專利名稱：小鉤樹堿i和j類似物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種小鉤樹堿I和J類似物及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
氮雜糖，又稱亞氨基糖和多羥基生物堿，是ー類糖環(huán)上氧原子被氮原子取代的單糖類似物。它們中的許多成員具有很好的糖苷酶抑制劑活性，在生物體內(nèi)，它們通過模擬酶和底物的過渡態(tài)，從而達到治療與糖苷酶相關(guān)的疾病的目的，因此在抗病毒、抗腫瘤、治療糖尿病等方面具有潛在的藥理活性[(a)Stiitz，A. E. Iminosugars asGiycosiaase Inhibitors:Nojirimycin and Beyond ；Wiley - VCH:Weinheimj 1999. (b)Compainj P.等，Iminosugars:From Synthesis to Therapeutic Applications;Wiley,2007. (c) Asanoj N. ;Nash, R. J. ;Molyneuxj R. J. ;Fleet, G. W. J. Tetrahedron: Asymmetry2000, 11, 1645 - 1680. (d) Watson, A. A. ; Fleet, G. W. J. ; Asanoj N. ; Molyneuxj R. J. ; Nash, R.J.Phytochemistry2001，56，265 - 295.]。目前，已經(jīng)有兩種氮雜糖作為上市藥物，即治療高雪氏病的米格魯特(Zavesca)和治療II型糖尿病的米格列醇(Miglitol)，以及仍處于臨床實驗研究階段的氮雜糖藥物，如治療丙型肝炎的西戈斯韋(Celgosivin即澳粟精胺的丁?；揎椢?，抗腫瘤的苦馬豆素(swainsonine)、治療II型糖尿病的DAB-I (艮P I, 4, -dideoxy-D-arabinitol)等[(a)Graeme Horne;Francis X. WilsonjJonimsley;David H. Williams and Richard btorer. Drug Discovery Today, In Press,(b)Bryan G.Winchester,Tetrahedron :Asymmetry2009, 20，645 - 651. (c)NaokiAsano，Current Topics in Medicinal Chemistry2003，3，471-484.]。
氮雜糖類生物堿種類很多，按其分子結(jié)構(gòu)可以劃分為單環(huán)的吡咯烷類、哌啶類、及雙環(huán)的吡咯里士啶類、吲哚里士啶類和去甲托品烷類。從小鉤樹中分離出來的小鉤樹堿(Broussone-tine)類化合物是卩比咯焼類中的比較獨特的一系列化合物，它們都是由ー個多羥基吡咯環(huán)帶著ー個13個碳的側(cè)鏈組成的。從1998年到目前為止，日本的Kusano小組從廣泛存在于東亞地區(qū)的小鉤樹中分離出了 29個小鉤樹堿類天然產(chǎn)物[(a)M. Shibanoj S. Kitagawa, G. Kusanoj Chem. Pharm. Bull. 1997，45，505-508; (b)M. Shibanoj S.Kitagawa, S. Nakamura, N. Akazawaj G. Kusanoj Chem. Pharm. Bull. 1997，45，700-705;、c)M. Shibanoj S. Nakamura, N. Akazawaj G. Kusanoj Chem. Pharm. Bull. 1998，46，1048-1050; (d)M. Shibano，S. Nakamura, M. Kubori，K. Minoura，G. Kusano，Chem. Pharm.BulI. 