專利名稱：β-咔啉類生物堿衍生物、其制備方法及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一類β -咔啉類生物堿衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它們的制備方法，含有這些衍生物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途，特別是在制備阿爾茨海默、唐氏綜合癥 和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
Public Library of Science (PLoS) One.雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，β -咔啉類生物堿有希望開(kāi)發(fā)成可阻止或至少減緩阿爾茲海默癥、唐氏綜合癥和帕金森病引起的進(jìn)行性虛弱無(wú)力效應(yīng)的治療藥物。這類生物堿之一，一種名為去氫駱駝蓬堿(harmine)的物質(zhì)可以抑制DYRKlA蛋白活性，DYRKlA蛋白在包括本發(fā)明的多項(xiàng)研究中被證實(shí)與tau蛋白磷酸化有關(guān)。tau蛋白磷酸化過(guò)程可以斷開(kāi)大腦細(xì)胞或神經(jīng)元間的聯(lián)系，這種現(xiàn)象已被TGen以往進(jìn)行的研究證實(shí)與阿爾茲海默癥有關(guān)(Frost D, Meechoovet B, Wang T, et al.PLoS ONE,2011,6(5): el9264.)。在這項(xiàng)研究中，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)顯示去氫駱駝蓬堿和一些其它β -咔啉類生物堿可以“有效的”減低三種形式的磷酸化tau蛋白的表達(dá)水平，抑制DYRKlA在與tau病理相關(guān)的多個(gè)位點(diǎn)對(duì)tau蛋白磷酸化的調(diào)節(jié)能力(Liu F7Liang Z, Wegiel J, et al.FASEB J，2008，22(9): 3224-33)。Tau蛋白在神經(jīng)元微管橋形成中起著重要的作用。這些微管橋可以使神經(jīng)元突觸像電腦線路板一樣連接起來(lái)，使大腦細(xì)胞之間建立起相互聯(lián)系。TGen神經(jīng)變性研究中心主任Travis Dunckley博士說(shuō):“ β -咔啉類生物堿對(duì)DYRKlA的藥理抑制作用為改變阿爾茲海默癥有關(guān)Tau蛋白病理行為的發(fā)生和進(jìn)展提供了一種藥物治療的希望?！边@些生物堿具有抗氧化作用，已被證明可以保護(hù)大腦細(xì)胞抵御神經(jīng)遞質(zhì)過(guò)度刺激的影響。在這篇報(bào)道中也提到“這些生物堿是一些植物中含有的天然成分，可以影響多個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物靶點(diǎn)”。提高DYRKlA蛋白選擇性抑制活性，降低Tau靶點(diǎn)小分子抑制劑的毒副作用，同時(shí)改善其治療效果是一項(xiàng)具有科學(xué)意義和潛在治療價(jià)值的應(yīng)用基礎(chǔ)研究，以DYRKlA蛋白為靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)也已成為研發(fā)治療阿爾茨海默、唐氏綜合癥和帕金森病相關(guān)藥物的最新重要生長(zhǎng)點(diǎn)，國(guó)外多個(gè)國(guó)家級(jí)研究小組正在為此進(jìn)行過(guò)不懈的努力，雖然也取得了一定成效，但迄今尚無(wú)突破性的進(jìn)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明首次公開(kāi)了一類具有DYRKlA蛋白抑制活性的β -咔啉類生物堿衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法及其醫(yī)藥用途。目前尚未見(jiàn)對(duì)此類化合物的任何報(bào)道。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的β -咔啉類生物堿衍生物具有更優(yōu)良的抑制Tau蛋白磷酸化作用，因此，該類化合物可能適用于治療臨床上阿爾茨海默、唐氏綜合癥和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病。本發(fā)明公開(kāi)的新化合物是通式1、II和III所示的β -咔啉類生物堿衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽:
權(quán)利要求
1.一種β-咔啉類生物堿衍生物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，具有下述通式I的結(jié)構(gòu):
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述通式I的結(jié)構(gòu)中的m、R、R1和R2CO選自如下組合:
3.—種β -咔啉類生物堿衍生物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，具有下述通式II的結(jié)構(gòu):
4.如權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述通式II的結(jié)構(gòu)中的R、R1、NHR2CO和XR3選自如下組合: R=，R1= H, NHR2CO = NHCH2CH2CO ，XR3=
