專利名稱：含有 hki-272和長春瑞濱的抗腫瘤組合的制作方法
含有HKI-272和長春瑞濱的抗腫瘤組合
背景技術(shù)：
乳腺癌是在女性中最常診斷出的惡性腫瘤，且為全世界女性中癌癥-相關(guān)死亡的 前兩種原因之一。乳腺癌在世界上的發(fā)病率仍在上升，估計(jì)該疾病在下個(gè)十年內(nèi)將影響5 百萬女性。治療可以控制癥狀、延長存活期和維持生活質(zhì)量。然而，在所有尋求治愈目的的 治療患者中，大約40%至50%會(huì)發(fā)展為難治性轉(zhuǎn)移疾病。由于尚無治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的方 法，當(dāng)前治療目標(biāo)為姑息療法。在幾種癌癥類型中，觀察到生長因子信號傳遞的失調(diào)，其與ErbB受體的過度活化 有關(guān)。ErbB受體家族包括ErbB-I (也稱為HER-I，表皮生長因子受體(EGFR))、ErbB-2 (也 稱為 neu 或 HER-2)、HER_3 (也稱為 ErbB_3)、和 HER-4 (也稱為 ErbB_4)。ErbB-I 的過表達(dá) 在非-小細(xì)胞肺癌(NSCLC) (40% -80% )、乳腺癌(14% -91% )和胰腺癌(30% -89% )中 觀察到。在NSCLC中，還在10%至30%的患者中還發(fā)生通過ErbB-I的擴(kuò)增突變引起的激 活。ErbB-2的過表達(dá)，其常常是由于erbB_2基因擴(kuò)增，在25 %至30 %的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (MBC)患者的腫瘤組織中觀察到，且與惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)。在癌癥發(fā)展的所有階段，ErbB-2過表 達(dá)常常與更具侵襲性的腫瘤表型、更差的總體預(yù)后和更快的復(fù)發(fā)時(shí)間有關(guān)。在具有MBC的 女性中，該過表達(dá)給予對使用蒽環(huán)類抗生素/烷化劑(alkylator)或紫杉烷為基礎(chǔ)的化療 進(jìn)行的治療相對的耐藥性。在腫瘤發(fā)生中的ErbB-2過表達(dá)已經(jīng)主要在乳腺癌中進(jìn)行了研 究，然而也在其它癌癥中觀察到。在目前的癌癥治療中，那些特別地以ErbB-2的過表達(dá)為特征的是長春瑞濱、曲妥 單抗(trastuzumab)和HKI-272。長春瑞濱，其為具有廣泛抗腫瘤活性的半合成長春花生物 堿，經(jīng)過微管解聚起效。比較于長春新堿或長春堿，長春瑞濱呈現(xiàn)較低的神經(jīng)毒性性質(zhì)。長 春瑞濱已經(jīng)顯示在治療濃度時(shí)，比長春新堿或長春堿對于軸突微管的較低毒性。在對具有 晚期(advanced)乳腺癌的受試者進(jìn)行的研究中，使用長春瑞濱作為單一藥物治療不如其 它化學(xué)療法有效，但是毒性的風(fēng)險(xiǎn)較低。然而，毒性的風(fēng)險(xiǎn)隨著之前抗癌癥治療的次數(shù)同時(shí) 增加。曲妥單抗(赫賽汀 (HERCEPTIN )藥物)是人源化的單克隆抗體，其特別靶 向ErbB-2的細(xì)胞外區(qū)域。當(dāng)單獨(dú)使用或與紫杉烷類聯(lián)合用于在一線治療中的轉(zhuǎn)移性乳 腺癌，或用于在化療后具有腫瘤進(jìn)展的患者時(shí)，其呈現(xiàn)顯著的臨床益處和顯著的抗腫瘤活 性(antineoplastic activity)。由于改善了存活，曲妥單抗為基礎(chǔ)的治療已經(jīng)成為具有 ErbB-2-陽性MBC的女性的監(jiān)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)。對于具有晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的女性，乳腺癌最終復(fù) 發(fā)，盡管使用了曲妥單抗治療。曲妥單抗為基礎(chǔ)的治療還與可能的心臟毒性有關(guān)。一些乳 腺癌細(xì)胞由于發(fā)生次級的ErbB-2突變而對曲妥單抗耐藥，所述突變例如ErbB-2受體細(xì)胞 外域的平截。這些突變可產(chǎn)生不被抗體識(shí)別的癌癥細(xì)胞。在最近的研究中，曲妥單抗組合長春瑞濱或紫杉烷(紫杉醇伴隨或不伴隨卡鉬、 或多西紫杉醇)用于治療具有ErbB-2-過表達(dá)MBC的受試者。如所期望，使用曲妥單抗和 長春瑞濱的組合觀察到的最常見級別的毒性為中性白細(xì)胞減少癥。
HKI-272是一種小分子的、不可逆的pan-ErbB受體抑制劑，其特別靶向表皮生長 因子受體(ErbB-I 或 EGFR)、ErbB-2 (HER-2)和 ErbB_4 (HER-4)。HKI-272 經(jīng)過與受體的細(xì) 胞內(nèi)三磷酸腺苷(ATP)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合而阻斷所述受體的激酶活性。在與抑制細(xì)胞增殖一致 的劑量，HKI-272阻斷ErbB受體在細(xì)胞中的自磷酸化。在體外，HKI-272單獨(dú)抑制ErbB_l、 ErbB-2和HER-4的激酶活性，抑制乳房和肺腫瘤細(xì)胞系的腫瘤細(xì)胞生長，且呈現(xiàn)對于對吉 非替尼(gefitinib)或埃羅替尼(erlotinib)耐藥的肺癌細(xì)胞的可能生長抑制。