1998，46，1416-1420; (e)M.Shibanoj S.Nakamura, N. MotoyajG. KusanojChem.Pharm. Bull. 1999，47，472-476; (f)M. ShibanojD. TsukamotojG. KusanojChem. Pharm.Bull. 1999，47，907-908; (g) M. ShibanojD. Tsukamoto，G. KusanojHeterocycles2002,57, 1539-1553. ] o它們大都具有很好的糖苷酶抑制劑活性，因此引起了藥物化學(xué)和合成化學(xué)工作者很大的研究興趣[(a) B. M. Trostj D. B. Horne, M. J. Wolteringj Angew.Chem. Int. Ed. 2003, 42，5987-5990 ; (b)M. Shiban。，D. Tsukamoto, T. Inouej Y.Takasej G. Kusanoj Chem. Pharm. Bull. 2001，49，504-506; (c)B. M. Trostj D. B. Horne, M.J. ffoltering, Chem. -Eur· J2006, 12, 6607-6620 ; (d)P. Perlmutter, F. Vounatsos, J.Carbohyd. Chem2003, 22, 719-732 ; (e) C. Ribes, E. Falomir, J. Murga, M. Carda, J. AlbertoMarco, Org. Bio. Chem. 2009, 7, 1355; (f) N. Hama, T. Aoki, S. Miwa, M. Yamazaki, T. Sato, N.Chida, Org. Lett. 2010, 13, 616-619 ; (g) H. Yoda, T. Shimo jo, K. Takabe, TetrahedronLett. 1999，40，1335-1336.]。小鉤樹堿 I 和 J (Broussonetine Ι/J)又是小構(gòu)樹堿類中最具結(jié)構(gòu)特色的氮雜糖，它們是由一個多羥基吡咯環(huán)和一個手性哌啶環(huán)通過ー個帶著兩個羥基的8碳側(cè)鏈連接成的，是ー類結(jié)構(gòu)新穎的氮雜糖類化合物。多羥基環(huán)狀硝酮是有機合成中的重要中間體[(a)W. B. Wang, Μ. H. Huang, Y.X. Li, P. X. Rui, X. G. Hu, ff. Zhang, J. K. Su, Z. L. Zhang, J. S. Zhu, ff. H. Xu, X. Q. Xie, Y.M. Jia and C. Y. Yu, Synlett, 2010，3，488-492. ; (b)E. L. Tsou, Y. T. Yeh, P. H. Liang, ff. C.Cheng, Tetrahedron2009, 65, 93; (c) A. Brandi, F. Cardona, S. Cicchi, F. M. Cordero, A.Goti, Chem. Eur· J. 2009，15，7808.]，它可以作為親電試劑和親核試劑發(fā)生金屬加成反應(yīng)，[(a) Cardona, F. ; Moreno, G. ; Guarna, F. ; Vogel, P. ; Schuetz, C. ; Merino, P. ; Goti, A. J. Org. Chem. 2005, 70, 6552. (b) Cardona, F. ; Moreno, G. ; Guarna, F. ; Vogel, P.