5.一種β_咔啉類生物堿衍生物化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，具有下述通式III的結(jié)構(gòu):
6.如權(quán)利要求5所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述通式III的結(jié)構(gòu)中的^^匕和父選自如下組合:m=2、n=l、R= CH2CHpR1= H、X= NH;或者 m=2、n=2、R= CH3^R1= OCH3、X= NCH3。
7.權(quán)利要求1-2所述的β-咔啉類生物堿衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (1)將(S)-2-氨基-3-(6-1^-1!!-吲哚-3-)丙酸與RCHO室溫?cái)嚢?小時(shí)，甲醇中加熱回流反應(yīng)3小時(shí)，用鹽酸中和到pH為5，得到1-R基-3-羧基-7-R1基-1，2，3，4-四氫β -昨琳； (2)將1-R基-3-羧基-7-R1基-1，2，3，4-四氫β-咔啉溶于甲醇中，在冰水浴下緩慢滴加氯化亞砜，回流反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)得到1-R基-7-R1基-1，2，3，4-四氫β -咔啉-3-甲酸甲酯； (3)1-R基-7-R1基-1，2，3，4-四氫β-咔啉-3-甲酸甲酯在硫磺下氧化回流反應(yīng)6個(gè)小時(shí)，得到1-R基-7-R1基-β-咔啉-3-甲酸甲酯； (4)1-R基-7-R1基-β -咔啉-3-甲酸甲酯與四氫呋喃的混合溶液中加入Boc酸酐，室溫反應(yīng)12h，濃縮，調(diào)pH至2，用乙酸乙酯提取3次，有機(jī)層干燥、濃縮得到1-R基-7-R1基-9-Boc- β -咔啉-3-甲酸甲酯； (5)1-R基-7-R1基-9-Boc-β -咔啉-3-甲酸甲酯與四氫呋喃的混合溶液中加入碳鏈長(zhǎng)度為I 6的二胺，回流攪拌12h，反應(yīng)得到1-R基-7-R1基-9-Boc-β -咔啉_3_單甲酰二胺； (6)1-R基-7-R1基-9-Boc-β -咔啉_3_單甲酰二胺溶于二氯甲烷與R2COCl在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)下室溫反應(yīng)10h，所得產(chǎn)物溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸，室溫?cái)嚢?2h，脫去Boc保護(hù)基后得到通式I化合物；
8.權(quán)利要求3-4所述的β-咔啉類生物堿衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (1)將1-R-基-7-R1-基-9-Boc-P-咔啉-3-甲酸甲酯溶于四氫呋喃與MeOOCR2NH2回流攪拌12h，反應(yīng)得到1-R-基-7-R1-基-9-Boc- β -咔啉-3-甲酰胺基R2基羧酸甲酯； (2)1-R-基-7-R1-基-9-Boc- β -咔啉-3-甲酰胺基R2基羧酸甲酯經(jīng)過(guò)10% (重量體積百分比)NaOH水解得到1-R-基-7-R1-基-9_Boc- β -咔啉-3-甲酰胺基R2基羧酸； (3)1-R-基-7-R1-基-9-Boc-β -咔啉-3-甲酰胺基R2基羧酸與R3XH在EDCI和DMAP作用下所得產(chǎn)物溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸，室溫?cái)嚢?2h，脫去Boc保護(hù)基后得到通式II化合物；
9.權(quán)利要求5-6所述的β-咔啉類生物堿衍生物的制備方法，其特征在于: 將1-R-基-7-R1-基-9-Boc- β -咔啉-3-甲酸甲酯與XH取代的碳鏈長(zhǎng)度為I 6的二胺回流攪拌12h，反應(yīng)產(chǎn)物與溴代烷基硝酸酯在碳酸鉀溶于二氯甲烷中，室溫?cái)嚢?，反?yīng)得到的化合物溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸，室溫?cái)嚢?2h，脫去Boc保護(hù)基后得到通式III
10.一種藥物組合物，由治療上有效劑量的如權(quán)利要求1-6所述的通式1、II或III化合物和藥學(xué)上可接受的載體或輔料組成。
11.權(quán)利要求1-6所述的β-咔啉類生物堿衍生物化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療阿 爾茨海默、唐氏綜合癥、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類β-咔啉類生物堿衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它們的制備方法，含有這些衍生物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途，特別是在制備阿爾茨海默、唐氏綜合癥和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P25/28GK103145705SQ20121019524
公開(kāi)日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2012年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月14日
發(fā)明者楊宇民, 凌勇, 郭益冰, 劉飛, 趙亞紅 申請(qǐng)人:南通大學(xué)