專利名稱：一種脂溶性維生素的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種脂溶性維生素藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
維生素是維持人體生命活動(dòng)必需的一類微量有機(jī)物質(zhì)，也是保持人體健康的重要活性物質(zhì)。目前國(guó)內(nèi)上市的多種脂溶性維生素注射制劑有注射用脂溶性維生素、脂溶性維生素注射液。

已有技術(shù)顯示，維生素類成分大多理化性質(zhì)不穩(wěn)定，對(duì)光、熱、氧、金屬離子、酸度等敏感，其貯存條件多要求較嚴(yán)格，如維生素D要求避光、密封、充氮、冷處保存。從目前已報(bào)道的有關(guān)脂溶性維生素注射制劑的中國(guó)專利及市場(chǎng)產(chǎn)品看，有2種類型:一類是以注射用油為溶劑，以卵磷脂為增溶劑，制備成乳液或進(jìn)而凍干；另一類則是以吐溫為增溶劑，以甘油、丙二醇、乙醇或膽酸鹽類為助溶劑制備成水劑，并進(jìn)而加入賦型劑制備成凍干劑.而這兩種制劑都存在不穩(wěn)定性因素和不安全因素，如:破乳，微粒，溶血及表面活性劑對(duì)人體的毒性等.
為改善藥物穩(wěn)定性，已有文獻(xiàn)報(bào)道了一些方法，為制備得到穩(wěn)定可靠的多種維生素注射劑，解決其穩(wěn)定性及溶解性為主要手段，上市的脂溶性維生素注射液采用大豆油、卵磷脂為增溶劑制備成穩(wěn)定的乳劑，并在冷處(2-10°C )貯存；注射用脂溶性維生素則采用聚山梨酯80為助溶劑；以中國(guó)已公開專利為例:如CN102525959A、CN102357081A、CN102499939A、CN102526075A 及 CN102552288A、 CNlO1606939B、 CN101940557B、 CN101366712B、CN1903207A均公開了以吐溫80為脂溶性維生素增溶劑，以甘露醇為賦型劑制備成凍干劑；CN102429864A、CN101129388B、CN1561970A均公開了以大豆油為溶劑，以卵磷脂和甘油為助溶劑制備成乳劑。由于現(xiàn)有技術(shù)存在穩(wěn)定性和安全性隱患，有必要進(jìn)行研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述缺陷，提供一種脂溶性維生素藥物組合物，該組合物在解決穩(wěn)定性的同時(shí)，還使制劑具有好的安全性。本發(fā)明的另一目的是提供一種脂溶性維生素藥物組合物的制備方法。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:一種脂溶性維生素藥物組合物，其特征在于按1000支計(jì)由以下組分制備而成的
注射制劑:維生素 A940.5—1039.5mg
維生素 D24.75—5.25mg
維生素 E9045—9155 mg
維生素 Kl142.5—157.5mg
無(wú)水乙醇20—30ml 包合劑適量 抗氧化劑適量 任選賦型劑適量
注射用水適量 用0.lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)制劑pH為6.8-8.5所述的注射制劑為注射液，凍干粉針劑中的一種；注射液全量加注射用水至10000ml，凍干粉針劑加注射用水至3000ml ；所述的包合劑為HP-P -⑶，其用量按1000支計(jì)為80_100g ；所述的抗氧化劑為檸檬酸和鹽酸半胱氨酸的組合物，其用量按1000支計(jì)為檸檬酸3-5g、鹽酸半胱氨酸2-4g;所述的賦型劑為藥學(xué)可接受的常規(guī)凍干賦型劑，在制備凍干粉針劑時(shí)加入，加入
量為常規(guī)使用量；一種脂溶性維生素藥物組合物，其特征在于優(yōu)選按1000支計(jì)由以下組分制備而
成的注射制劑:維生素A990mg
維生素D25mg
維生素E9100 mg
維生素Kl150mg
無(wú)水乙醇30ml
HP-旦-CD90g
檸檬酸4g
鹽酸半胱氨酸3 g
注射用水適量用0.lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)制劑pH為6.8-8.5制備注射液時(shí)加注射用水全量為至10000ml ；