;Schuetz, C. ; Merino, P. ; Goti, A. J. Org. Chem. 2005, 70, 6552.],也可以和烯烴發(fā)生1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)[(a) Gothelf，K. V. ; Jorgensen, K. A. Chem. Rev. 1998，98，863. (b)Brandi, A. ; Cicchi, S. ; Cordero, F. M. ; Goti, A. Chem. Rev. 2003, 103, 1213.],同時還可以發(fā)生極性反轉(zhuǎn)和醛酮及α，β不飽和酷、酰胺發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)來構(gòu)建碳-碳單鍵[(a)Masson, G. ; Py, S. ; Vallee, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2002，41，1772-1775. (b)Masson, G. ; Cividino, P. ;Py, S. ; Vallee, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 2265-2268. (c) Johannesen, S.A. ; Albu, S. ; Hazel 1，R. G. ; Skrydstrup, T. Chem. Commun. 2004, 17, 1962-1963.]。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供ー種小鉤樹堿I和J類似物及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明提供的小鉤樹堿I和J類似物，也即除I-I至1-4所示化合物外的式I所
示化合物，
權(quán)利要求
1.除I-I至1-4所示化合物外的式I所示化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于所述式I中，だ、1 4、1 5、1 6和R7均為氫；所述式I所示化合物為下述式1-5至式1-18中的任意ー種
3.ー種制備權(quán)利要求1-2任一所述式I所示化合物或式I-I至式1-4所示任一所述化合物的方法，包括下述步驟
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述步驟I)中，所述有機金屬試劑選自有機鎂試劑、有機鋅試劑、有機鋰試劑、有機銅試劑和有機硅試劑中的至少ー種，具體選自戊烯基溴化鎂、戊烯基鋰和戊烯基鋅中的至少ー種，所述親核加成反應(yīng)在無水非質(zhì)子性溶劑中進行，所述無水非質(zhì)子性溶劑選自こ醚、四氫呋喃、ニ氧六環(huán)和ニ氯甲烷中的至少ー種；所述步驟I)中，所述式II所示多羥基環(huán)狀硝酮與有機金屬試劑的投料摩爾用量比為1-2 1-1. 5，優(yōu)選 I :1· 5 ;所述步驟I)親核加成反應(yīng)步驟中，溫度為_78°C至室溫，優(yōu)選_78°C，時間為O. 1-12小時，優(yōu)選3小時；所述步驟2)中，所述還原劑選自鋅粉、鉄粉、氫化鋁鋰和鈀的質(zhì)量百分含量為5% -20%的鈀碳中的至少ー種；所述步驟2)中，所述步驟I)所得式III所示環(huán)狀羥胺與還原劑的投料摩爾用量比為I :1-5，優(yōu)選I :5 ;所述還原反應(yīng)步驟中，反應(yīng)溫度為0-60°C，優(yōu)選25°C，時間為1_24小時，優(yōu)選6小時；所述還原反應(yīng)在pH值為1-6的條件下進行；所述仲胺的保護反應(yīng)在無水非質(zhì)子性溶劑中進行，所述無水非質(zhì)子性溶劑選自こ醚、四氫呋喃、ニ氧六環(huán)和ニ氯甲烷中的至少ー種；溫度為0-50°C，優(yōu)選25°C，時間為1-12小時，優(yōu)選12小時；所述步驟3)中，所述有機金屬堿選自氨基鋰、氨基鈉和氨基鉀中的至少ー種；優(yōu)選為~■異丙基氣基鈕和TK甲基_■娃燒基氣基鈕中的至少一種；所述路易斯酸為有機硅或有機硼試劑，優(yōu)選三氟化硼こ醚、三氟甲磺酸三甲基硅酯和三氟甲磺酸叔丁基ニ甲基硅酯中的至少ー種；所述金屬離子螯合劑為有機胺或有機磷，優(yōu)選四甲基こニ胺；所述步驟3)中，S-I所示丙叉甘油醛、有機金屬堿或路易斯酸、金屬離子螯合劑和S-2所示環(huán)戊酮的投料摩爾用量比為1-3 :1_3 1-3. 