì)于更有效的治療癌癥例如但不限于前列腺癌和乳腺癌的方法的需求，其不導(dǎo)致由目前癌癥療法導(dǎo)致的副作用。另外，對(duì)i:)前的抗癌療法不響應(yīng)的那些患者需要有效的抗癌療法選擇。
發(fā)明概述
本文涉及治療癌癥的方法，包括聯(lián)合給予患者，例如有此需要的患者，治療有效量的維生素D化合物，例如西.奧骨化fll，以及治療有效量的至少一種另外的治療劑，包括但不限于抗癌劑或類固醇，這種方法也能夠?yàn)榛加须y治性癌癥的個(gè)體提供有效的治療、包括目前正在進(jìn)行癌癥治療的個(gè)體。因此，在某些實(shí)施方案中，該方法涉及治療患老'的難治性癌癥，其中向目前正在接受另 一種癌癥治療例如給予另外的抗癌劑的患者治療有效量的維生素D化合物，例如西奧骨化醇。優(yōu)選地，維生素D化合物是非高
8血4丐維生素D化合物類似物，例如西奧骨化醇。維生素D化合物可以通過,脈沖-給藥給予。
例如，在某些實(shí)施方案中，所述方法涉及通過給予約O.l (ig/天至約500 pg/天量的西奧骨化醇，例如約100嗎/天的西奧骨化醇，和約0.1mg/m2至約20 mg/m2量的米托蔥醌來治療哺乳動(dòng)物癌癥。
在另 一實(shí)施方案中，所迷方法涉及通過給予約0.1〖堪/天至約500 'ug/天量的西奧骨化醇，例如約100嗎,天.的西奧骨化醇，和約1 mg/m2至約〗75mg/m2量的紫杉醇來治療哺乳動(dòng)物癌癥。
在另-一實(shí)施方案中,所述方法涉及通過給予約0.1嗎Z天至約50()賜/天.量的西奧骨化醇，例如約100嗎/天的西奧骨化醇，和約1 mg/n 至約100mg/m2量的多西紫杉醇來治療哺乳動(dòng)物癌癥。
治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法還包括給予約(11 jjg/天至約500嗎/天量的西奧骨化醇,例如約100路/天的西奧骨化醇、和約(M) i mg至約200 mg量的亮丙瑞林，其中亮丙瑞林經(jīng)約3天至約12個(gè)月的期間給予。
所述方法還包括給子約pg/天至約500嗎/天量的西奧骨化醇,例如約〗00 "ig/天的西奧骨化醇，和約().()〗mg至約20 nig量的戈舍瑞林,其中戈舍瑞林經(jīng)約28天至約3個(gè)月的期間給予卩
另外，治療哺孔動(dòng)物癌癥的方法可以包括給予約0.1 ,/天至約500 |ig/天量的西奧骨化S ，例如約J00^g/天的西奧骨化醇，和約().Ol〖Tig至約20mg量的曲普瑞林，其中曲普瑞林經(jīng)約1個(gè)月的期間給予
在 一 些實(shí)施方案中，治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法可以包括給予約(),！天.至約500 pg/天量的西奧骨化醇,例如約〗00昭/天的西奧骨化醇,和約0.4 mg/天至約1 (),()()() mg/天量的醋酸阿比特龍,.,在另外的實(shí)施方案中，治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法包括給予約O.i (ig/天至約500〖ig/天量的西奧骨化醇，例如約10()ng/天的西奧骨化醇,和約1mg/天至約300 mg/天量的比卡魯胺。
另外，治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法可以包括給予約0.1 (ig/天至約500 (ig/天量的西奧骨化醇，例如約100卩ig/天的西奧骨化醇，和約mg/天至約2000 mg/天量的氟他胺。
此外，治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法可以包括給予約O,! lig/天至約500嗎Z天量的西奧骨化醇，例如約100 p名/天的西奧骨化醇,和約O.()mg/天至約500 mg/天箭的糖皮質(zhì)激素，包括但不限于氫化可的松、潑尼松或地塞束松。
物，例如西奧骨化醇，和治療有效量的另外的抗癌劑，例如但不限于來托蔥醌、紫杉醇、多西紫杉醇、亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、醋酸阿比特龍、比卡魯胺、氟他胺，或類固醇包括但不限-f氫化可的松、潑尼松或地塞米松.:，
最后，包含維生素D化合物例如西奧骨化醇和糖皮質(zhì)激素，任選合有載體、稀釋劑或賦形劑的單個(gè)卓位劑型是預(yù)期的。包含至少一種維生素I)化合物和另外的抗癌劑或類固醇的試劑盒也被預(yù)期。例如，該試劑盒可以包括含有西奧骨化醇的小瓶和舍有糖皮質(zhì)激素的另一小瓶。
除非另有指明，本文使用的詞語"癌"指體內(nèi)異常細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂或增殖。能夠用本文描述的方法和組合物治療的癌癥包括但不限亍前列腺
維生素D化合癌、乳腺癌、腎上腺癌、血癌、淋巴瘤、骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、單克隆丙種球蛋白病、良性單克隆丙種球蛋白病、重鏈病、骨和結(jié)締組織肉瘤、腦腫瘤、甲狀腺癌、胰腺癌、腦垂體癌、眼癌、陰道癌、外陰癌、宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、食道癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝
癌、膽嚢癌、膽管癌、肺癌、睪丸癌、penal癌、肝細(xì)胞癌、口腔癌、皮膚癌、腎癌、腎母細(xì)胞瘤和膀胱癌。
除非另有指明，本文使用的術(shù)語"治療"包括根除、除去、改變、管理或控制腫瘤，或者原發(fā)的、局部的或轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞或組織，以及最小化或延遲癌的擴(kuò)散。
除非另有指明，本文使用的詞語"患者"指動(dòng)物，包括但不限于動(dòng)物例如人、猴予、牛、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠。在一實(shí)施方案中，患者是哺乳動(dòng)物，在另一實(shí)施方案中，患者赴人。在某些實(shí)施方叢中，患者可以是成年男性或女性，在一些實(shí)施方案中，患者是年齡在約30歲至約85歲的男性。在其它實(shí)施方案中，患者是年齡在約30歲至約85歲的女性。在具體實(shí)施方案中，患者患有癌癥或者是癌癥易感者(例如通過基因或環(huán)境因素)〈，在進(jìn) 一 步的實(shí)施方案中，患者有腫瘤或者是腫瘤易感者(例如通過基固或環(huán)境因素)。在其它實(shí)施方案中，患者可以是去勢(shì)的或非去勢(shì)的。
本文使用的術(shù)語"維生素D化合物"指維生素D;維生素—D的代謝物，例如！a,25-二羥基雄生素1)3，以及維生素[:)的衍生物、類似物和可藥用
術(shù)語"非高血*丐維生素I)化合物"指與維生素D的活性形式相比，至少
