專利名稱：一種穩(wěn)定的復(fù)合脂溶性維生素組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及用于制備穩(wěn)定的復(fù)合脂溶性維生素組合物的水溶液，以及復(fù)合脂溶性維生素組合物注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
維生素是維持人體生命活動必需的ー類微量有機(jī)物質(zhì)，也是保持人體健康的重要活性物質(zhì)。維生素與其它營養(yǎng)素不同之處在于他既不供應(yīng)能量也不構(gòu)成機(jī)體組織，只需少量即可滿足需要，一般不能在人體內(nèi)經(jīng)自身的同化作用合成，其中有的以輔酶或輔酶前體的形式參與酶系統(tǒng)的作用。正常人體同過食物即可獲得人體所需的維生素，燒傷、手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染等可能引起超高代謝及醫(yī)源性的饑餓或饑餓，這些將導(dǎo)致人體營養(yǎng)不良，包括維生素的缺乏，而營養(yǎng)狀況對手術(shù)、燒傷、創(chuàng)傷的痊愈有著十分密切的關(guān)系，因此維生素營養(yǎng)支持在前述情況中的應(yīng)用越來越廣泛，對于嚴(yán)重的情況腸外營養(yǎng)支持必不可少。按溶解性分，維生素可分為脂溶性維生素和水溶性維生素，脂溶性維生素主要為維生素A、維生素E、維生素K、維生素D及其它們的類似物。維生素A具有生物活性的分子形式是視黃醛、視黃醇和視黃酸(即維生素A酸)， 維生素A在許多生命活動中，如視覺產(chǎn)生、生長、發(fā)育、分化、代謝，以及形態(tài)形成等都起著重要的作用；維生素D是麥角固醇的衍生物，在人體內(nèi)的生理作用主要是調(diào)節(jié)鈣、磷代謝， 促進(jìn)鈣、磷在腸內(nèi)的吸收，也能促進(jìn)腎小管對鈣、磷的吸收，維持血鈣、血磷在體內(nèi)的平衡， 促進(jìn)鈣化和骨骼的正常發(fā)育，對防治兒童佝僂病、老年骨質(zhì)疏松有重要作用；維生素E可保護(hù)多價不飽和脂肪酸免受氧化破壞，維持生物膜的正常結(jié)構(gòu)，維生素E能阻滯不飽和脂肪酸過氧化反應(yīng)，減少過氧化脂質(zhì)的生成，當(dāng)維生素E濃度過低吋，上皮細(xì)胞基底膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜等也受到影響，由于維生素E對線粒體、內(nèi)胞漿、網(wǎng)狀組織和漿膜的磷脂有特殊的親和力，能預(yù)防和阻止誘發(fā)的脂質(zhì)過氧化作用，維生素E還能調(diào)節(jié)線粒體的呼吸速度并影響線粒體內(nèi)細(xì)胞色素的含量，維生素E還可抑制脂多糖導(dǎo)致GMCs分泌的-OH及其繼發(fā)的MDA積聚，抑制系膜細(xì)胞-OH的分泌與MDA積聚，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，井能抑制系膜細(xì)胞的異常增生；維生素K是肝臟合成因子II、VII、IX、X所必須的物質(zhì)，維生素K缺乏可引起這些凝血因子合成障礙或異常，臨床可見出血傾向和凝血酶原時間延長.。臨床上單成分維生素注射劑如維生素E注射液、維生素ら注射液、維生素D3注射液利用其脂溶性而采用油為溶劑制備；目前國內(nèi)上市的多種脂溶性維生素注射制劑有注射用脂溶性維生素、脂溶性維生素注射液。已有技術(shù)顯示，維生素類成分大多理化性質(zhì)不穩(wěn)定，多對光、熱、氧、金屬離子、酸度等敏感，其貯存條件多要求較嚴(yán)格，如維生素D要求避光、密封、充氮、冷處保存，且維生素D2不如維生素D3穩(wěn)定，更易發(fā)生降解?！┪墨I(xiàn)報道了改善藥物穩(wěn)定性的ー些方法，為制備得到穩(wěn)定可靠的多種維生素注射劑，解決其穩(wěn)定性及溶解性為主要手段，上市的脂溶性維生素注射液采用大豆油、卵磷脂為賦形劑制備成穩(wěn)定的乳劑，并在冷處(2-10°C )貯存；注射用脂溶性維生素則采用聚
