專利名稱：一種治療肝炎的中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療肝炎的中藥制劑 及其制備方法，屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
急慢性肝炎、肝硬化是多發(fā)病、常見病，皆因肝郁脾虛，氣滯血瘀所致，以病程長，癥狀遷延，肝功能不同程度受損等為主要特點。患者病情反復(fù)不愈，情志不暢，肝失疏泄，氣機郁滯，故見兩脅脹痛、乳房作脹、脈弦、煩躁善怒；肝氣不舒，橫逆乘脾，脾氣虛弱，則食欲不振、大便溏薄、腹脹肢倦；脾胃為氣血生化之源，脾虛則生化無力，久則營血不足，故見頭暈?zāi)垦?、咽干舌燥；氣行則血行。氣滯則血瘀，故見肝脾腫大。本病病理性質(zhì)乃為本虛標(biāo)實，病機的關(guān)鍵在于肝郁脾虛，兼夾濕熱血瘀，治宜疏肝健脾，清熱散瘀，軟堅散結(jié)之法。目前，西醫(yī)對該病無明顯的根治作用，并且用藥后副作用較大，因此中醫(yī)藥對肝炎的治療，無論在減少不良反應(yīng)的發(fā)生，改善患者生活質(zhì)量，還是在機體整體調(diào)節(jié)方面，均有著西醫(yī)不可比擬的優(yōu)勢。本發(fā)明提供了一種治療肝炎的中藥制劑，其處方由13味中藥組成，對于急慢性肝炎，肝硬化、肝功能損害、脂肪肝等證侯者具有非常顯效的臨床治療作用，介于此，我們先后申請了以下2件發(fā)明專利，其公開號分別為CN1562175A、CN1418679A，
公開日分別是2003. 05. 21和2005. 01. 12 ;以上發(fā)明專利文件從不同的組分用量、不同的制備工藝及各種劑型等方面進行公開、保護，而本申請專利是在此基礎(chǔ)上進行了大量的實驗研究，以進一步改進工藝制備方法，提高制劑穩(wěn)定性和生物利用度為目的，而創(chuàng)造性的研制成功的一種治療肝炎的中藥制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種質(zhì)量穩(wěn)定，療效可靠，生物利用度高的治療肝炎的中藥制劑。本發(fā)明的另一目的在于提供該治療肝炎的中藥制劑的制備方法，該方法簡便可行、符合口服藥物體內(nèi)吸收過程，最終制得的中藥制劑穩(wěn)定性好，療效可靠顯著。本發(fā)明技術(shù)方案是由下述步驟實現(xiàn)的A.處方黨參300份、柴胡120份、白芍300份、當(dāng)歸180份、茯苓300份、炒白術(shù)120份、炒枳殼180份、蒲公英300份、虎杖240份、夏枯草300份、丹參180份、桃仁60份、鱉甲30份；B.制備方法為⑴取鱉甲粉碎備用；⑵取炒枳殼、虎杖、炒白術(shù)、黨參4味藥材粉碎，加入與藥材重量比為6 12倍量的水，加熱提取I 3次，每次I 2小時，濾過，合并濾液，并加入乙醇使得含醇量達到50% 70%，靜置，濾過，濾液留用；⑶取蒲公英、丹參、當(dāng)歸、柴胡、夏枯草、桃仁、茯苓、白芍8味藥材，加入與藥材重量比為6 12倍量、濃度為50% 80%的乙醇，加熱提取2 3次，每次I 2小時，濾過，濾液留用；⑷將上述⑵、⑶中兩處留用的濾液混合后，回收乙醇至無醇味，并濃縮，干燥粉碎成干膏粉，與⑴中鱉甲粉混勻，加入藥劑學(xué)上的常用輔料制成滴丸劑。本發(fā)明技術(shù)方案具體是由以下步驟實現(xiàn)的
A.處方黨參300份、柴胡120份、白芍300份、當(dāng)歸180份、茯苓300份、炒白術(shù)120份、炒枳殼180份、蒲公英300份、虎杖240份、夏枯草300份、丹參180份、桃仁60份、鱉甲30份；B.制備方法為⑴取鱉甲粉碎成100目細(xì)粉備用；⑵取炒枳殼、虎杖、炒白術(shù)、黨參4味藥材粉碎成最粗粉，加入與藥材重量比為8倍量的水，加熱提取2次，每次I. 5小時，濾過，合并濾液，并加入乙醇使得含醇量達到60%，靜置，濾過，濾液留用；⑶取蒲公英、丹參、當(dāng)歸、柴胡、夏枯草、桃仁、茯苓、白芍8味藥材，加入與藥材重量比為10倍量、濃度為70%的乙醇，加熱提取2次，每次I. 5小時，濾過，濾液留用；⑷將上述⑵、⑶中兩處留用的濾液混合后，回收乙醇至無醇味，并濃縮，干燥粉碎成干膏粉，與⑴中鱉甲細(xì)粉混勻，加入藥劑學(xué)上的常用輔料制成滴丸劑。