在體內(nèi)， HKI-272阻斷異種的動(dòng)物模型中的腫瘤生長?？傊?，HKI-272在體內(nèi)對ErbB-I-依賴性腫瘤 比對ErbB-2-依賴性腫瘤的活性差，盡管其在體外對兩種激酶的活性相當(dāng)。本領(lǐng)域尚存在對用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌和實(shí)體瘤的治療方法、用藥法(regimen)、 組合物和試劑盒的需求。發(fā)明概況本發(fā)明介紹了本領(lǐng)域的需求，通過提供使用HKI-272化合物和長春瑞濱化合物用 于治療癌癥如實(shí)體瘤和轉(zhuǎn)移性乳腺癌的用藥法、組合物和方法。一方面，提供了用于治療受試者中的瘤(neoplasm)的用藥法，并包括給藥長春瑞 濱化合物和給藥HKI-272化合物。理想地，長春瑞濱化合物為長春瑞濱且HKI-272化合物 為HKI-272。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述瘤為乳腺癌。在另一個(gè)方面，提供了用于治療受試者中與HER-2的過表達(dá)或擴(kuò)增有關(guān)的實(shí)體瘤 的用藥法，其中用藥法的一個(gè)周期包括21天。所述用藥法包括在該周期的第一天開始口服 給藥至少一個(gè)單位劑量的HKI-272，并且在周期的第一天和第八天靜脈注射給藥至少一個(gè) 單位劑量的長春瑞濱。在另一個(gè)方面，提供用于治療受試者與HER-2的過表達(dá)或擴(kuò)增有關(guān)的轉(zhuǎn)移性癌癥 的用藥法。用藥法的一個(gè)周期包括21天，且用藥法包括在該周期的第二天開始口服給藥至 少一個(gè)單位劑量的HKI-272，并且在該周期的第一天和第八天靜脈注射給藥至少一個(gè)單位 劑量的長春瑞濱。在再一個(gè)方面，以用于同時(shí)(simultaneous)、分別(separate)或依次 (sequential)的使用的組合制劑，提供包括長春瑞濱化合物和HKI-272化合物的產(chǎn)品，用 于治療哺乳動(dòng)物中的瘤。在又一個(gè)方面，提供用于治療個(gè)體哺乳動(dòng)物中的瘤的藥物套裝(pharmaceutical pack)，且包括(a)至少一個(gè)單位劑量的長春瑞濱；和(b)至少一個(gè)單位劑量的HKI-272。在另一個(gè)方面，描述了藥物組合物，且所述組合物包括長春瑞濱、HKI-272和至少 一種藥學(xué)上可接受的載體。在再一個(gè)方面，提供在需要該治療的哺乳動(dòng)物中治療與HER-2的過表達(dá)或擴(kuò)增有 關(guān)的瘤的方法，且包括給藥單位劑量的長春瑞濱化合物和給藥單位劑量的HKI-272化合 物。本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點(diǎn)將通過以下本發(fā)明的詳細(xì)描述變得明顯。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供使用HKI-272化合物和長春瑞濱化合物的組合的組合物、方法和用藥 法，用于治療癌癥。本發(fā)明在一種實(shí)施方式中提供包括HKI-272和長春瑞濱的組合物，用于治療瘤。還提供包括HKI-272和長春瑞濱的產(chǎn)品，其配制用于同時(shí)、分別或依次用于治療哺 乳動(dòng)物中的瘤。本發(fā)明還有用于作為早期乳腺癌的輔助和/或新輔助治療法。本發(fā)明在另 一個(gè)實(shí)施方式中提供組合使用或給藥HKI-272化合物和長春瑞濱化合物的方法。治療方案及其成分不希望受限于理論，本發(fā)明者假定HKI-272和長春瑞濱的組合用于治療瘤是有利 的，因?yàn)镠KI-272靶向細(xì)胞內(nèi)的ErbB-2激酶而非細(xì)胞外區(qū)域。因此，該組合具有不同的敏 感性和耐藥性機(jī)理，并呈現(xiàn)優(yōu)于曲妥單抗和長春瑞濱的治療組合的優(yōu)點(diǎn)。另外，HKI-272和 長春瑞濱的組合預(yù)期比長春瑞濱與其它的Pan-ErbB抑制劑的組合更有效，由于HKI-272經(jīng) 過不可逆的結(jié)合于所述受體的ATP結(jié)合口袋中的目標(biāo)半胱氨酸殘基上而具有的酪氨酸激 酶抑制活性。這些方法、組合和產(chǎn)品有用于治療各種瘤，特別是那些與HER-2的過表達(dá)或擴(kuò)增 有關(guān)的瘤。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述瘤為實(shí)體瘤或晚期實(shí)體瘤。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述 瘤為轉(zhuǎn)移性的。在另一個(gè)實(shí)施方式中，可按照本文所述進(jìn)行處理的瘤包括例如肺癌(例如 細(xì)支氣管肺泡癌和非小細(xì)胞肺癌)、乳腺癌(例如轉(zhuǎn)移性乳腺癌和HER-2-陽性的乳腺癌)、 前列腺癌、骨髓瘤、頭頸癌、移行細(xì)胞癌、子宮頸的小細(xì)胞和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。在再一個(gè) 實(shí)施方式中，所述瘤對曲妥單抗耐藥。本文所述的用藥法、方法、和組合物包括同步(concurrent)、同時(shí) (simultaneous)、依次(sequential)或分別(s印arate)給予所述成分，即HKI-272化合物 和長春瑞濱化合物。