6 :1_3，優(yōu)選I. 5 :1. 5 :1. 8 :1 ;所述羥醛縮合反應(yīng)步驟中，溫度為_78°C -0°C，優(yōu)選_78°C，時間為O. 1-12小時，優(yōu)選3小時；所述步驟3)中，所述羥醛縮合反應(yīng)在無水非質(zhì)子性溶劑中進行，所述無水非質(zhì)子性溶劑選自こ醚、四氫呋喃、ニ氧六環(huán)和ニ氯甲烷中的至少ー種；所述步驟4)中，所述氧化劑選自過氧苯甲酸、雙氧水、間氯過氧苯甲酸和過氧醇中的至少ー種，優(yōu)選間氯過氧苯甲酸和雙氧水中的至少ー種；所述堿為碳酸氫鈉；所述步驟4)中，所述步驟3)所得式V所示化合物與氧化劑和堿的投料摩爾用量比為1-2 :1-2 :1_2，優(yōu)選I 2 2 ;所述Baeyer-Villiger氧化反應(yīng)步驟中，溫度為0-45°C，優(yōu)選25°C，時間為1-24小時，優(yōu)選I小時；所述步驟4)烷基化反應(yīng)中，所用試劑選自碘甲烷、氯甲醚和ニ苯甲基重氮中的至少ー種；底物與烷基化反應(yīng)所用試劑的投料摩爾比為1-2:2-4，優(yōu)選為1:2 ，溫度為0-100°C，優(yōu)選為100°C ;時間為1-6小時，優(yōu)選為6小時；所述硅基化反應(yīng)中，所用試劑選自三甲基硅基氯、叔丁基ニ甲基硅基氯和三こ基硅基氯中的至少ー種；底物與硅基化反應(yīng)所 用試劑的投料摩爾比為1-2:1. 5-3，優(yōu)選為1:1.5 ;溫度為0-25°C，優(yōu)選為25°C ;時間為1-12小吋，優(yōu)選為12小時；所述?；Ｗo反應(yīng)中，所用試劑選自こ酸酐、苯甲酰氯和三氟こ酸酐中的至少ー種；底物與?；Ｗo反應(yīng)所用試劑的投料摩爾比為1-2:1. 5-3，優(yōu)選為1:1.5 ;溫度為0-25°C，優(yōu)選為250C;時間為1-12小時，優(yōu)選為12小時；所述步驟5)中，所述步驟4)所得式VI所示化合物與還原劑的投料摩爾用量比為1-2 1-6，優(yōu)選I:6 ;所述還原劑選自金屬還原試劑和非金屬還原試劑中的至少ー種，優(yōu)選四氫鋁鋰和硼烷四氫呋喃配合物中的至少ー種；所述內(nèi)酯還原反應(yīng)步驟中，溫度0-40°C，優(yōu)選0°C，時間為1-5小時，優(yōu)選I小時；所述羥基通過反應(yīng)變成離去基團步驟中，所用試劑選自磺酰基試劑和鹵代試劑中的至少ー種，優(yōu)選甲磺酰基、對甲苯磺?；弯逯械闹辽侃`種；底物與所述羥基通過反應(yīng)變成離去基團所用試劑之間投料的摩爾比為1-2:2. 5-5，優(yōu)選為1:2. 5 ;溫度為_20_0で，優(yōu)選(TC，時間為1-2小時，優(yōu)選2小時；所述關(guān)環(huán)反應(yīng)步驟中，所述胺類化合物選自碳原子總數(shù)為1-20的一元胺，優(yōu)選烯丙胺、炔丙胺和芐胺中的至少ー種；底物與所述胺類化合物的投料摩爾比為1-2:5-10，優(yōu)選為1:5 ;所述關(guān)環(huán)反應(yīng)在無水非質(zhì)子性溶劑中進行，所述無水非質(zhì)子性溶劑選自こ醚、四氫呋喃、ニ氧六環(huán)、ニ氯甲烷和甲醇中的至少ー種；溫度為25-70°C，優(yōu)選70°C，時間為6-12°C，優(yōu)選 63°C ；所述步驟6)中，縛酸劑選自碳酸氫鈉和1，8-ニ甲氨基萘中的至少ー種；所述步驟6)中，所述步驟5)所得式VII所示化合物與縛酸劑的投料摩爾用量比為1-2 :1_2，優(yōu)選I :2 ;所述脫除烷基和烷氧羰基保護基的反應(yīng)步驟中，溫度均為0-45°C，優(yōu)選45°C，時間均為1-48小時，優(yōu)選24小時；所述步驟7)中，所述脫丙叉試劑選自質(zhì)子酸或路易斯酸、酸性樹脂、強酸弱堿鹽和有機金屬還原劑中的至少ー種，優(yōu)選對甲基苯磺酸、酸性樹脂和對甲苯磺酸吡啶鹽中的至少ー種；所述步驟6)所得式VIII所示化 合物與脫丙叉試劑的投料摩爾用量比為1-2 :0. 