長春瑞濱的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及到一種抗腫瘤化合物酒石酸長春瑞濱的合成 方法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 酒石酸長春瑞濱（Vinore化ineTartrate)，是由法國PierreF油re公司研發(fā)的長 春花生物堿類藥物，1989年首次在法國上市。本品具有廣譜抗腫瘤活性，不良反應(yīng)少，在細(xì) 胞有絲分裂中期阻斷活動，與微管蛋白單體結(jié)合，抑制微管形成，造成細(xì)胞分裂，最終導(dǎo)致 細(xì)胞調(diào)亡。臨床主要用于治療非小細(xì)胞癌、乳腺癌、卵巢癌、軟組織及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移癌和淋己癌。
[0003] 有關(guān)文獻(xiàn)報道的關(guān)于酒石酸長春瑞濱的主要有陳永江等中國醫(yī)藥工業(yè)雜 志，1999, 30 (1)，6-8、肖家福等中國中藥雜志，2007, 32 (16)，1717-1718、Kutn巧 JP 等 Helv 化im Acta, 1975,58 (6):1690-1719、Atta-ur-Rahman 等 Tetrahedron Lett, 1976, 1727:2351-2354、Mangeney P 等 Tetr址edron, 1979,35(18):2175-2179 、Ma即us P 等 J Am Chem Soc, 1990, 112(22):821〇-8213、Langlois N 等 J Am Qiem Soc, 1976, 98 (22) : 7017-7024 和比 Ishikawa 等 J. Am. Chem. Soc. 2009, 131 (13)，4904-4916 W及專利 CN101284842A、CN1763047A、CN101781322A、CN1552715A、CN101037446A 等。
[0004] 文獻(xiàn)報道的酒石酸長春瑞濱的合成方法有W下五種，現(xiàn)綜述如下：
[0005] 方法一；脫水長春堿經(jīng)間氯過氧苯甲酸氧化，得N-氧化物，然后用H氣己酸酢處 理開環(huán)，接著在水存在下重排而得長春瑞濱，然后與酒石酸成鹽得酒石酸長春瑞濱。
[0006]
【主權(quán)項】
1. 一種酒石酸長春瑞濱的合成方法，其特征在于包括如下步驟： (1)脫水長春堿的制備，
2. -種如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟（1)中的脫水長春堿的制備，選 用酒石酸長春質(zhì)堿和文多林為起始原料，在氨基乙酸和鹽酸的作用下與六水合三氯化鐵反 應(yīng)，然后反應(yīng)液經(jīng)硼氫化鈉溶液還原，"一鍋法"得到中間體脫水長春堿。
3. -種如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟（2)中的長春瑞濱粗品的制備， 脫水長春堿于低溫條件下在三氟乙酸的作用下與NBS反應(yīng)生成溴代物，溴代物在四氟硼酸 銀和水的作用下重排，"一鍋法"得到長春瑞濱粗品。
4. 一種如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟（3)中的長春瑞濱純品的制備， 先向無水甲醇溶液中通入氨氣制備飽和的甲醇-氨氣溶液，然后取剛配好的甲醇-氨氣溶 液加入到二氯甲烷中混合均勻制備流動相溶液。采用該流動相溶液進行正相硅膠柱純化， 純度及收率均較高，并且有利于后續(xù)反應(yīng)。
5. -種如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟（3)中的長春瑞濱純品的制備， 采用反相硅膠柱純化。
6. -種如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟（3)中的長春瑞濱純品的制備， 反相硅膠柱純化流動相的配制：將L-( + )_酒石酸溶于蒸餾水中攪拌全溶后加入氫氧化鈉， 攪拌全溶，得緩沖液，再將重蒸甲醇加入，混勻，得流動相。
7. -種如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟（3)中的長春瑞濱純品的制備， 采用反相硅膠柱純化：①將反向硅膠用重蒸甲醇攪拌均勻后裝入柱子中，平衡至液面高出 界面5cm左右，然后依次用90%，80%，70%，60%的甲醇水溶液梯度平衡，用流動相平衡至液面 高出界面5mm左右，待上樣品；②樣品處理及上樣：用流動相溶解樣品，加到柱中；③洗脫： 加入流動相，控制流速為3ml/min，開始洗脫；④收集：用100mL的棕色瓶分別收集，TLC監(jiān) 測，收集目標(biāo)物洗脫液，以二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷層，于20°C減壓濃縮得固體，用 油泵抽4h恒重，得長春瑞濱純品，純度及收率均較高，并且有利于后續(xù)步驟的進行。
8. -種如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟（4)酒石酸長春瑞濱純品的制 備中，采用了創(chuàng)新方法：①溶解：將長春瑞濱純品用乙酸乙酯溶解，將L-(+)-酒石酸用丙酮 攪拌溶解，將長春瑞濱的乙酸乙酯溶液滴加到酒石酸的丙酮溶液中，室溫下攪拌反應(yīng)1小 時，抽濾溶液；②濃縮：于20~25°C水浴減壓濃縮至干，再用乙醇溶解，抽濾。溶液于20~ 25°C水浴減壓濃縮至干，用油泵抽12小時恒重；③干燥：避光條件下，將產(chǎn)品刮至托盤，在 20~25°C條件下用真空干燥箱烘干48小時，得酒石酸長春瑞濱純品。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，提供了一種合成酒石酸長春瑞濱的新方法。本發(fā)明選用酒石酸長春質(zhì)堿和文多靈為起始原料，將原來的四步反應(yīng)變成只需兩步“一鍋煮”反應(yīng)即得到長春瑞濱粗品，簡化了合成步驟，提高了收率。長春瑞濱粗品再經(jīng)過正相硅膠柱純化以及反相硅膠柱純化，得到的長春瑞濱純品的純度顯著提高，同時由于長春瑞濱純度的提高對其與酒石酸成鹽效果有明顯影響，從而使酒石酸長春瑞濱的純度經(jīng)重結(jié)晶后達(dá)到99.5%以上，符合美國藥典要求，更有競爭優(yōu)勢，同時，所有操作過程均為常規(guī)操作，也更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D519-04
【公開號】CN104725405
【申請?zhí)枴緾N201310711287
【發(fā)明人】辛丕明, 張淑蘭, 宗利斌, 孫天慧
【申請人】中國醫(yī)藥研究開發(fā)中心有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2013年12月20日