在以上本發(fā)明的技術(shù)方案中，其制備滴丸劑選用的藥物基質(zhì)為聚乙二醇類，選用的冷凝劑為液體石蠟、二甲基硅油、植物油中的一種或者幾種的混合物；制備滴丸劑時選用的助溶劑為丙二醇或吐溫-80。本發(fā)明中對于滴丸劑的成型方法，采用本技術(shù)領(lǐng)域中常規(guī)的技術(shù)手段來實現(xiàn)，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員，無需付出創(chuàng)造性的勞動。我們在此提供一種優(yōu)選的滴丸劑的滴制條件即將聚乙二醇4000 :聚乙二醇6000=50% :50%及助溶劑丙二醇加熱熔融后，上述藥粉混勻后加入到熔融液中，攪拌均勻，將熔融混合液移到滴丸機滴制，滴制溫度為80°C，滴頭直徑為2. 5mm,冷凝劑選擇二甲基硅油，冷凝溫度0°C ;滴速為45滴/分鐘，滴距為6cm，由滴丸機出口處取出滴丸，干燥即得。本發(fā)明的中藥制劑組方中，柴胡疏肝解郁，黨參益氣健脾，二藥配伍疏肝健脾，共為君藥。白術(shù)健脾燥濕，加強黨參健脾之功；當(dāng)歸補血活血，丹參涼血活血，虎杖清熱解毒，四藥合用，清熱散瘀，用為臣藥。茯苓健脾滲濕以助白術(shù)，白芍補血柔肝以加強當(dāng)歸補血之功；桃仁活血祛瘀，以配合丹參活血；鱉甲軟堅散結(jié)，蒲公英清熱解毒，夏枯草清熱軟堅，枳殼行氣寬胸，與柴胡相配則一升一降，調(diào)氣之功更著，以上七味共為佐藥。柴胡引諸藥入肝膽，兼使藥之用。本發(fā)明的中藥制劑具有疏肝健脾，清熱散瘀，軟堅散結(jié)之功效，用于急慢性肝炎，肝硬化，肝功能損害等病癥。我們在實際的研究過程當(dāng)中，相比于在先申請的2件發(fā)明專利，其主要的創(chuàng)造點在于藥材的提取純化方面，由此帶來了顯著的技術(shù)進步，其主要的有益效果如下。本發(fā)明的中藥制劑是由黨參、柴胡、白芍、當(dāng)歸、炒白術(shù)、茯苓、虎杖、丹參等純中藥組成，我們在實際的研究過程中發(fā)現(xiàn)，“鱉甲”為鱉的背甲或腹甲，含有大量的動物膠、骨膠原、角蛋白、多種氨基酸等有效物質(zhì)，此類物質(zhì)易被高溫高壓破壞，不宜過度加熱提取，此外鱉甲還含有碳酸鈣、磷酸鈣、碘、鎂、鋅、鐵、錳等多種無機鹽有效物質(zhì)，適宜粉碎使用，因此本發(fā)明中將其采用全打粉入藥的方式制備，既能夠顯著的保護藥材中的有效組分不被破壞；又使得生產(chǎn)制備工藝簡便、可行，在能夠全面的利用有效物質(zhì)的同時節(jié)約能源。另外，炒枳殼、虎杖、炒白術(shù)、黨參4味藥材含有較多的水溶性有效成分，如大黃素、大黃酚、虎杖苷、黃酮苷等，我們對其采用水提醇沉的方法提取有效物質(zhì)，能夠顯著的精制純化物質(zhì)，而對于蒲公英、丹參等其余8味含有較多醇溶性有效物質(zhì)的藥材采用醇提，這樣可以得到純度較高，雜質(zhì)較少的藥效成分。最終我們通過實際的劑型療效比對，創(chuàng)造性的將其制成療效顯著的滴丸制劑?？傊?，本發(fā)明的提取純化、成型的技術(shù)方案是我們在實際的研究過程中，通過不懈的摸索和偶然的發(fā)現(xiàn)，并全面的考究了該制劑的臨床應(yīng)用需求，合理的統(tǒng)籌、比對而得出的工藝路線，從而保證了最終制成的中藥制劑的科學(xué)性、高效性。以下是對本發(fā)明技術(shù)方案的藥效學(xué)研究試驗，由于本發(fā)明的核心創(chuàng)新點在于藥材的提取純化工藝方面，并與我們先前公開的公開號CN1562175A、CN1418679A的專利文件對比后，以公開號CN1562175A的技術(shù)方案為對比技術(shù)。