5-10，優(yōu)選I :0. 5 ;所述脫丙叉反應(yīng)步驟中，溫度為0-60°C，優(yōu)選60°C，時間為1-24小時，優(yōu)選12小時；所述選擇性保護伯羥基反應(yīng)步驟中，所用試劑選自叔丁基ニ甲基硅基氯、特戊酰氯和苯甲酰氯中的至少ー種；底物與所述選擇性保護伯羥基反應(yīng)所用試劑的投料摩爾比為1-2:1. 5-3，優(yōu)選為1:1. 5 ;溫度為0-25°C，優(yōu)選為25°C;時間為1-12小時，優(yōu)選為12小時；所述將仲羥基做成離去基團的反應(yīng)步驟中，所用試劑選自磺?；噭┖望u代試劑中的至少ー種，優(yōu)選甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯和三氟甲磺酸酐中的至少ー種；底物與將仲羥基做成離去基團的反應(yīng)步驟所用試劑的投料摩爾比為1-2:1. 5-3，優(yōu)選為1:1. 5;溫度為0-25°C，優(yōu)選為(TC;時間為4-12小時，優(yōu)選為4小時；所述將伯羥基上保護基脫除一歩形成環(huán)氧步驟中，所用試劑選自堿、酸和四烷基胺鹽中的至少ー種，優(yōu)選鹽酸、對甲基苯磺酸和四丁基氟化銨中的至少ー種；底物與將伯羥基上保護基脫除一歩形成環(huán)氧所用試劑的投料摩爾比為1-2:2-4，優(yōu)選為1:2 ，溫度為0-25°C，優(yōu)選為25°C ;時間為1-12小吋，優(yōu)選為I小時；所述步驟8)中，所述有機金屬試劑選自有機鎂試劑、有機鋅試劑、有機鋰試劑、有機銅試劑和有機硅試劑中的至少ー種，優(yōu)選こ烯基溴化鎂、こ烯基氯化鎂和こ烯基銅鋰中的至少ー種；所述環(huán)氧開環(huán)反應(yīng)步驟中，溫度為_78°C至室溫，優(yōu)選(TC，時間為O. 1-2小時，優(yōu)選2小時；所述步驟7)所得式IX所示化合物與有機金屬試劑的投料摩爾用量比為1-2 :1. 1-3，優(yōu)選I 1. I ；所述環(huán)氧開環(huán)反應(yīng)在無水非質(zhì)子性溶劑中進行，所述無水非質(zhì)子性溶劑選自こ醚、四氫呋喃、ニ氧六環(huán)和ニ氯甲烷中的至少ー種；所述步驟9)中，所述偶聯(lián)試劑選自Wittig試劑、Julia試劑、有機硅試劑、有機硼試劑、IE試劑和Grubbs試劑中的至少ー種，優(yōu)選Grubbs第一代、Grubbs第二代和Hoveyda-Grubbs試劑中的至少一種；所述偶聯(lián)反應(yīng)步驟中，所述步驟2)所得式IV所示化合物與步驟8)所得式X所示化合物和偶聯(lián)試劑的投料摩爾用量比為1-2 :1-2 :0. 1-0. 6，優(yōu)選2 :1 :0. 3 ;溫度為25至45°C，優(yōu)選45°C，時間為1-48小時，優(yōu)選24小時；所述步驟10)中，所述開環(huán)試劑選自堿的醇溶液和有機金屬試劑中的至少ー種，優(yōu)選氫氧化鉀的こ醇溶液、碳酸鉀的甲醇溶液和甲基鋰中的至少ー種；所述堿的醇溶液的濃度為1-2摩爾/升，優(yōu)選2摩爾/升；所述?；Ｗo步驟中，所用?；噭┻x自烷氧?；?、苯甲?；秃腥〈谋郊柞；械闹辽侃`種；其中，所述烷氧?；?，烷基的碳原子總數(shù)為1-10，優(yōu)選碳原子總數(shù)為2 ；所述含有取代基的苯甲?；?，所述取代基選自羥基、碳原子總數(shù)為1-20的烷氧基、硝基和鹵素中的至少ー種；底物與所用?