導(dǎo)致降低的高血鈣發(fā)生率或降低的高血鈣嚴(yán)'f性的維生素:D化合物。術(shù)語"非高血鈣維生素D類似物"指與維生素D的活性形式相比，至少導(dǎo)致降低的高血鈣發(fā)生率或降低的高血鈣嚴(yán)重性的維生素D類似物。
術(shù)語"維生素D化合物的脈沖給予"或"維生素D化合物的脈沖給藥"指維生素D化合物的給藥方案，該給藥方案被非給藥期打斷，從而使得該給藥方案允許維生素D化合物在避免高血鈣發(fā)生率的同時(shí)具有治療效果,，非給藥期可以是三天至一個(gè)月。例如，脈沖給藥劑量方案可以包括單劑量給予維生素D化合物，然后三個(gè)星期不給予維生素D化合物。
本文使用的術(shù)語"抗癌劑"指直接或間接殺死癌細(xì)胞，或i接或間接抑制、阻止或減少癌細(xì)胞增殖的任何治療劑。應(yīng)當(dāng)指出，盡管在本說明書和權(quán)利要求書中短語"抗癌劑"被撰寫為單數(shù)名詞，例如"抗癌劑"，但是短語"抗癌劑"不應(yīng)被解釋成限定為包含單一 的抗癌劑。
本文使用的術(shù)語"17 -羥化酶-/Cl7.2(r裂解酶抑制劑"指i7a-羥化酶/C 17.2s「:裂.解ffl爭(zhēng)(它是睪固同合成中的酶)的抑制劑,其類似物、衍生物、代謝物或可藥用鹽。除非另有指明，具體的17a-羥化酶/C |7.2(「裂解酶抑制劑還包括這種具體的17a-羥化酶/(:!7.2()-裂解晦抑制劑的類似物、衍生物、代謝物或可藥用鹽二
除非另外指明，本文使用的短語"治療有效量"當(dāng)與維生素D化合物或治療劑連用時(shí)指維生素D化合物或治療劑用于治療本文描述.的疾病或病癥例如癌癥的有效量。
除非另有指明，本文使用的短語"難治性癌癥"指不對(duì)抗癌治療響應(yīng)的癌癥或者指對(duì)抗癌治療響應(yīng)不足的癌癥。難治性癌癥也包括復(fù)發(fā)性或再發(fā)性癌劣t。除非另有指明，本文使用的短語"難治性患者"指患有難治性癌癥的患
者C
除非另有指明，本文使用的短語"再發(fā)性癌癥"指曾在某一時(shí)間點(diǎn)對(duì)抗癌治療響應(yīng)，但是不再對(duì)這種治療響應(yīng)或者對(duì)這種治療響應(yīng)不足的癌癥。
除非另有指明，本文使用的短語"復(fù)發(fā)性癌癥"指患者早先被診斷患有癌癥，經(jīng)過了治療或者之前已經(jīng)被診斷為無癌癥后,又復(fù)發(fā)的癌癥。
除非另有指明，本文使用的短語"衍生物"指化學(xué)修飾的化合物，其中
化學(xué)修飾發(fā)生于該化合物的一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)。該衍生物可以保留或改進(jìn)其衍生自的化合物的藥理活性-,
除非另有指明，本文使用的短語"類似物"指與另一化合物結(jié)構(gòu)相近但在組成上有微小不同的化合物(如將一個(gè)原子替換為不同元素的原子或者存在特定的官能團(tuán))。
除非另冇指明，本文使用的短語"可藥用鹽"指保留了所述化合物的生
物效果的化學(xué)化合物的任意鹽?？伤幱名}的例子包括-但不限于醋酸鹽、疏脧鹽、焦硫酸鹽、疏酸氬鹽、亞硫酸鹽、亞琉酸氫鹽、磷酸鹽、--氫磷酸鹽、二氳磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸.鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4，二g復(fù)鹽、己炔-1，6-二酸鹽、笨甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、曱基苯甲酸酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、幾基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸.鹽、鄰笨二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、phylacetates、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸樣.酸鹽、乳酸鹽、？-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石脧鹽(tartarates)、烷烴磺酸鹽(例如甲烷-磺酸鹽或甲磺酸鹽)、丙烷磺酸鹽、萘-1-磧酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽,:，一些官方批準(zhǔn)的鹽列在 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, M.ack PubL Co,, Easton中。
發(fā)明詳述
本文描述的治療癌癥的方法包括給予哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人，維生素D化 合物，如西奧骨化醇，以及至少一種治療劑，例如抗癌劑或類固醇，尤其 是皮質(zhì)類固醇或糖皮質(zhì)激素。本文描述的組合物包含維生素I)化合物和至 少一種另外的治療劑、例如抗癌劑或類固醇、尤其是糖皮質(zhì)激素。其它抗 癌療法，例如給予另一種抗癌劑、放射療法、化學(xué)療法、光動(dòng)力療法、外 科手術(shù)或其它免疫療法，可以與該方法和組合物 一 起使用。
維生素D化合物
維生素D是脂溶性維生素，作為鈣體內(nèi)平衡的正向調(diào)節(jié)劑它是必需 的。維生素D的活性形式是1 tt,25-二羥基維生素1)3 ,也稱作骨化三醇。 除了影響釣體內(nèi)平衡以外，許多報(bào)道證明活性維生素D在癌癥治療中有用。
適于所述方法和組合物的維生素D化合物包括但不限于維生素D、骨 化三醇、17側(cè)鏈比膽固醇或麥角固醇倒鏈長(zhǎng)的la-羥基衍生物(見美國令利 4/717,721);環(huán)戊烷-維生素D類似物(見美國專利4,851,401);有炔基、'蹄 基和坨基.(alkanyl)側(cè)鏈的維生素[)3類似物(見美國專利4.866,048和 5,145,846);三羥基鈣化醇(見美囯專利5,120.722);氟-維生素D3化合物 (見美固專利5,547.947);甲基取代的維生素D(見美國專利5,446,035); 23-氧雜-衍生物(見炎國專利5,411,949); 19-去甲-維生素D化合物(見美國專
14利5,237,110);和羥基化的24-同-維生素D衍生物(見美國專利 4,857，518)。具體例子包括ROCALTROL (羅氏實(shí)驗(yàn)室(Roche Laboratories)); CALCIJEX注射用骨化三醇；西奧骨化醇；24a,26a，27a-三 同-22,24-二烯-1.cxa，25-(OH)2-D3; 20-表-22-氧雜-24a，26a,27a咖三同-1 a,25-(OH)rD3、 1 ，25-(OH:)2匿20-表-D3; ca:lcipotriol、 la,24s-(0:H)2-22-烯-26,27-脫 氬-D3;羅氏制藥(Roche Pharmaceuticals)的藥物，包括1,25-(OH)2-1 D3、 1,25-(OH)2-16-歸-23-炔-D3，和25-(OH)r 16-烯-23-炔-D3;中外制藥 (C:hugai Pharmaceuticals)的22-氧雜骨化三醇.(22-氣雜-la，25-(OH)2-i)3;來自 伊利諾伊大學(xué)(University oHliinois)的la-(OH)-D5;和來自先靈公司醫(yī)藥化 學(xué)研究所(the Institute of Medical Chemistry-Scherhig AG)的藥物，包括ZK !61422(20-甲基-1,25-《(:)'〖-1)2-〖)3)和ZK 157202 (20-甲基-23-烯-1,25-(OH)2-D;); la-(OH)-D—，； kH(:)H)-D;和J(H(:)H)-[).4。