我們在藥效學(xué)實驗中以二者的技術(shù)內(nèi)容為對比，結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)的研究水平，并通過對CCl4所致小鼠急性肝損傷的影響，對撲熱息痛所致肝損傷的影響，對撲熱息痛引起小鼠死亡的保護作用，對甘油三酯影響的作用研 究，充分的闡明了本發(fā)明藥物的藥效學(xué)療效。為了簡化實驗操作，充分體現(xiàn)平行對比的研究原則，摒棄不同劑型自身帶來的藥效差異，我們以最佳技術(shù)方案的中間品組為代表進行研究，然本領(lǐng)域技術(shù)人員完全可以由此推導(dǎo)，理解其它參數(shù)點技術(shù)方案的有益效果，因此本發(fā)明技術(shù)內(nèi)容和藥效結(jié)果決不限于此范圍。I試驗材料及數(shù)據(jù)處理方法I. I試驗藥物的制備A本發(fā)明試驗藥物的制備⑴取鱉甲30g粉碎成100目細(xì)粉備用；⑵取炒白術(shù)120g、炒枳殼180g、虎杖240g、黨參300g四味藥材粉碎成最粗粉，加入與藥材重量比為8倍量的水，加熱提取2次，每次I. 5小時，濾過，合并濾液，并加入乙醇使得含醇量達到60%，靜置，濾過，濾液留用；⑶取柴胡120g、白芍300g、當(dāng)歸180g、茯苓300g、蒲公英300g、夏枯草300g、丹參180g、桃仁60g八味藥材，加入與藥材重量比為10倍量、濃度為70%的乙醇，加熱提取2次，每次I. 5小時，濾過，濾液留用；⑷將上述⑵、⑶中兩處留用的濾液混合后，回收乙醇至無醇味，并濃縮、干燥粉碎成干膏粉，與⑴中鱉甲細(xì)粉混勻留用；臨用前，加蒸餾水配制成0. Ig生藥量/ml的藥液，SP得本發(fā)明藥物中間品組。B. CN1562175A對比中間品組的制備取白術(shù)120g、丹參180g、柴胡120g、當(dāng)歸180g、枳殼180g、虎杖240g，用60%乙醇回流提取2次，每次2小時，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為I. 10的清膏，測定溫度為60°C，備用；醇提后的藥渣與黨參300g、白芍300g、茯苓300g、蒲公英300g、夏枯草300g、桃仁60g、鱉甲30g加水煎煮2次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為I. 10，測定溫度為60°C，兌入上述清膏，濾液濃縮至相對密度約為I. 30的稠膏，烘干，粉碎成干膏粉，備用；臨用前，加蒸餾水配制成0. Ig生藥量/ml的藥液，即得CNl562175A對比中間品組。
I. 2試驗動物昆明種小鼠，由第四軍醫(yī)大學(xué)實驗動物中心提供。I. 3試驗方法觀察各藥物組對CCl4所致小鼠急性肝損傷，對撲熱息痛所致肝損傷，對撲熱息痛引起小鼠死亡，及對高脂飼養(yǎng)小鼠甘油三酯影響的作用。I. 4統(tǒng)計學(xué)處理實驗結(jié)果以5土s表示，采用t檢驗測定組間差異的顯著性。2試驗方法與結(jié)果
2. I對CCl4所致小鼠急性肝損傷的影響小鼠30只，隨機分為3組，分別為生理鹽水組、本發(fā)明藥物中間品組、CN1562175A對比中間品組，每組各10只，連續(xù)6d灌胃給藥，于最后I次給藥后lh，各組按10ml/kg腹腔注射0. 1%CC14橄欖油溶液I次。16h后將動物全部處死，取血分離血清，測定SGPT (谷丙轉(zhuǎn)氨酶)、SGOT (谷草轉(zhuǎn)氨酶)，結(jié)果見表I。表I對CCl4所致小鼠急性肝損傷的影響(i土S )
組別給藥劑量 SGPT(akat/L) SGOT (akat/L)
生理鹽水組1.057±0.028 2.43±0.03
本發(fā)明藥物中間品組 3. Og生藥量/kg 0. 935±0.。44±0. 0廣^