制備凍干粉針劑時(shí)，按1000支計(jì)加入甘露醇300克，加注射用水全量至3000ml。上述脂溶性維生素藥物組合物的制備方法，其特征在于由以下步驟制備:(I)按處方量取各種維生素分別溶于適量無(wú)水乙醇中待用；(2)在充氮條件下，取適量注射用水，加熱至85_95°C，保溫15_20min，在充氮條件下自然冷卻至40-50°C，將處方量檸檬酸、鹽酸半胱氨酸依次溶入，在充氮和攪拌條件下，將處方量HP- ^ -⑶溶入溶液中，制成HP- ^ -⑶飽和溶液；(3)分別取步驟(I)得到的維生素?zé)o水乙醇溶液和步驟⑵制成HP- ^ -⑶飽和溶液適量，在充氮和攪拌條件下，將維生素?zé)o水乙醇溶液滴加到HP-3 -⑶飽和溶液中，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌15-20min，分別得到4種維生素的HP- ^ -⑶包合溶液；(4)在攪拌條件下，將步驟(3)得到的4種維生素的HP-P-⑶包合溶液合并，在30-40°C下減壓干燥包合溶液，得到4種維生素的HP- ^ -⑶包合物；(5)注射液的制備為:在充氮條件下，取處方量80%注射用水溶解步驟(4)得到包合物，將溶液經(jīng)常規(guī)除熱源后，經(jīng)粗濾，調(diào)PH至6.8-8.5后，于無(wú)菌條件下再經(jīng)0.45 u m、0.22 微孔濾膜連續(xù)無(wú)菌精濾，得到精濾液，加入剩余量注射用水至處方量；于無(wú)菌條件下，將精濾后的溶液灌裝入無(wú)菌安瓿中，每支裝量10ml，滅菌，即得；凍干粉針劑的制備為:在充氮條件下，取處方量80%注射用水溶解步驟(4)得到包合物，并加入賦型劑溶解后，將溶液經(jīng)常規(guī)除熱源后，經(jīng)粗濾，調(diào)PH至6.8-8.5后，于無(wú)菌條件下再經(jīng)0.45 um.0.22 um微孔濾膜連續(xù)無(wú)菌精濾，得到精濾液，加入剩余量注射用水至處方量，于無(wú)菌條件下，將精濾后的溶液灌裝入無(wú)菌西林瓶中，每支裝量3ml，半壓蓋，常規(guī)凍干，真空壓蓋，檢查合格，即得。本發(fā)明的維生素A活性成分以維生素A棕櫚酸酯形式施用。本發(fā)明技術(shù)方案與現(xiàn)有技術(shù)比較，其創(chuàng)新點(diǎn)在于:
1、完全克服了現(xiàn)有技術(shù)中增溶劑和助溶劑在制劑中的副作用；2、同時(shí)又克服了常規(guī)抗氧劑的毒副作用；3、由于藥物活性成分被包合，同時(shí)采用了無(wú)毒副作用的抗氧劑組合，從而使所得制劑更穩(wěn)定，安全性更好；4.制劑的不溶性微粒顯著改善，有利于制劑的安全性。存在于注射液中不溶性微粒對(duì)人體的危害現(xiàn)在已日益被臨床所重視，特別是對(duì)于靜脈注射來(lái)說，其可能對(duì)于靜脈血管造成很大的危害，很多國(guó)家的藥典對(duì)不同裝量注射液中不溶性微粒作了限度規(guī)定，如美國(guó)藥典第21版對(duì)供靜脈用小裝量注射液的微粒也作了限度檢查的規(guī)定，而，我國(guó)藥目前只對(duì)IOOml以上裝量的靜脈用注射液不溶性微粒作了限度規(guī)定。現(xiàn)有的脂溶性維生素注射制劑未對(duì)不溶性微粒進(jìn)行控制。下面通過試驗(yàn)對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步說明:一、包合試驗(yàn)維生素包合物制備:取注射用水1000ml，加入0.5g檸檬酸和0.3g鹽酸半胱氨酸制成溶液，稱取5克HP- P -CD4份，分別加IOml上述溶液，置燒杯中用磁力攪拌器攪拌使其溶解，制成HP- ^ -⑶飽和液，分別取4種維生素各50mg，用無(wú)水乙醇溶解后，分別緩慢滴加入上述溶液中，繼續(xù)攪拌15-20min后，使用0.45 y m微孔濾膜濾過，濾液于30_40°C下經(jīng)減壓濃縮干燥，分別得4種維生素的HP- ^ -⑶包合物。包合物的鑒定:薄層層析法檢查:分別取4種維生素的HP-P -⑶包合物各lg，分別加入石油醚5ml充分?jǐn)嚢柚瞥苫鞈乙海o置澄清后取上清液備用；另取4種維生素各5mg,加入石油醚，分別制成含維生素2mg/ml的石油醚溶液，分別用毛細(xì)管取適量，點(diǎn)樣于同一硅膠G薄層層析板上，以苯-石油醚-乙酸(35: 65: I)為展開劑，展開前將板置于展開槽中飽和lOmin，上行 展開36min，已展開的薄層板在氮?dú)庵性锖?，?