本文所用的術(shù)語"組合物"意指既包括其中混合2種或多種成分的藥 物的組合物，又包括物質(zhì)的組合物例如藥物試劑盒和套裝，其中所述成分單獨(dú)包裝用于同 步、同時(shí)、依次或分別給藥。在本發(fā)明的一個(gè)方面，“組合”包括同時(shí)給藥HKI-272化合物和 長春瑞濱化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，“組合”包括依次給藥HKI-272化合物和長春瑞 濱化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，HKI-272在長春瑞濱化合物之前給藥。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，長春瑞濱化合物在HKI-272化合物之前給藥。在另一個(gè)方面，“組合”包括在特定的治療 方案中分別給藥HKI-272化合物和長春瑞濱化合物，其中組合的兩種成分以相互而言特定 的時(shí)間和量給藥。在一個(gè)實(shí)施方式中，HKI-272化合物和長春瑞濱化合物的組合產(chǎn)生比通 過單獨(dú)給藥HKI-272化合物或單獨(dú)給藥長春瑞濱化合物更有益的治療效果。當(dāng)依次或分別 給藥這些藥物時(shí)，給藥第二種成分的延遲不應(yīng)該例如喪失所述組合治療提供的益處。在一個(gè)實(shí)施方式中，HKI-272和長春瑞濱化合物的組合特別適用于治療轉(zhuǎn)移性乳 腺癌。在另一個(gè)實(shí)施方式中，HKI-272和長春瑞濱化合物的組合特別適用于治療乳房、腎、 膀胱、口、喉、食道、胃、結(jié)腸、卵巢和肺，以及多囊腎病。如本文所用和在注釋時(shí)所期望，術(shù)語“個(gè)體”、“受試者”和“患者”可互換使用，并 涉及任何動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物、優(yōu)選小鼠、大鼠、其它嚙齒類、兔、犬、貓、豬、牛、羊、馬、非人 靈長類和人。理想地，術(shù)語“個(gè)體”、“受試者”或“患者”是指人。在某些情況下，這些術(shù)語 涉及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，例如兔、大鼠、小鼠和其它動(dòng)物。在大多數(shù)實(shí)施方式中，所述受試者或患者為 需要治療者。因此，本文所用的術(shù)語“受試者”或“患者”是指任何哺乳動(dòng)物患者或受試者， 并可對其給藥HKI-272和長春瑞濱化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，為了鑒定根據(jù)本發(fā)明的方 法治療的受試者患者，運(yùn)用公認(rèn)的篩選方法以確定與目標(biāo)或可疑疾病或病癥相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因 子，以確定受試者中現(xiàn)有疾病或病癥的狀況。這些篩選方法包括，例如常規(guī)的操作以確定與目標(biāo)或可疑疾病或病癥相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因子。這些和其它常規(guī)方法允許醫(yī)生使用本發(fā)明的 方法和制劑選擇需要治療的患者。在一個(gè)實(shí)施方式中，“個(gè)體”、“受試者”或“患者”可能無 先前的化療治療。在另一個(gè)實(shí)施方式中，“個(gè)體”、“受試者”或“患者”可能先前進(jìn)行化療治 療。在另一個(gè)實(shí)施方式中，“個(gè)體”、“受試者”或“患者”可能先前已經(jīng)給予了苯胺基喹唑啉 類抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，“個(gè)體”、“受試者”或“患者”可能先前已經(jīng)給予了拉帕替 尼(Iapatinib)或吉非替尼作為苯胺基喹唑啉類抑制劑。理想地，使用所述組合治療前，患 者的血細(xì)胞計(jì)數(shù)是足夠穩(wěn)定以允許給藥本文所述的組合。在一個(gè)實(shí)施方式中，給藥長春瑞 濱化合物和HKI-272化合物前，患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)至少為1500。在另一個(gè)實(shí)施方式中， 給藥長春瑞濱化合物和HKI-272化合物前，患者的血小板計(jì)數(shù)至少為100，000/L。如本文所用，“HKI-272化合物”在一個(gè)實(shí)施方式中是指具有以下母核結(jié)構(gòu)的化合
物
權(quán)利要求