CN1562175A 對比中間品組 3. Og生藥量/kg q 942 + 0 043*** 2 59 + 0 17***注與生理鹽水組比較，***P〈0. 001 ;與CN1562175A藥物組比較，A P〈0. 05，AAP〈0. 01。由表I的實驗數(shù)據(jù)可知本發(fā)明藥物中間品組和CN1562175A對比中間品組與生理鹽水組比較，兩者均能顯著對抗CCl4所致肝損傷SGPT、SGOT升高的作用，并且達到了極顯著的統(tǒng)計學(xué)意義；與0附562175八對比中間品組比較，本發(fā)明中間品組對肝損傷小鼠的SGPT、SGOT具有明顯的降低作用，亦具有突出的差異性效果。2. 2對撲熱息痛所致肝損傷的影響小鼠30只，隨機分為3組，分別為生理鹽水組、本發(fā)明藥物中間品組、CN1562175A對比中間品組，每組各10只，連續(xù)3d灌胃給藥，末次給藥后Ih腹腔注射撲熱息痛150mg/kg。16h后將動物全部處死，取血分離血清，測定SGPT，實驗結(jié)果見表2。表2對撲熱息痛所致小鼠肝損傷的影響(玉土s )
_組別_動物數(shù)給藥劑量_SGPT (akat/L)
生理鹽水組10-L088±0.021
本發(fā)明藥物中間品組10 3. Og生藥量/kg 0.956±0.029wa
CNl562I75A 對比中間品組103. Og生藥量/kg0. 966±0.023w
注與生理鹽水組比較，***P<0. 001 ;與CN1562175A藥物組比較，AP〈0. 05。由表2的實驗數(shù)據(jù)可知本發(fā)明藥物中間品組、CN1562175A對比中間品組與生理鹽水組比較，兩者均能對撲熱息痛所致肝損傷有明顯的治療作用，能夠顯著的降低SGPT，并且與生理鹽水組達到了顯著的差異性；與0附562175八對比中間品組比較，本發(fā)明中間品組對過量注射撲熱息痛致肝損傷小鼠的SGPT升高，具有明顯的降低作用，亦達到了統(tǒng)計學(xué)的意義。
2. 3對撲熱息痛引起小鼠死亡的保護作用小鼠30只，隨機分為3組，分別為生理鹽水組、本發(fā)明藥物中間品組、CN1562175A對比中間品組，每組各10只，連續(xù)灌胃給藥5天，于第5日給藥后lh，按300mg / kg腹腔注射撲熱息痛。比較各組死亡率，實驗結(jié)果見表3。表3對撲熱息痛引起小鼠死亡的保護作用
權(quán)利要求
1.一種治療肝炎的中藥制劑，其特征在于它是由下述工藝制備而成 A.處方黨參300份、柴胡120份、白芍300份、當(dāng)歸180份、茯苓300份、炒白術(shù)120份、炒積殼180份、蒲公英300份、虎杖240份、夏枯草300份、丹參180份、桃仁60份、鳘甲30份； B.制備方法 ⑴取鱉甲粉碎備用； ⑵取炒枳殼、虎杖、炒白術(shù)、黨參4味藥材粉碎，加入與藥材重量比為6 12倍量的水，加熱提取I 3次，每次I 2小時，濾過，合并濾液，并加入乙醇使得含醇量達到50% 70%，靜置，濾過，濾液留用； ⑶取蒲公英、丹參、當(dāng)歸、柴胡、夏枯草、桃仁、茯苓、白芍8味藥材，加入與藥材重量比為6 12倍量、濃度為50% 80%的乙醇，加熱提取I 3次，每次I 2小時，濾過，濾液留用； ⑷將上述⑵、⑶中兩處留用的濾液混合后，回收乙醇至無醇味，并濃縮，干燥粉碎成干膏粉，與⑴中鱉甲粉混勻，加入藥劑學(xué)上的常用輔料制成滴丸劑。
2.如權(quán)利要求I所述的治療肝炎的中藥制劑，其特征在于它是由下述工藝制備而成 A.處方黨參300份、柴胡120份、白芍300份、當(dāng)歸180份、茯苓300份、炒白術(shù)120份、炒積殼180份、蒲公英300份、虎杖240份、夏枯草300份、丹參180份、桃仁60份、鳘甲30份； B.制備方法 ⑴取鱉甲粉碎成100目細(xì)粉備用； ⑵取炒枳殼、虎杖、炒白術(shù)、黨參4味藥材粉碎成最粗粉，加入與藥材重量比為8倍量的水，加熱提取2次，每次I. 5小時，濾過，合并濾液，并加入乙醇使得含醇量達到60%，靜置，濾過，濾液留用； ⑶取蒲公英、丹參、當(dāng)歸、柴胡、夏枯草、桃仁、茯苓、白芍8味藥材，加入與藥材重量比為10倍量、濃度為70%的乙醇，加熱提取2次，每次I. 5小時，濾過，濾液留用； ⑷將上述⑵、⑶中兩處留用的濾液混合后，回收乙醇至無醇味，并濃縮，干燥粉碎成干膏粉，與⑴中鱉甲粉混勻，加入藥劑學(xué)上的常用輔料制成滴丸劑。