；噭┩读系哪柋葹?-2 :3-6，優(yōu)選為1:3 ;溫度為0-25°C，優(yōu)選250C;時間為2-4小時，優(yōu)選2小時;所述用堿選擇性脫除氧上的?；襟E中，所述堿選自固體無機堿和有機金屬堿中的至少ー種，其中，所述固體無機堿選自金屬碳酸鹽、金屬氫氧化物和金屬磷酸鹽中的至少ー種；所述有機金屬堿選自格氏試劑、金屬鋰試劑和金屬醇堿中的至少ー種，優(yōu)選金屬醇堿；底物與所述堿的投料摩爾比為1-2:6-12，優(yōu)選1:6 ，溫度為0-25°C，優(yōu)選25°C ;時間為2_4小時，優(yōu)選2小時；所述步驟9)所得式XI所示化合物與開環(huán)試劑和催化還原試劑的投料摩爾用量比為1-21-1. 5 0. 1-1，優(yōu)選 I 1. 2 0. I ；所述惡嗪環(huán)的開環(huán)反應(yīng)步驟中，溫度為O至90°C，優(yōu)選90°C，時間為O. 5-2小時，優(yōu)選2小時；所述催化還原試劑選自Pd的質(zhì)量百分含量為5-20%的Pd/C、Pd(OH)2、鈀黑、鉬催化齊U、三氯化硼和三溴化硼中的至少ー種，優(yōu)選Pd的質(zhì)量百分含量為10%的Pd/C、Pd (OH) 2和三溴化硼中的至少ー種；所述式XI所示化合物與催化還原試劑的投料摩爾用量比為1-2 O. 1-0. 2，優(yōu)選 I 0. I ；所述催化還原步驟中，溫度為O至25°C，優(yōu)選25°C，時間為1-12小時，優(yōu)選12小時。
5.權(quán)利要求I或2任一所述式I所示化合物在藥學(xué)上可接受的鹽或藥物復(fù)合物。
6.權(quán)利要求I或2任一所述式I所示化合物或權(quán)利要求5所述鹽或藥物復(fù)合物在制備下述任意一種產(chǎn)品中的應(yīng)用1)糖苷酶抑制劑；2)預(yù)防和/或治療糖尿病的藥物；3)預(yù)防和/或治療高血氏病的藥物；4)預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物；5)抗病毒藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于所述糖苷酶選自下述至少一種α-葡萄糖苷酶、β -葡萄糖苷酶、α -半乳糖苷酶、β -半乳糖苷酶、α -甘露糖苷酶、β -甘露糖苷酶、α，α -海藻糖酶和淀粉葡糖苷酶。
8.—種藥物，其活性成分為權(quán)利要求1-2任一所述式I所示化合物或權(quán)利要求5所述鹽或藥物復(fù)合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的要求，其特征在于所述藥物選自下述中的至少ー種1)糖苷酶抑制劑；2)預(yù)防和/或治療糖尿病的藥物；3)預(yù)防和/或治療高血氏病的藥物；4)預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物；5)抗病毒藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種小鉤樹堿I和J類似物及其制備方法與應(yīng)用。該化合物的結(jié)構(gòu)式如式I所示，其中，n為0~20；R1、R2均為氫或乙?；?；R3至R7均選自氫、芐基、苯甲?；?、苯基、含有取代基的苯基、含有取代基的芐基、乙?；?、甲氧甲基、乙氧甲基、異亞丙基和環(huán)己酮基中的至少一種。經(jīng)過糖苷酶抑制效果測試，證明式I所示化合物對不同糖苷酶具有選擇性的抑制活性。
文檔編號A61P3/10GK102775384SQ201210264589
公開日2012年11月14日 申請日期2012年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月27日
發(fā)明者俞初一, 加藤敦, 賈月梅, 趙輝 申請人:中國科學(xué)院化學(xué)研究所