1.用于治療受試者中的瘤的用藥法，所述用藥法包括 給藥長春瑞濱化合物；和給藥HKI-272化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用藥法，其中給藥步驟同步、依次、同時(shí)、以特定順序或根據(jù)具體 的時(shí)間關(guān)系進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用藥法，其中所述的長春瑞濱化合物以單位劑量給藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的用藥法，其中所述的HKI-272化合物以單位劑量給藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的用藥法，其中所述的長春瑞濱化合物為長春瑞濱。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的用藥法，其中所述的HKI-272化合物為HKI-272。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的用藥法，其中向所述受試者靜脈注射遞送所述長春瑞濱化合物和 所述HKI-272化合物中的一種或二者。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的用藥法，其中向所述受試者口服遞送所述長春瑞濱化合物和所述 HKI-272化合物中的一種或二者。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的用藥法，其中所述的瘤與HER-2的過表達(dá)或擴(kuò)增有關(guān)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的用藥法，其中所述的瘤為轉(zhuǎn)移性的。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的用藥法，其中所述的瘤選自肺癌、乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌、頭 頸癌、移行細(xì)胞癌、子宮頸的小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、和子宮頸的大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用藥法，其中所述的瘤為乳腺癌。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的用藥法，其中所述的乳腺癌為轉(zhuǎn)移性HER-2-陽性乳腺癌。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的用藥法，其中所述的瘤為晚期實(shí)體瘤。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的用藥法，其中所述的長春瑞濱化合物以至少大約20mg/L的量給藥。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的用藥法，其中所述的長春瑞濱化合物以大約20至大約25mg/L 的量給藥。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的用藥法，其中所述的長春瑞濱化合物以大約25mg/L的量給藥。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的用藥法，其中所述的HKI-272化合物以至少大約120mg的量給藥。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的用藥法，其中所述的HKI-272化合物以至少大約160mg的量給藥。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的用藥法，其中所述的HKI-272化合物以至少大約MOmg的量給藥。
21.根據(jù)權(quán)利要求4的用藥法，其中所述的單位劑量為片劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的用藥法，其中所述的HKI-272化合物每日給藥。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的用藥法，其中所述的HKI-272化合物每日給藥至少一次。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的用藥法，其中所述的HKI-272化合物在所述用藥法的第1天給藥。
25.根據(jù)權(quán)利要求10的用藥法，其中所述的HKI-272化合物在所述用藥法的第2天給藥。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的用藥法，其中所述的HKI-272化合物給藥至少連續(xù)2周。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其還包括至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
28.根據(jù)權(quán)利要求1的用藥法，其還包括放射。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療瘤的HKI-272化合物和長春瑞濱化合物的組合。本發(fā)明還描述了使用該組合、任選與其它抗腫瘤藥或免疫調(diào)節(jié)劑組合用于治療瘤的用藥法、試劑盒和方法，其中瘤包括乳腺癌(包括轉(zhuǎn)移性乳腺癌)和肺癌。
文檔編號A61P35/00GK102099034SQ200980127722
公開日2011年6月15日 申請日期2009年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月17日
發(fā)明者查爾斯.扎查丘克 申請人:惠氏有限責(zé)任公司