4山梨酯80為助溶劑；CN200510029352. 0公開了一種以大豆磷脂、膽酸鈉為主要輔料的脂溶性維生素凍干制劑，但未提供其穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；CN200510085714. 8公開了一種脂溶性維生素制劑及制備方法，以聚山梨酯為助溶劑，其穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可以看出，其凍干制劑仍不穩(wěn)定； CN200610054218. 0公開發(fā)一種采用磷脂與膽酸鹽為助溶劑的脂溶性維生素、復(fù)方13種維生素凍干制劑，主藥的穩(wěn)定性優(yōu)于目前常規(guī)處方制備的樣品；CN200910061812.6公開了一種復(fù)方13種維生素的制備方法，助溶劑為聚山梨酯，主藥包含維生素D2，從其穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來看，維生素A的穩(wěn)定性還不理想；CN200810223046. 4公開了一種以聚山梨酯80、聚山梨酯 20、甘露醇、甘氨酸為賦形劑，以乙醇、鹽酸半胱氨酸、亞硫酸氫鈉為穩(wěn)定劑的脂溶性維生素凍干制劑，其穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示其主藥穩(wěn)定性良好；CN200910089635. 2公開了聚山梨酯、產(chǎn)品水分對注射用脂溶性維生素主藥穩(wěn)定性的影響，其穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是5°C保存，穩(wěn)定性較好， 但在室溫或40°C的穩(wěn)定性是未知的；CN200910130919. 1公開了一種以聚山梨酯80、甘露醇為輔料，以二丁基羥基甲苯、對羥基叔丁基茴香醚、沒石子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或幾種為穩(wěn)定劑制成脂溶性維生素凍干制劑，從CN200910130919. 1穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)可以看出，其凍干制劑仍不穩(wěn)定。參照CN200810223046. 4實(shí)施例制備一批脂溶性維生素凍干制劑，制備了實(shí)施例 12樣品，作了對比，在60°C放置1個月后，主藥穩(wěn)定性仍不理想，維生素D2含量降為71. 5% (還是優(yōu)于未加入抗氧劑的實(shí)施例1樣品)，維生素K1也有所降低。本發(fā)明的目的在于克服上述缺陷，提供一種穩(wěn)定的注射用復(fù)合脂溶性維生素組合物，本發(fā)明同時提供了該組合物的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的復(fù)合脂溶性維生素組合物及其制備方法，其制造成本低，可常溫貯存，穩(wěn)定性優(yōu)異，尤其可以使維生素D2、維生素K1中穩(wěn)定性提高。維生素類藥物不穩(wěn)定，易氧化，常規(guī)有效的辦法是加入抗氧劑，令人驚異的是，加入酸度緩沖劑，維生素込的穩(wěn)定性大大改善，與其混合存在的維生素K1也同時具有良好的穩(wěn)定性。本發(fā)明的酸度緩沖劑是一種能對溶液的酸度起穩(wěn)定作用的物質(zhì)，如弱酸及其共軛堿或弱堿及其共軛酸、高濃度的強(qiáng)酸或強(qiáng)堿、兩性物質(zhì)等組成。應(yīng)用于本發(fā)明的酸度緩沖劑可以為枸椽酸、氫氧化鈉、枸椽酸鈉、磷酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、醋酸、醋酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、乳酸之一或多種。優(yōu)選實(shí)施方式是枸椽酸/氫氧化鈉。通過測定發(fā)現(xiàn)優(yōu)選含量為0. 0001 0. 02g/mL較好，優(yōu)選 0. 0001 0. 04g/mL，最優(yōu)選0. 0001 0. 002g/mL。其中酸度緩沖劑的用量以重量/體積計算，無論組合物是以液體形式還是以固體形式存在，均以該組合物當(dāng)前的形態(tài)下的體積計算。