特別關(guān)注的是非高血鈣維生素D化合物，例如非高血鈣維生素D類似 物。非高血朽維生素D化合物的例子具有式(l >的結(jié)構(gòu)
其中n是2或3, m是0或從l至4的整數(shù)；和:『(它們可以是相同 或不同的)代表氫或CrQi烴基，即從直鏈、支.鏈或環(huán)狀飽和或不炮和烴除去氫原子后的殘基，或者與帶有羥基的碳(在式I中加星號(hào))連接在一起，
R'和I^可以形成飽和的或不飽和的CvQ碳環(huán)；此外，R'和/或R^和/或用 ""標(biāo)示的m碳之一可以任選地被一個(gè)或多個(gè)氯或氟原子取代；最后，標(biāo) 示"°"的碳原子之一可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)CrC2烷基基團(tuán)取代；式(I)化 合物的衍生物，其中 一 個(gè)或多個(gè)羥基被轉(zhuǎn)化成-O?；?O-糖基或磷酸酯 基團(tuán)，這種掩蔽的基團(tuán)在體內(nèi)被水解；和它的其它前藥。式(I)和式(I)化合 物公開于:Bindemp等的美國專利5,190,935，其在此被全文引入作為參 考。
非高血釣維生素D化合物的另 一個(gè)例子具.有式(II)的結(jié)構(gòu)
(n》
其中X是氫或羥基；Ri和I^代表甲基或乙基(其中R1和F^可以晃相 同或不同的)；Q是亞甲基、亞乙基、三-或四-亞甲基且任選地被氧基團(tuán)、 0:W取代，其中113是氬、甲基或乙基；Y是單鍵或C「( 2亞烴基，其中亞 烴基是從直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和或不飽和經(jīng)除去兩個(gè)氫原子獲得的雙基， 和:R、 f或Y是來取代的或被一個(gè)或多個(gè)氟原子或羥基基團(tuán)取代。式(II)和式(II)化合物公開于Calveriey等的美國專利6,310,226，其在此被全文引 入作為參考。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，維生素D化合物是非高血鈣維生素D類似物、 西奧骨化醇或1. (S),3(:R:)- 二羥基-20(R)-(5'-乙基-5'-羥基庚-1 '(E)，3'(E)- 二烯-1' 基)-9,10-secopregna-5(Z)，7(E)，-10( 19)-三蹄，其具有如下結(jié)構(gòu)式
西奧骨化醇顯示出強(qiáng)效抗增殖活性、低鈣活性和適f -全身應(yīng)用的生物 半褒期。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在體外和體內(nèi)在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化方面西奧骨化醇比 la,25-二羥基維生素D3強(qiáng)效50-200倍，然而，在體內(nèi)它的鈣活性比 1 fi,25-二羥基維生素D3弱大約50%。
非高血4丐維生素D化合物可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法制 備。合成非高血鈣維生素D類似物的方法的例子描述于Hansen等， Current Pharmaceutical Design ， 6 ， 803—828 ， 2000,在此全文虧1入作為參 考。合成西奧骨化醇的另外的方法描述f Sabroe等，Org, Proc. Res.Dev., 8(1), 133-135， 2004和Posner等，Bioorg. Med. Chem.， 9(9)， 2365-71, 2001，在此全文引入作為參考。
給予患有癌癥的哺乳動(dòng)物的維生素D化合物的治療有效量是足以治療 癌癥的量，無論維生素D化合物是單獨(dú)給藥或是與另外的抗癌療法例如另 外的抗癌劑一起使用。
另外的治療劑
能夠與維生素D化合物一起使用的作為抗癌劑的合適的化合物包括但 不限于激素消融劑、抗雄激素劑、分化劑、抗腫瘤劑、激酶抑制劑、抗 代謝物劑、烷基化劑、抗菌劑、免疫藥劑、干擾素型藥劑、嵌入劑、生長(zhǎng) 因子抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、酶、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié) 劑、有絲分裂抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、基因治療、睪酮合成抑制 劑和抗雄激素。給予患有癌癥的哺乳動(dòng)物的另一種抗癌劑的f是足以治療 癌癥的f，無論是單獨(dú)給藥還是4維生素[)化合物一起給藥。下文有一些 上述類別的抗癌劑的例子。這些例予并不包括全部，只是出于'舉例說明的 目的，而不是為了限制,.下文的許多例子可以被列在多+類別的抗癌劑 中，不以任何方式限定于它們被列入的種類。
合適的激素消融劑包括但不限于雄激素消融劑和雌激素消融劑。在優(yōu) 選的實(shí)施方案中，維生素D化合物與激素消融劑 一起給藥，例如德舍瑞 林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、17 -羥化酶/。7.2(「裂解酶抑制劑例如醋酸阿比 特龍(即3(5-乙酰氧基^17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二蹄)(例如見Barrie等的美國 專利5,604，213)或曲普瑞林。盡管在本說明書和權(quán)利要求書中短語"激素消 融劑"被寫成單數(shù)，例如"激素消融劑"，但是短語"激素消融劑"不該被解釋
18為限于包括單一的激素消融劑。給予患有癌癥的哺乳動(dòng)物的激素消融劑的
量是足以治療癌癥的量，無論是單獨(dú)給藥還是與維生素D化合物一起給 藥。
合適的抗雄激素劑包括但不限于比卡魯胺、氟他胺和尼魯米特。給予 患有癌癥的哺乳動(dòng)物的抗雄激素劑的量是足以治療癌癥的量，無論是單獨(dú) 給藥還是與維生素D化合物一起給藥。
在另一實(shí)施方案中，維生素D化合物可以與分化劑一起給藥。合適的 分化劑包括但不限于多胺抑制劑；另外的維生素:D化合物；維生素A的代 謝物，例如ATRA、視黃酸、視黃醇；短鏈脂肪酸；丁酸笨酯；和非類固 醇抗炎劑。給予患有癌癥的哺乳動(dòng)物的分化劑的量是足以治療癌癥的量， 無論是單獨(dú)給藥還是與維生素1)化合物一起給藥。