3.一種治療肝炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于 A.處方黨參300份、柴胡120份、白芍300份、當(dāng)歸180份、茯苓300份、炒白術(shù)120份、炒積殼180份、蒲公英300份、虎杖240份、夏枯草300份、丹參180份、桃仁60份、鳘甲30份； B.制備方法 ⑴取鱉甲粉碎備用； ⑵取炒枳殼、虎杖、炒白術(shù)、黨參4味藥材粉碎，加入與藥材重量比為6 12倍量的水，加熱提取I 3次，每次I 2小時，濾過，合并濾液，并加入乙醇使得含醇量達到50% 70%，靜置，濾過，濾液留用； ⑶取蒲公英、丹參、當(dāng)歸、柴胡、夏枯草、桃仁、茯苓、白芍8味藥材，加入與藥材重量比為6 12倍量、濃度為50% 80%的乙醇，加熱提取I 3次，每次I 2小時，濾過，濾液留用；⑷將上述⑵、⑶中兩處留用的濾液混合后，回收乙醇至無醇味，并濃縮，干燥粉碎成干膏粉，與⑴中鱉甲粉混勻，加入藥劑學(xué)上的常用輔料制成滴丸劑。
4.如權(quán)利要求3所述的治療肝炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于 ⑴取鱉甲粉碎成100目細(xì)粉備用； ⑵取炒枳殼、虎杖、炒白術(shù)、黨參4味藥材粉碎成最粗粉，加入與藥材重量比為8倍量的水，加熱提取2次，每次I. 5小時，濾過，合并濾液，并加入乙醇使得含醇量達到60%，靜置，濾過，濾液留用； ⑶取蒲公英、丹參、當(dāng)歸、柴胡、夏枯草、桃仁、茯苓、白芍8味藥材，加入與藥材重量比為10倍量、濃度為70%的乙醇，加熱提取2次，每次I. 5小時，濾過，濾液留用； ⑷將上述⑵、⑶中兩處留用的濾液混合后，回收乙醇至無醇味，并濃縮，干燥粉碎成干膏粉，與⑴中鱉甲粉混勻后，加入藥劑學(xué)上的常用輔料制成滴丸劑。
5.如權(quán)利要求3或4所述的治療肝炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于制備滴丸劑選用的藥物基質(zhì)為聚乙二醇類。
6.如權(quán)利要求3或4所述的治療肝炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于制備滴丸劑選用的冷凝劑為液體石蠟、二甲基硅油、植物油中的一種或者幾種的混合物。
7.如權(quán)利要求3或4所述的治療肝炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于制備滴丸劑選用的助溶劑為丙二醇或吐溫-80。
8.如權(quán)利要求3或4所述的治療肝炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于將聚乙二醇4000 :聚乙二醇6000=50% :50%及助溶劑丙二醇加熱熔融后，藥粉混勻后加入到熔融液中，攪拌均勻，將熔融混合液移到滴丸機滴制，滴制溫度為80°C，滴頭直徑為2. 5_，冷凝劑選擇二甲基硅油，冷凝溫度0°C ;滴速為45滴/分鐘，滴距為6cm，由滴丸機出口處取出滴丸，干燥即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療肝炎的中藥制劑及其制備方法，它是以黨參300份、柴胡120份、白芍300份、當(dāng)歸180份、茯苓300份、炒白術(shù)120份、炒枳殼180份、蒲公英300份、虎杖240份、夏枯草300份、丹參180份、桃仁60份、鱉甲30份為原料，按照一定的工藝進行提取純化后，與藥劑學(xué)上可接受的輔料而制成的一種中藥滴丸劑，本發(fā)明技術(shù)方案具有制備工藝簡單可行、安全有效、藥理藥效作用顯著的特點。
文檔編號A61P1/16GK102743480SQ201210264349
公開日2012年10月24日 申請日期2012年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月27日
發(fā)明者趙步長 申請人:陜西步長制藥有限公司