例如，在制備注射用制劑時，在冷凍干燥前需要先配置成溶液，酸度緩沖劑的用量以該溶液的體積進(jìn)行投料，在凍干后形成的固態(tài)物體積與溶液狀態(tài)時的體積相同，因此對于固態(tài)物而言此時酸度緩沖劑的量仍以體積進(jìn)行計算。本發(fā)明首先提供了一種復(fù)合脂溶性維生素水溶液組合物，該組合物也可用于制備注射用復(fù)合脂溶性維生素組合物，其中含有維生素A棕櫚酸酯、維生素E、維生素K1或上述化合物的類似物、維生素A和助溶劑，任選組合物中含有醫(yī)學(xué)上可接受的輔料，其特征在于該組合物含有酸度緩沖劑，可以為枸椽酸、氫氧化鈉、枸椽酸鈉、磷酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、醋酸、醋酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、乳酸之一或混合物，優(yōu)選為枸椽酸/氫氧化鈉。酸度緩沖劑含量為0. 0001 0. 02g/mL，優(yōu)選0. 0001L 0. 04g/mL，最優(yōu)選0. 0001 0. 002g/mL。本發(fā)明的復(fù)合脂溶性維生素可由維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素Ε、維生素 K1組成，及他們的類似物。本發(fā)明組合物中含有的活性成分中維生素A棕櫚酸酯及其類似物可以是維生素A的酯，維生素A醇等，優(yōu)選維生素維生素A棕櫚酸酯、維生素A醋酸酯等。維生素D2及其類似物可以是維生素D2、維生素D3及阿法骨化醇等。維生素E及其類似物可以是維生素Ε、生育酚等。維生素K1及其類似物可以是維生素K1、維生素K2等。本發(fā)明的復(fù)合脂溶性維生素組合物和酸度緩沖劑可滿足以下比例關(guān)系維生素A棕櫚酸酯或其類似物沈40 3960IU維生素&或其類似物160 MOIU維生素E或其類似物7. 28 10.92mg
維生素K1或其類似物0. 12 ‘ 0. 18mg
酸度緩沖劑0. 3 3mg
或
維生素A棕櫚酸酯或其類似物1840 2760IU
維生素A或其類似物320 乂480IU
維生素E或其類似物5. 12 7. 68mg
維生素K1或其類似物0. 16 ‘ 0. 24mg
酸度緩沖劑0. 3 3mg
或
維生素A棕櫚酸酯或其類似物2000 3000IU
維生素D2160 240IU
維生素E或其類似物12 18mg
維生素K1或其類似物1. 6 -2. 4mg
酸度緩沖劑0. 3 3mg
本發(fā)明的各脂溶性維生素比例關(guān)系可以根據(jù)醫(yī)學(xué)會、相關(guān)衛(wèi)生部門推薦的相關(guān) 丨
南范圍進(jìn)行調(diào)整。 本發(fā)明的復(fù)合脂溶性維生素組合物的助溶劑，可選自聚山梨酯80、聚山梨酯20、 丙二醇、聚乙二醇400之一種或多種，如2.0% (w/v)的聚山梨酯80，4% (w/v)的聚山梨酯 80，或者上述2種或3種溶液的混合物。本發(fā)明的組合物中醫(yī)學(xué)上可接受的輔料，可含穩(wěn)定劑，穩(wěn)定劑選自依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、龍膽酸乙醇胺之一種或多種，如0.01% (w/v)的依地酸鈣鈉，0.02% (w/v)的依地酸二鈉，2% (w/v)的龍膽酸乙醇胺，或者上述2種或3種溶液的混合物。組合物也可含有賦形劑，賦形劑選自甘露醇、右旋糖酐40、右旋糖酐20、右旋糖酐70、葡萄糖、甘氨酸、麥芽糖、乳糖之一種或多種；如甘露醇，右旋糖酐40，葡萄糖，甘氨酸，麥芽糖單獨(dú)成分作為賦形劑；賦形劑用量可以為3% 15% (w/v)，如4% (w/v)右旋糖酐40，9% (w/v)甘露醇，11% (w/v)甘氨酸等。本發(fā)明的組合物的制備過程中，可加入活性炭(注射劑)吸附熱原，活性炭用量一般為0.01% 0.1% (w/v) 0本發(fā)明敘述中w/v