在另---個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，維生素D化合物可以與抗腫瘤劑一起給 藥，包括但不限于微管蛋白相互作用劑、拓樸異構(gòu)酶抑制劑和藥劑、阿維 A、雞骨常山堿、.氛萘非特、amphet:hiniile、安吖咬、ankinomydii、抗月中瘤 藥、aphidicolin glycinate、 天冬商t胺酶、bacdiarin、 batracyiin、 benfluron、 benzotript、 bromofosfkmide、 卡Sf胺、carmethizoie、 chk)rsufec|uinoxaione、 克蘭氟將"davirid.enone、 crisiiatol、 curaderm、 阿' 糖月包苷、cytocytin、 達(dá)-'，巴喚、datelliptinium、 二.血.吟啉i她、 di.liydrole叩erone、 地那林、偏端霉素、多西紫杉醇、elliprabin、 依利醋 銨、埃坡.霉素、麥角胺、依托泊苷、依曲替酯、芬維A胺、硝酸ll、 12-苯甲酰瑞香素、十六烷磷酸膽堿、高三.尖杉酯堿、羥基〗尿、伊莫福新、丼 谷酰胺、異纟譯.甲酸、白細(xì)胞調(diào)節(jié)素、氯尼達(dá)明、nierbarone、 inerocyanlne 衍生物、methylanilinoacridine、.篇萘商丁、 束托萘.胺、米托〖查酮、來托蒽醌、莫哌達(dá)醇、莫維A胺、N々etinoyl)氨基酸、N-?；?脫氳丙胺酸、那法 扎瓊、i若考達(dá)峻書亍生物、ocreotide、 oquizanocine、 紫杉醇'、水鬼蕉堿、帕 折普汀、"比羅蒽艦、pol.yhaematoporphyrin 、 polypreic acid 、 嗎丙漆、甲基 T肼、丙谷胺、雷佐生、rete:liptine、 spato:!、 spirocyclopropane衍生物、鍺 螺胺、strypoldinone、過氧化物歧化酶、替尼泊戒、thal.iblastin.e、三烯生育 醇、拓樸昔康、uk.rain、疏酸長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、 vinestramide、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春曲醇、長(zhǎng)春利定和南非醉茄。給予患有癌癥 的哺乳動(dòng)物的抗腫瘤劑的量是足以治療癌癥的f,無論是單獨(dú)給藥還是與 維生素D化合物一起給藥。
維生素D化合物也可以與激酶抑制劑包括p38抑制劑和CDK抑制 劑，TNF抑制劑，metalk)niatrix蛋白酶抑制劑(MMP), COX-2抑制劑包括 塞來昔布、羅非昔布、帕瑞昔布、伐地昔布和浪他昔布，SOD模擬物或 avp3抑制劑一起使用。給予患有癌癥的哺乳動(dòng)物的激酶抑制劑的量是足以 治療癌癥的量，無論是單獨(dú)給藥還是與維生素D化合物一起給藥。
在另一實(shí)施方案中，維生素D化合物可以與抗代謝物劑一起給藥。合 適的抗代謝物劑可以逸自但不限于:5-FU-纖維蛋白原、acanthifolic acid、 氨基噻二唑、布喹那鈉、卡奠氟、環(huán);l基胞嘧啶、阿糖胞苷《#酸硬脂酸 酯、阿糖胞苷軛合物、地扎胍寧、雙脫氧胞苷、雙脫氧鳥苷、clidox、去氧 氟尿苷、法扎拉濱、fioxuridine、氟達(dá)拉賓磷酸酯、5-氟尿嘧咬、(2'-呋 ,烷基)-5-氟尿,咬、異丙基pyrrolizine、 methobenzaprim、 甲-氛蝶呤、去 甲精瞇、噴司他丁、吡曲克辛、普卡黎素、硫鳥嘌呤、噻唑呋休、三甲曲 沙、酪氨酸激酶抑制劑和uricytin。給予患有癌癥的哺乳動(dòng)物的抗代謝物劑的量是足以治療癌癥的量，無論是單獨(dú)給藥還是與維生素D化合物一起給
約c
在另一實(shí)施方案中，維生素D化合物可以與烷基化劑一起給予。合適 的烷基化劑可以選自但不限于akio-磷酰胺類似物、六甲嘧胺、阿那昔 酮、bestrabuci:!、布度鈦、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、環(huán)磷酰 胺、cyplatate、 二苯基螺莫司汀、二鉑細(xì)胞增殖抑制劑、依莫司汀、雌莫 司汀磷酸鈉、福莫司汀、hepsul-fam,異環(huán)磷酰胺、異丙鉑、環(huán)己亞硝 脲、馬磷酰胺、二溴衛(wèi)矛醇、奧沙利鉑、潑尼奠司汀、雷莫司汀、司奠司 汀、螺莫司汀、牛磺莫司汀、替莫唑胺、替羅昔隆、tetraplatin和三甲密 醇。給予患有癌癥的哺乳動(dòng)物的烷基化劑的-:f是足以治療癌癥的量，無論 是單獨(dú)給藥還是與維生素D化合物一起給藥。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方It.中，維生素D化合物可以與抗菌劑一起給 予,合適的抗菌劑可以選自但不限于阿柔比星、放線茵素D、 actinop〗anone、 阿霉素、aer()piysinin衍生物、-氛柔比星、:逸環(huán).容素、次偶 氮基-霉素-A、 bisucabeiin、.疏酸博來霉素、苜蘚抑-|>1、 caliche.mycin、 chroni()ximycin、 更生.霉素、喿紅霉素、ditrisarabicin B、 地塞束松、多柔 比星，多.染比星-纖'維蛋白耀、elsamicin-A、表桑比星、erbstatin、依索比 星、esperan〗icin-A i 、 esperamicin-Alb、 一I司曲JL、 glidobactin、 gregatin-A、 gri腦mycin、除莠霉素、皮質(zhì)類固醇例如氫化可的松、伊達(dá)比星、 illiicHiis、 kazusa〗Tiycin、 kesarirhodins、 美i若立爾、絲裂霉素、neoenactin、 (:)xa.lysine、 oxaunomycin、 培洛霉素、pi latin 、 晚柔比星、porothramycin 、 潑尼松、潑尼松龍、pyrindanycin A、雷帕霉素、利索新、羅多比.l.、 sibanomicin、 思文霧素、sor油gicin-A、 司巾白霉素、他利霉素、、 tricrozarin A和佐柔比星。纟會(huì)予患有癌癥的哺乳動(dòng)物 的抗菌劑的量是足以治療癌癥的量，無論是單獨(dú)給藥還是與維生素D化合 物一起給藥。
可選地，維生素D化合物也可以與其它抗癌劑一起使用，包括但不限 于acemanna.n、 阿柔比星、阿地白介素、阿侖單抗、alitretinoin、六甲蜜