%磷鑰酸乙酸試劑噴霧后于120°C加熱至出 現(xiàn)明顯斑點(diǎn)，觀察結(jié)果見表1:表I不同維生素試樣薄層層析法檢查結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種脂溶性維生素的藥物組合物，其特征在于按1000支計(jì)是由以下組分制備而成的注射制劑:維生素 A940.5—1039.5mg維生素 D24.75—5.25mg維生素 E9045—9155 mg維生素 Kl142.5—157.5mg 無(wú)水乙醇20~30ml 包合劑適量，抗氧化劑適量，任選賦型劑適量； 注射用水適量 用0.lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)制劑pH為6.8-8.5 ； 所述的注射制劑為注射液，凍干粉針劑中的一種； 注射液全量加注射用水至10000ml，凍干粉針劑加注射用水至3000ml ； 所述的包合劑為HP-P -⑶，其用量按1000支計(jì)為80-100g ； 所述的抗氧化劑為檸檬酸和鹽酸半胱氨酸的組合物，其用量按1000支計(jì)為檸檬酸3-5g、鹽酸半胱氨酸2- 4g。
2.如權(quán)利要求1的一種脂溶性維生素的藥物組合物，其特征在于按1000支計(jì)由以下組分制備而成的注射制劑:維生素A990mg維生素D25mg維生素E9100 mg維生素Kl150mg無(wú)水乙醇30mlHP-旦-CD90g 梓檬酸4g 鹽酸半胱氨酸3 g 注射用水適量 用0.lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)制劑pH為6.8-8.5 ； 制備注射液時(shí)加注射用水全量為至10000ml ； 制備凍干粉針劑時(shí)，加入甘露醇300克，加注射用水全量至3000ml。
3.一種權(quán)利要求1或2所述的一種脂溶性維生素藥物組合物的制備方法，其特征在于由以下步驟制備: (1)按處方量取各種維生素分別溶于適量無(wú)水乙醇中待用； (2)在充氮條件下，取適量注射用水，加熱至85-95°C，保溫15-20min，在充氮條件下自然冷卻至40-50°C，將處方量檸檬酸、鹽酸半胱氨酸依次溶入，在充氮和攪拌條件下，將處方量HP- -⑶溶入溶液中，制成HP- ^ -⑶飽和溶液； (3)分別取步驟⑴得到的維生素?zé)o水乙醇溶液和步驟⑵制成HP-P-⑶飽和溶液適量，在充氮和攪拌條件下，將維生素?zé)o水乙醇溶液滴加到HP-3-CD飽和溶液中，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌15-20min，分別得到4種維生素的HP- ^ -⑶包合溶液； (4)在攪拌條件下，將步驟(3)得到的4種維生素的HP-P-CD包合溶液合并，在30-40°C下減壓干燥包合溶液，得到4種維生素的HP-P -⑶包合物； (5)注射液的制備為:在充氮條件下，取處方量80%注射用水溶解步驟(4)得到包合物，將溶液經(jīng)常規(guī)除熱源后，經(jīng)粗濾，調(diào)PH至6.8-8.5后，于無(wú)菌條件下再經(jīng)0.45 u m、0.22 微孔濾膜連續(xù)無(wú)菌精濾，得到精濾液，加入剩余量注射用水至處方量；于無(wú)菌條件下，將精濾后的溶液灌裝入無(wú)菌安瓿中，每支裝量10ml，滅菌，即得。
凍干粉針劑的制備為:在充氮條件下，取處方量80%注射用水溶解步驟(4)得到包合物，并加入賦型劑溶解后，將溶液經(jīng)常規(guī)除熱源后，經(jīng)粗濾，調(diào)PH至6.8-8.5后，于無(wú)菌條件下再經(jīng)0.45 um.0.22 um微孔濾膜連續(xù)無(wú)菌精濾，得到精濾液，加入剩余量注射用水至處方量，于無(wú)菌條件下， 將精濾后的溶液灌裝入無(wú)菌西林瓶中，每支裝量3ml，半壓蓋，常規(guī)凍干，真空壓蓋，檢查合格，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種脂溶性維生素的藥物組合物，其特征在于由包含下列的組分制成的注射制劑維生素A、維生素D2、維生素E、維生素K1、無(wú)水乙醇、包合劑、抗氧劑、賦型劑及pH調(diào)節(jié)劑；還公開了一種脂溶性維生素的藥物組合物的制備方法。本發(fā)明制備得到的注射制劑同時(shí)具有良好的穩(wěn)定性和安全性。
文檔編號(hào)A61K47/12GK103110647SQ20131003648
公開日2013年5月22日 申請(qǐng)日期2013年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月31日
發(fā)明者鄭飛雄 申請(qǐng)人:鄭飛雄