表示意義指重量/體積。本發(fā)明的組合物可以通過將本發(fā)明提供的脂溶性維生素水溶液按本領(lǐng)域常規(guī)的制備凍干制劑的方法制備得到。具體可以按以下方法操作，方法包括以下步驟取維生素A棕櫚酸酷、維生素E、維生素K1或它們的類似物、維生素ら和聚山梨酯類助溶劑使溶解，加入注射用水適量，得脂溶性維生素溶液，備用；取穩(wěn)定劑、酸度緩沖劑、賦形劑與注射用水溶解，分別或合并注射用水溶解，調(diào)節(jié) PH值，并與上述脂溶性維生素溶液混合，pH值一般可調(diào)節(jié)為5. 5 9. 0，本發(fā)明的具體實(shí)施例調(diào)節(jié)PH值范圍為6. 0 7. 0。加入適量活性炭，攪拌，過濾，加注射用水至全量，精濾，灌裝，冷凍干燥，即得。由于維生素理化性質(zhì)的不穩(wěn)定性，制備過程優(yōu)選在避光條件下進(jìn)行，并盡可能在配制過程中充惰性氣體以避免氧的影響，如充氮?dú)?；各維生素原料在配制過程中，為提高效率，可以根據(jù)其不同理化性質(zhì)單獨(dú)配制或部分性質(zhì)類似的合在一起配制，如維生素D2用適量乙醇溶解后加入至維生素A棕櫚酸酷、維生素E、維生素K1或它們的類似物和聚山梨酯類助溶劑的溶解液中。冷凍干燥エ藝為一般的エ藝，為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知技木，可根據(jù)不同的生產(chǎn)設(shè)備、不同的賦形劑等作相應(yīng)調(diào)整。如冷凍干燥エ藝可以為方法1 制品溫度降至-40°C時維持1 3小吋，開啟真空泵、羅茨泵及擱板加熱， 使真空度不高于30pa，一次干燥30小時；然后將擱板溫度升至30°C，二次干燥4小吋，即得。方法2 (1)待品溫拉至-40°C，保溫2小吋；(2)冷凝器制冷至-50°C以下，開啟真空泵，干燥箱抽真空達(dá)13pa以下；(3)加熱板層，按程序使品溫升高將板溫2小時升至-15°C將板溫2小時升至-10°C將板溫6小時升至-5 0C將板溫4小時升至0 °C將板溫12小時升至5°C將板溫3小時升至10°C將板溫1小時升至15°C將板溫1小時升至25 °C將板溫1小時升至；35で將板溫在；35°C保溫5小吋。(4)箱內(nèi)真空壓塞，進(jìn)氣出箱，以鋁塑組合蓋軋ロ。本發(fā)明的復(fù)合脂溶性維生素組合物主要成分含量測定方法可按以下方法進(jìn)行
照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)測定。(避光操作)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑6 X 250mm)，柱溫40°C，以甲醇-乙醇(15 25)為流動相A，以乙腈-水(60 5)為流動相B，按下列程序進(jìn)行梯度洗脫時間(min)流動相A(%)
0. Ol3862
20. OO1000
30. OO1000
30. 103862
35. OOSTOP總流速為1. Oml/min,檢測波長為^5nm，理論塔板數(shù)按維生素K1峰計算，應(yīng)不低于5000，各峰之間的分離度均應(yīng)符合要求。維生素D2峰、維生素E峰、維生素A棕櫚酸酯峰與維生素K1峰的相對保留時間分別約為0. 7,0. 9，1. 3。對照品溶液的制備取維生素&對照品約12. 5mg,精密稱定，置IOOml量瓶中，加無水乙醇適量，振搖使溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置IOml量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，作為維生素D2對照品儲備液；取維生素A棕櫚酸酯對照品約22. 5mg (相當(dāng)于4萬單位)，精密稱定，置5ml量瓶中，加無水乙醇適量，振搖使溶解并稀釋至刻度，搖勻， 作為維生素A棕櫚酸酯對照品儲備液；取維生素K1對照品約19mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加無水乙醇適量，振搖使溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為維生素K1對照品儲備液；精密量取上述三種對照品儲備液各1ml，置25ml量瓶中，另取維生素E對照品約2;3mg，精密稱定， 置上述同一量瓶中，加無水乙醇適量振搖使溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。樣品溶液的制備取本品裝量差異項下的內(nèi)容物約1瓶的量于IOml容量瓶中，精密稱定，加水適量使溶解并用水稀釋至刻度，搖勻，作為樣品溶液。