胺、氨磷汀、安吖，定、阿那才各雷、阿那曲4i、 ancest:im、 bexarotene、溴尿 苦、卡培他濱、西莫白介素、西曲瑞克、克拉屈濱、克霉唑、 daclizuniab、右雷佐生、地〗立齊普、二十二烷醇、去氧氟尿苷、溴隱亭、 卡莫司汀、阿糖胞苷、雙氯芬酸、依地福新、依決洛單抗、依氟鳥氨酸、 乙嘧替氟、依西美坦、e.xisulind、法倔唑、非格司亭、非那雄胺、磷酸氟 達(dá)4i賓、福美斯坦、福奠司汀、硝酸鎵、吉西他濱、glycopine、庚鉑、伊 班膦酸、咪喹莫特，碘平胍、伊立替康、伊索拉定、蘭瑞肽、來氟來特、 來格司亭、疏酸香菇多糖、來曲唑、利阿唑、洛鉑、氣尼達(dá)明、馬索羅 酚、美拉胂醇、甲氧氯普胺、米非司酮、米替福新、米立司亭、米托胍 腙、二溴衛(wèi)矛醇、莫4i司亭、那法瑞林、那托司亭、奈達(dá)鉑、尼魯米特、 諾斯卡品、oprdvekin、奧沙特隆、奧沙利鉑、帕米磷酸、培門冬酶、木聚 硫納、噴司他丁、溶鏈菌制劑、吡柔比星、卟吩姆鈉、雷洛昔芬、雷替曲 塞、拉布立酶、利妥昔單抗、羅莫肽、沙格司亭、西佐喃、索布佐生、索 納明、蘇拉明、tasonermhi、他扎羅汀、替加氟、替奠泊芬、替莫唑胺、 替尼泊武、tetrachlor()decaox.ide、 沙利度胺、胸腺法新、促甲狀腺素(x、 拓 樸昔康、托瑞來芬、妥珠單抗、曲奧舒凡、維甲酸、曲洛司坦、王甲曲 沙、烏苯美司、戊柔比星、維替泊芬、長(zhǎng)春瑞演。給予患有癌癥的哺乳動(dòng)物的抗癌劑的量是足以治療癌癥的量，無論是單獨(dú)給藥還是與維生素D化 合物一起.給藥。
在另 一 個(gè)實(shí)施方案中，維生素D化合物可以與抗高血鉤劑和另外的抗 癌劑一起給予。合適的抗髙血釣劑包括但不限于雙磷酸鹽類，例如帕米 膦酸鈉、依替磷酸鈉、阿侖磷脧鈉、替魯膦酸鈉、利塞膦酸納、唑來膦 酸、氯膦酸二鈉和雙磷酸鹽EB 1053。合適的抗癌劑包括但不限于上面討
論的那些抗癌劑。給予患有癌癥的哺乳動(dòng)物的抗高血鈣劑和抗癌劑的量是 分別足以治療維生素D導(dǎo)致的高血鈣和足以治療癌癥的量，元論是單獨(dú)給 藥還是與維生素D化合物--起給藥。
維生素D化合物也可以與類固醇例如皮質(zhì)類固醇或糖皮質(zhì)激素-一起給 予.維生素D化合物和類固醇可以在相同的組合物中或不同的組合物中被 給予,合適.的類固醇的非限制性的例子包括Il化可的松、潑尼松或地塞來 松.給予患有癌癥的哺乳動(dòng)物的類固醇的量是足以治療癌癥的箭，無論是 單獨(dú)給藥還是與維生素D化合物 一 起給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供包含西奧骨化醇和類固醇、具體地是皮 質(zhì)類固醇，或更具體地是糖皮質(zhì)激素兩者的方法和組合物。公開范圍內(nèi)的 類閨醇包括但不限于(i)氫化可的松(C()rtisol; cyprionate (例如 CORTEF)， 口服；磷酸鈉注射液(HYDROCORTONE PHOSPHATE);琥珀 酸鈉<例如A-HY—DRO(:ORT， So〗u-CORTEF);醋酸可的松口服或注射形式 等)，(2)地塞來松(例如，Decadron， 口服；Decadron-LA注朝-液，等)，(3) 潑尼松龍(例如，Delta-CORTEF，醋酸潑尼松龍(EC(0NOPRED)，潑尼松 龍磷酸鈉(HYI:):E:LTRASOL)，叔丁醋酸潑尼松龍(HYDELTRA-TBA ， 等))，或(4)潑尼松(例如.DELTASONE,等)和它們的組合。例如見GOODMAN & G〖LMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS,第IO版，2001。
在特定實(shí)施方案中，在單一組合物中包含約O.l jig至約500嗎量的西
奧骨化醇和約0.5mg至約3.0m名量的類固醇例如糖皮質(zhì)激素，任選地包
含賦形劑、載體、稀釋劑等的單一單位固體口服劑型是預(yù)期的。例如，該
單一單位劑型可以包含約CU嗎至約500 |ig的西奧骨化醇和約l.Omg、
1.25 mg、 L5mg或2.0mg的類固醇，例如但不限于皮質(zhì)類固醇或糖皮質(zhì)激素。
維生素D化合物和另外的治療劑的給藥
維生素I)化合物和另外的治療劑例如抗癌劑或類固醇可以利用本領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的任何方法給藥。在某些實(shí)施方-.紫中，在給藥前，維生素D 化合物和另外的治療劑可以是在分開的組合物中?？蛇x地，維生素D化合 物和另外的治療劑可以組合在單一組合物中用于給藥。
維生素D化合物和另外的治療劑可以)頓序或同時(shí)給藥,，如果順序給 藥，給藥的次序是靈活可變的。例如，維生素D化合物可以在另外的治療 劑給藥之前給藥?？蛇x地，另外的治療劑的給藥可以在維生素[)化合物的 給藥之前.近行。
在某些實(shí)施方案中，維生素D化合物通過脈沖給藥或定-量給藥。脈沖 給藥維生素I)化合物的例子公開在Hemer等的美國專利6,521,608中。在 某些實(shí)施方案中，脈沖給藥的給藥方案可以包括先單劑量給予維生素D化 合物，然后-一個(gè)星期不給予維生素D化合物,在其它實(shí)施方案中，脈沖給 藥的給藥方案可以包括先單劑量給予維生素D化合物、然后三個(gè)星期不給予維生素D化合物。在其它實(shí)施方案中，脈沖給藥的給藥方案可以包括先 單劑量給予維生素D化合物，然后一個(gè)月不給予維生素D化合物。
無論它們是以分開的組合物還是同一組合物給藥，每個(gè)組合物都優(yōu)選 是適于藥用給予的。此外，維生素D化合物和另外的治療劑如果是分開給 予的，則可以通過相同的或不同的給藥方式給予。給藥方式的例子包括腸 胃夕卜(例如，皮下、肌內(nèi)、眼眶內(nèi)、嚢內(nèi)、脊柱內(nèi)、胸骨內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮 內(nèi)、腹膜內(nèi)、intraportal、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、跨粘膜、關(guān)節(jié)內(nèi)和胸膜內(nèi))，經(jīng) 皮(例如局部)，硬膜外和祐膜(例如鼻內(nèi))注射或輸注，以及口服，吸入，肺 和直腸給藥。在某些實(shí)施方衆(zhòng)中，兩者都是口服。
例如，維生素D化合物可以經(jīng)皮給藥，另外的治療劑可以腸胃外給 藥?？蛇x地，維生素I)化合物可以口服給藥，例如為片劑、囊片或膠囊， 而另外的治療劑可以靜脈內(nèi)給藥。這種l爭(zhēng)脈內(nèi)給藥的治療劑包括但不限于 多西紫杉醇注射液，例如Taxotere*;紫杉醇注射液，例如Pac 1 itaxel*,和 米托蒽醌注射液,例如Novantrone 另外的治療劑也可以是貯劑或埋劑 形式，例如亮丙瑞林貯劑和埋劑,例如Viaclur和L叩ron〖)，f ;曲普瑞 林員i劑,例4口 TreJstar8'; 戈'舍瑞林i2劑，例-女口 Zoladex!-)
維生素D化合物的合適的日劑f取決于多種因素，包括被治療的狀況 的嚴(yán)重性、特定的抑制劑、給藥途徑，和個(gè)體患者的年齡、體重和響應(yīng)。 維生素D化合物的合適的日劑'藍(lán)通常可以是約O,()OO()Ol昭/kg/天至約125 jig/kg/天，或纟勺(),(:)OO()〗|ig/kg/天至纟勺40 (ig/kg/天，或纟々(),()()()1 pg/kg/天至 約20嗎/kg/天，或約0細(xì)嗎/kg/天至約15嗎/kg/天,作為單次或多次劑在 一 些實(shí)施方案中，維生素D化合物可以按約0.0001嗎/天至約2,500 jig/天的量給予。在某些實(shí)施方案中，維生素:D化合物可以按約0.001嗎/ 天至約1,000 jig/天的量，約0,01嗎/天至約750 (ig/天的量，約0.1嗎/天至 約5(K)嗎/天的量給予，作為單次或多次劑量。在某些實(shí)施方案中，西奧骨 化醇按約50 (ig/天或約100嗎/天的單次或多次劑量給藥。
在某些實(shí)施方案中，維生素D化合物，例如西奧骨化醇與另外的抗癌 劑例如米托蒽醌、紫杉醇或多西紫杉醇一起給藥。例如，治療哺乳動(dòng)物癌 癥的方法包括給予一定量的西奧骨化醇和一定量的來托蒽醌。例如，西奧 骨化醇可以按約O.l昭/天至約500 fig/天,例如約100嗎/天的量給藥,米 托蒽醌可以按約(》。1 mg/ir^至約20nig/mS的量給藥。優(yōu)選地，米托蒽醌每 21天經(jīng)約10至約20分鐘的期間給予一次。
治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法還包括給予 一 定量的西奧骨化ftf和 一 定量的 紫.杉醇。在 一個(gè)實(shí)施方案中，西奧骨化醇可以按約0,1略/天至約500嗎/ 天，例如約嗎/天的量給藥，紫杉醇可以按約1 mg/m2至約175mg/ni2 的量給藥,、優(yōu)選地，紫杉醇每三個(gè)月經(jīng)約2至約5小時(shí)的期間給予一次。
另外，治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法包括給予 一 定資的西奧骨化醉和一定 量的多西紫杉醇。例如，西奧骨化醇可以按約0.1『堪/天至約500嗎/天，例 如約100 fig/天的量給藥，多西紫杉醇可以按約畫mg/m2至約K)O nig/m2的 量給藥。優(yōu)逸地，多西紫杉fl,每三個(gè)星期經(jīng)約！至約2小時(shí)的期間給予一 次。
在某些實(shí)施方案中，維生素D化合物，例如西奧骨化醇，與抗癌劑--起給藥，該抗癌劑包括激素消融劑，包括但不限亍亮丙瑞林、戈舍瑞林或 曲普瑞林。例如， 一種治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法也包括給予一定量的西奧骨化醇和一定量的亮丙瑞林。西奧骨化醇的量可以是約0.1嗎/天至約500 pg/天，例如約10(H,i,g/天，亮丙瑞林的量可以是經(jīng)約3天至約12個(gè)月期間 約0.01 mg至約200 mg。優(yōu)選地，亮丙瑞林以經(jīng)約3天至約12個(gè)月期間 約3.6mg亮丙瑞林的量給予。
另外，治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法包括給予一定量的西奧骨化醇和一定 量的戈舍瑞休。例如，西奧骨化醇的量可以是約0,Uig/天至約500jig/天， 例如約mOM.gZ天、戈舍瑞林的量可以是經(jīng)約28天至約3個(gè)月期間約0,01 mg至纟令20mg'優(yōu)選的，戈舍瑞林以經(jīng)約28天至約3個(gè)月期間約3,6 mg 至約10。8mg的量給予。
在某些實(shí)施方案中，治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法包括給予-一 定量的西奧 骨化醇和一定量的曲普瑞林。例如，西奧骨化醇的量可以是約(),l〖ig/天至 約500 ,/天，例如約100 天，曲普瑞休的量可以是經(jīng)約1個(gè)月期間約 0.01 mg至約20 mg。優(yōu)選地，曲普瑞林以經(jīng)1個(gè)巧期間約3.75 mg的量給 約。
在- -個(gè)實(shí)施方案中，治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法包括給予一定量的西奧 骨化醇和一定量的醋酸阿比特龍。例如，該方法包括給予約O.l pg/天至約 500 fig/天，例如約100 ^g/天f的西奧骨化醇，和約0,4 mg/天至約1 (),()()() mg/天量的醋酸阿比特龍。
在另一實(shí)施方案中，治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法包括給予--定f的西奧 骨化醇和一定量的比卡魯胺，例如，該方法包括給予約(U〖ig/天至約50(:) 嗎/天，例如約100嗎/天量的西奧骨化醇和約1 mg/天至約300 mg/天-l的 比卡魯胺。在另一實(shí)施方案中，治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法包括給予一定量的西奧
骨化醇和一定量的氟他胺。例如，該方法包括給予約(U卩ig/天至約500嗎/ 天，例如約100嗎/天量的西奧骨化醇和約1 mg/天至約2000 mg/天量的氟 他胺。
此外，治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法可以包括給予一定量的維生素D化合 物和一定量的糖皮質(zhì)激素包括但不限于氪化可的松、潑尼松或地塞來松。 例如，該方法可以包括給予約0.1 p,g/天至約500 pg/天，例如約10(:) !ig/天 量的西奧骨化醇，和約O.()! mg/天至約5()()mg/天量的氫化可的松。在其它 例子中，該方法可以包括給予約0.1嗎/天至約5()()嗎/天，例如約100昭Z 天量的西奧骨化醇和約K) mg/天至約250 mg/天量的氫化可的松。
治療癌癥的方法還可以包括給予 一 定量的維生素I)化合物和 一 定貴的 糖皮質(zhì)激素例如潑尼松。例如，該方法可以包括給f約0.1〖堪/天至約500 嗎/天.，例如約100嗎/天量的西奧骨化醇和約().Cn mg/天至約500 mg/天資 的潑尼松。該方法也包括給予約0.1〖ig/天至約500〖!g/天貴的西奧骨化醇和 纟0 10 mg/天至約250 mg/天:f的潑尼氺L
此外，治療癌癥的方法也包括給予 一 定:量的維生素D化合物和一 定'量 的糖皮質(zhì)激素例如地塞束松。例如，該方法可以包括給予約0 J fig/天至約 500略/天，例如約100昭/天量的西奧骨化醇，和約0.01 rng/天至約500 mg/天量的地塞朱松。該方法也可以包括給予約OJ叱/天至約50(H!g/天量 的西奧骨化醇和約0,5nig/天至約25mg/天量的地塞來松。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法包括聯(lián)合化學(xué)療法脈 沖給予一定量的西奧骨化醇,..包含維生素D化合物和另外的治療劑的組合物
在某些實(shí)施方案中，所述組合物包含維生素D化合物，優(yōu)選西奧骨化 醇和任意上面引述的治療劑的組合。無論維生素D化合物和另外的治療劑 是以分開的組合物還是單一組合物給藥，該組合物可以是各種形式。例 如，該組合物可以是溶液、混懸液、乳液、片劑、丸劑、膠囊、粉劑或持 續(xù)釋放制劑形式，這取決于所需的給藥途徑。
對(duì)于局部或經(jīng)皮給藥，組合物可以被配制成溶液、凝膠、軟膏、乳 膏、混懸液或油膏劑。
對(duì)于口服給藥，組合物可以被制成片劑、丸劑、糖錠劑、錠劑、膠 嚢、液體制劑、凝膠、糖漿、漿體制劑、混懸液等，由被治療的患者口服 攝入。
組合物也可以被配制成直腸或陰道組合物，例如栓劑或保留灌腸劑， 其包含常規(guī)栓劑基質(zhì)例如可可豆脂或其它甘油醋。