測定法精密量取對照品溶液與樣品溶液各20 μ 1分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖；按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。本發(fā)明的專利在實(shí)施例13含量測定時，除將維生素D3對照品代替維生素&對照品外，可同法測定。本發(fā)明的穩(wěn)定的注射用復(fù)合脂溶性維生素組合物具體實(shí)施例及穩(wěn)定性試驗等質(zhì)量控制方法以上述方法檢測，本發(fā)明的注射用復(fù)合脂溶性維生素組合物制劑質(zhì)量控制方法并不局限于上述方法，可以根據(jù)本發(fā)明的注射用復(fù)合脂溶性維生素組合物各維生素成分及其類似物具體情況選擇目前文獻(xiàn)公開的或其他可行的方法。穩(wěn)定性試驗取實(shí)施例1 13制備的樣品和市售品注射用脂溶性維生素(II)(華北制藥集團(tuán)制劑有限公司，批號09111704，輔料為吐溫80和甘露醇)，分別在高溫40°C、60°C的條件下放置1個月，按上述質(zhì)量控制方法考察其外觀、溶液澄明度與顏色、酸度、各主藥成分含量等質(zhì)量控制指標(biāo)，并與O天的檢測結(jié)果比較，各主藥含量以O(shè)天的含量為參比，記為100%。結(jié)果表明實(shí)施例1 13與市售品在外觀、溶液澄明度與顏色、酸度等質(zhì)量控制指標(biāo)上均符合規(guī)定，無明顯變化。而在各成分含量控制指標(biāo)，通過高溫(40°C)的條件下放置1個月后，實(shí)施例2樣品中維生素ら的穩(wěn)定性顯著優(yōu)于實(shí)施例1和市售品，而將處方中維生素維生素ら換成維生素D3時(實(shí)施例13)，其維生素D3穩(wěn)定性有較大提高，同樣驗證了維生素D3穩(wěn)定性優(yōu)于維
生素D2。在高溫(60°C )放置1個月的條件下，實(shí)施例2 11熱穩(wěn)定性優(yōu)于實(shí)施例1和市售品，如實(shí)施例1的維生素D2含量下降近一半，維生素K1含量明顯降低；實(shí)施例12樣品中加入了抗氧劑亞硫酸氫鈉，維生素D2的穩(wěn)定性優(yōu)于實(shí)施例1，但仍與實(shí)施例2 11的相差較大，見表1、表2。表140°C 1個月試驗含量結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種復(fù)合脂溶性維生素組合物，含有維生素A棕櫚酸酷、維生素E、維生素K1或它們的類似物、維生素ら和助溶剤，任選醫(yī)學(xué)上可接受的輔料，其特征在于該組合物含酸度緩沖劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合脂溶性維生素組合物，其特征在于所述的酸度緩沖劑為枸椽酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽之ー種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)合脂溶性維生素組合物，其特征在于所述的酸度緩沖劑為枸椽酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合脂溶性維生素組合物，其特征在于所述的酸度緩沖劑含量為 0. 00002 0. 02g/mL。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)合脂溶性維生素組合物，其特征在于所述的酸度緩沖劑含量為 0. 0001 0. 002g/mL。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合脂溶性維生素組合物，其特征在于所述的復(fù)合脂溶性維生素為維生素A棕櫚酸酷、維生素D2、維生素E和維生素Κ”