除T所述的制劑外，所述組合物還可以被配制成貯劑。這種長(zhǎng)時(shí)間起
效的制劑可以通過植入(例如皮下或肌內(nèi)內(nèi))或者通過肌內(nèi)內(nèi)注射給藥。因
此，例如，所述治療劑可以與合適的聚合或疏水襯料(例如在可接受的油中
的乳劑)，或者離子交換樹脂一起配制，或配制成微溶衍生物，例如微溶 i'卜
另外，所述組合物可以利用持續(xù)釋放系統(tǒng)遞送，例如包含該組合物的 固體聚合物的半滲透基質(zhì)。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知并且已經(jīng)建立起各種形式 的持續(xù)釋放材料。取決于它們的化學(xué)性質(zhì)，持續(xù)釋放膠囊可以釋放該組合 物若干小時(shí)、天、星期、月的時(shí)間。例如，持續(xù)釋放膠嚢可以釋放該組合物100天或更長(zhǎng)的時(shí)間。取決于組合物的化學(xué)性質(zhì)和生物穩(wěn)定性，可以使
用另外的穩(wěn)定策略。
所述組合物可以進(jìn)一步包含可藥用載體。術(shù)語"載體"指與所述.治療劑
—起給藥的稀釋劑、佐劑(例如Fre皿d's佐劑(完全和不完全的))、賦形劑或 運(yùn)載體。
對(duì)于腸胃外給藥，所述組合物可以包含一種或多種下述載體無菌稀 釋劑例如注射用水、生理鹽水溶液、不揮發(fā)油、聚乙二醇、甘油、丙二醇 或其它合成溶劑；抗菌劑，例如苯甲醇或尼泊金甲酯；抗氧化劑，例如抗 壞血酸或重亞硫酸鈉；螯合劑，例如乙二胺四乙酸；緩沖劑，例如醋酸 鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽和張力調(diào)節(jié)劑，例如氯化鈉或葡萄糖。該腸胃外制 劑可以包封在玻璃或塑料制成的安瓿、 一次性注射器-或多劑量藥瓶中。
對(duì)于口服,體制劑，合適的栽體包括填充劑例如糖，例如乳糖、蔗 糖'、甘露醇和山梨醇；纖維素制劑，例如玉來(maize)淀粉、小麥淀粉、大
米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥基丙甲基-纖維素、
凝.甲基纖維素鈉、脂肪和油；?；瘎?；和粘合劑例如徵晶纖維素、黃蓍膠 或明膠.；崩解劑，例如交聯(lián)聚乙晞吡咯烷酮、瓊脂、或褐錄酸或其鹽例如 褐藻酸鈉、PriiTioge:l或玉米(com)淀粉;潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂或 Sterotes;助流劑，例如膠體二氧化硅；甜咪劑，例如蔗糖或糖精；或調(diào) 味劑，例如薄荷、甲基水楊酸鹽或橘子調(diào)味料。如果需要，固體劑型可以 是利用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)包糖衣或包腸衣的。其它合適的口服制劑包括包含脂質(zhì)的 制劑，例如但不限于中鏈甘油三酯和長(zhǎng)鏈甘油三酯。已經(jīng)顯示脂質(zhì)制劑對(duì) 于溶解過程具有積極作用，該溶解過程使西奧骨化醇與包含丙二醇的制劑 相比有高出兩倍的生物利用度。制備合適的脂質(zhì)制劑的洌子公開在Journalof Pharmaceutical Sciences, 94,〗830-1838, 2005中，在此引入作為參
考c
對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，合適的載體包括生理鹽水、抑菌水、磷酸緩沖鹽水 (PBS)。在所有情況下，所述組合物必需是無菌的，應(yīng)該具有用注射器可 以容易地注射的流動(dòng)性。它在制造和儲(chǔ)存的條件下必須是穩(wěn)定的，且必須 防止微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是包含例如水、乙醇、 多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)，以及其合適的混合物的溶 劑或分散介質(zhì)。合適的流動(dòng)性可以例如通過使用包衣，例如卵磷脂，通過 在分散情況下維持需要的顆粒粒徑并通過使用表面活性劑來維持。微生物 作用的預(yù)防可以通過各種抗菌劑和抗真菌劑，例如苯甲酸酯類、氯丁醇、 苯酚、抗壞血酸、琉柳汞.等來獲得。在多種情況下，優(yōu)選在組合物中包含 等滲劑，例如糖；多元醇，例如甘露醇、山梨醇；氯化鈉。注射用組合物 的延長(zhǎng)吸收可以通過在組合物中包含延遲吸收的藥劑，例如單硬.脂酸鋁和 明膠來獲得。
對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，該組合物還可以被配制成溶液，優(yōu)選生理相容的緩 沖液，例如Hanks'溶液、林格溶液或生理鹽水緩沖液中的溶液。該溶液可 以包含配制用試劑例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。在優(yōu)選的實(shí).施方案 中，該組合物被配制成無菌溶液。
對(duì)于跨粘膜給藥，適于透過屏障的滲透劑可以被用于所述制劑中。用 -f跨粘膜給藥的這種滲透劑是本領(lǐng)域公知的，包括例如洗滌劑、膽汁鹽類 和夫西地酸衍生物。跨粘膜給藥可以通過使用鼻噴霧或栓劑來完成,、
對(duì)于吸入給藥，所述組合物可以被配制成^t用合適的推進(jìn)劑而從加壓 的包裝或噴霧器中噴出的噴霧劑，該推進(jìn)劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。在加壓的噴霧劑的情況 下，劑量單位可以通過提供遞送計(jì)量量的閥門來確定。在吸入器或吹入器 中使用的明膠膠囊和套筒可以被配制成包含組合物和合適的粉末基質(zhì)例如
乳糖或淀粉的粉末混合物D
該藥物組合物可以通過常規(guī)混合、溶解、制粒、包糖衣、磨細(xì)、乳 化、裝入膠嚢、包埋或凍干工藝來制備。
包含維生素D化合物和另外的治療劑的一個(gè)例子是包含西奧骨化醇和 類固醇的口服組合物或適于口服給藥的組合物。例如，該口服組合物可以 是固體劑型，例如丸劑、片劑或膠嚢。該口服組合物可以包舍約0.0001. jdg、 0.0CH嗎、(),O〗嗎、0.05 fig、 O,!〖堪、0,25 jig、 0.5昭、0.75〖堪、1.0 jj.g、 2.5〖ig、 5,0 jug、 7,5 |ig、 l(:)jig、 25 |ig、 50〖ig、 75 }ig、 100〖〖g、 150 jig、 200 (dg、 250嗎、300〖ig、 350 |ig、 400 (ig、 450 pg、 500 |ig、 550 (ig、 60()y,g、 650'ug、 700 pg、 75()jig、 80CH堪、850 pg、 (X)Ojig、 950 pg或 1 ()()O嗎的西奧骨化醇:該口服組合物可以包含約0.25 mg、 (L5 mg、 0,75 nig、 1.0 mg、 1,25 mg、 i.5mg、 i.75nig、 2,0 mg、 2.25 mg、 2.5 rng、 2,75 ru2、 3,()nig、 3,25 mg、 3.5 mg、 3,75 mg、 4,0 me、 4,25 mg、 4,5 ms;、 4,75 mg、 5,0 mg、 7,5 rng、 10mg、 20 mg、 30 mg、 40 mg或50 mg類固醇。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該口服組合物可以包含約O,! )ig至約500〖培的西 奧骨化醇和約0.25 mg至約3.5 n，g量的類固醇,例如氫化可的松、潑厄松 或地塞米松。在其它實(shí)例中，該組合物可以包含約().Uig至約5()()iig的西 奧骨化醇和約1.0 mg至約2,5 mg量的類固醇，例如氬化可的松、潑尼松