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合脂溶性維生素組合物，其特征在于所述的助溶劑為聚山梨酯80、聚山梨酯20、丙ニ醇、聚乙ニ醇400之ー種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合脂溶性維生素組合物，其特征在于所述的醫(yī)學(xué)上可接受的輔料含穩(wěn)定劑，穩(wěn)定劑為依地酸ニ鈉、依地酸鈣鈉、龍膽酸乙醇胺之ー種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合脂溶性維生素組合物，其特征在于所述的醫(yī)學(xué)上可接受的輔料含賦形劑，賦形劑為甘露醇、右旋糖酐40、右旋糖酐20、右旋糖酐70、葡萄糖、甘氨酸、麥芽糖、乳糖之ー種或多種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合脂溶性維生素組合物，其特征在于所述組合物中復(fù)合脂溶性維生素和酸度緩沖劑滿足以下比例關(guān)系維生素A棕櫚酸酯或其類似物2640 3960IU維生素D2160 240IU維生素E或其類似物7. 28 10.92mg維生素K1或其類似物0. 12 ‘ 0. 18mg酸度緩沖劑0. 3 3mg ο
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合脂溶性維生素組合物，其特征在于所述組合物中復(fù)合脂溶性維生素和酸度緩沖劑滿足以下比例關(guān)系維生素A棕櫚酸酯或其類似物維生素D2維生素E或其類似物維生素K1或其類似物酸度緩沖劑1840 2760IU 320 480IU 5. 12 7. 68mg 0. 16 0. 24mg 0. 3 Jmg。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合脂溶性維生素組合物，其特征在于所述組合物中復(fù)合脂溶性維生素和酸度緩沖劑滿足以下比例關(guān)系維生素A棕櫚酸酯或其類似物 2000 3000IU 維生素D2160 MOIU維生素E或其類似物12 18mg維生素K1或其類似物1. 6 2. 4mg酸度緩沖劑0. 3 ;3mg。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合脂溶性維生素組合物，其特征在于所述復(fù)合脂溶性維生素組合物為經(jīng)無菌過濾、無菌生產(chǎn)工藝制得的注射液。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合脂溶性維生素組合物，其特征在于所述復(fù)合脂溶性維生素組合物為注射用冷凍干燥粉針。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的注射用冷凍干燥粉針的制備方法，為將權(quán)利要求13所述的無菌水溶液進(jìn)行冷凍干燥的過程。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的注射用冷凍干燥粉針的制備方法，包括以下步驟1)取維生素A棕櫚酸酯、維生素E、維生素K1或它們的類似物、維生素&和助溶劑混合均勻，加入注射用水適量，得脂溶性維生素溶液；2)取任選的醫(yī)學(xué)上可接受的輔料，用注射用水溶解，用酸度緩沖劑調(diào)節(jié)PH值，并與脂溶性維生素溶液混合；3)混合溶液中加入注射級活性炭，攪拌，過濾，加注射用水至全量，精濾，灌裝，冷凍干燥，檢驗，包裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的復(fù)合脂溶性維生素組合物，以及該復(fù)合脂溶性維生素組合物注射劑及其制備方法。該組合物為包含有維生素A棕櫚酸酯、維生素E、維生素K1或它們的類似物和維生素D2及醫(yī)學(xué)上可接受的輔料，其中醫(yī)學(xué)上可接受的輔料含酸度緩沖劑，經(jīng)無菌過濾、無菌生產(chǎn)工藝或冷凍干燥工藝制備而成的注射劑，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的組合物具有更好的穩(wěn)定性，具有顯著的進(jìn)步。
文檔編號A61K31/592GK102552288SQ201010576408
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月7日
發(fā)明者劉烽, 張勇, 胡軍, 谷景斌 申請人:北京京衛(wèi)信康醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司