或地塞米松'本文的說明是出于說明的目的，而非出于限制目的。本文描述的方法 和組合物可以包含任何本文描述的特征，無論是單獨(dú)的還是與任何本文描 述的其它特征的組合。說明書中的實(shí)施方案可以改變和改進(jìn)。此外，本領(lǐng) 域技術(shù)人員能夠進(jìn)行顯而易見的變化、改變或改進(jìn)。出于與公開相關(guān)的所 有目的，上面引用的所有參考文獻(xiàn)也都整體引入本文。
權(quán)利要求
1.治療哺乳動(dòng)物前列腺癌或乳腺癌的方法，包括給予患有前列腺癌或乳腺癌的患者治療有效量的維生素D化合物和治療有效量的至少一種另外的治療劑。
2. 權(quán)利要求I的方法，其中所述維生素D化合物包括西奧骨化醇。
3. 權(quán)利要求1的方法，其中所述維生lr f)化合物的治療^f效量包括約 (")("pg/天至約iooo〖培/天。
4.權(quán)利要求i的方法、其中所述另外的治療劑包括抗葉瘤劑、烷基化劑、抗代謝物劑、抗茵劑、激:泉消融劑、雄激:i消融躬、抗雄激素劑或類 閱ft卞-
5. 權(quán)利要求l的方法，其中所述維生素1)化合物和》j外的治療劑以 包含該維生素D化合物和該另外的治療劑的單 一 組合物給于所述哺乳動(dòng) 物。
6, 權(quán)利要求l的方法，其中所述維生素D化合物和另外的治療劑被分 開地給予哺乳動(dòng)物，
7. 權(quán)利要求1的方法，其中所述維生素D化合物足通ii脈沖給藥給予的。
8. 權(quán)利要求1的方法，其中該方法進(jìn)一步包括給予抗高血鈣劑。
9. 權(quán)利要求l的方法，其中所述維生素D化合物包括西奧骨化醇，和 所述另外的治療劑包括米托蒽醌、紫杉醇、多西紫杉醇、亮丙瑞林、戈舍 瑞林、曲普瑞林、醋酸阿比特龍、比卡魯胺、氟他胺、氫化可的松、潑尼 4公或地塞米松。
10.權(quán)利要求()的方法，其中所迷治療有效f的西*骨化酵包括約().i 嗎/天至約500嗎/天，和所迷治療冇效-f的另外的治療劑包括約0.1 mg/ra2 至約20 mg/m2的私托蒽醌。
11. 權(quán)利要求9的方法，其中所述治療冇效f的西奧骨化fr 包括約0,1 嗎/天至約50(》〖堪/天,和所述治療有效論的另外的治療劑包括約1 nig/n 至約S 75 mg/m2的紫杉西字-。
12. 權(quán)利要求9的方法，其中所述治療有效if的西奧骨化fl,包括約0,1 pg/天至約500嗎/天,和所述治療有故箭的另外的治療劑包括約1 nig/m2 至約100 mg/m2的多西紫杉rt,。
13.權(quán)利要求9的方法，其中所述治療有效量的西奧骨化S 包括約〖),〗 口g/天至約500 jig/天，和所述治療有效量的另外的治療劑包括經(jīng)約3天至 約12個(gè)月期間的約0.01 mg至約200 mg的殼丙瑞林，
14. 權(quán)利要求9的方法，其中所述治療有效量的西奧骨化醇包括約0.1 pg/天至約500卩ig/天，和所述治療有效量的至少一種另外的治療劑包括經(jīng) 約28天至約3個(gè)月期間的約0.01 mg至約20 mg的戈舍瑞林。
15. 權(quán)利要求9的方法，其中所述治療有效量的西奧骨化醇包括約O.l pg/天至約500嗎/天，所述治療有效量的另外的治療劑包括經(jīng)約1.個(gè)月期 間的,01 mg至約20 mg的曲普瑞林。
16. 權(quán)利要求9的方法，其中所述治療有效量的西奧骨化醇包括約0,1 pg/天至約500嗎/天.，和所述治療有效量的另外的治療劑包括約0.4 mg/天-至約1 ()，O()O mg/天的醋酸阿比特龍。
17.權(quán)利要求9的方法，其中所述治療有效量的西奧骨化醇包括約o,ipg/天至約500嗎/天，和所述治療有效量的另外的治療劑包括約1 nig/天至 約300 mg/天的比卡魯胺。
18. 權(quán)利要求9的方法，其中所述治療有效量的西奧骨化醇包括約().l pg/天至約500瞎'天，和所述治療有效量的另外的治療劑包括約1 mg/天至 約2000 mg/天的氟他胺。
19. 權(quán)利要求9的方法，其中所述治療有效量的西奧骨化醇包括約()J H,g/天至約500將/天，和所述治療有效量的另外的治療劑包括約〗0mg/天 至約250 mg/天的氫化可的松或潑尼松。
20.權(quán)利要求9的方法，其中所述治療有效量的西奧骨化醇包括約0.1 pg/天至約500 (ig/天，和所述治療有效量的至少一種另外的治療劑包括約 0,5 mg/天至約25 mg/天的孑也塞米4公。
21 ,治療患有難治性前列腺癌或難治性乳腺癌且正在接受至少一種癌 癥療法的患者的方法，該方法除患者正在接受的至少一種療法外，包括給予治療有效量的維生素—D化合物。
22. 權(quán)利要求21的方法，其中所述維生素D化合物包括西奧骨化醇。
23. 權(quán)利要求21的方法，其中所述治療有效量的維生素D化合物包括 約0,001 (ig/天至約J000嗎/天。
24. 權(quán)利要求21的方法，其中所迷癌癥治療包括給予米托蒽船,、紫杉 醇、多西紫杉醇、亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、醋酸阿比特龍、比卡 魯胺、氟他胺、氫化可的松、潑尼松或地塞未松。
25. 治療哺乳動(dòng)物癌癥的藥物組合物，包含治療有效il的西奧骨化 醇，和治療有效量的類固醇，其中該組合物適于口服給藥。
26. 權(quán)利要求25的組合物，其中該組合物包合約0.1略至約500嗎西 奧骨化醇和約0,25 rng至約3.5 mg的類固醇。
27. 權(quán)利要求25的組合物，其中所述類固醇包括氮化可的松、潑尼松 或地塞米松。
28.權(quán)利要求25的組合物，其中該組合物是丸劑、片劑或膠嚢形式。
全文摘要
本文描述了治療癌癥的方法和組合物。更具體地，該治療癌癥的方法包括給予維生素D化合物，如西奧骨化醇，和至少一種另外的治療劑，例如抗癌劑或類固醇。此外，還公開了包含維生素D化合物和至少一種另外的治療劑例如抗癌劑或類固醇，例如皮質(zhì)類固醇或更具體地是糖皮質(zhì)激素的組合物。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101528309SQ200780038593
公開日2009年9月9日 申請(qǐng)日期2007年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月25日
發(fā)明者艾倫·H·奧爾巴克, 阿里·S·貝爾德格倫 申請(qǐng)人:庫伽爾生物科技公司