專利名稱：丙型肝炎病毒抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體涉及抗病毒化合物，更具體涉及對(duì)由丙型肝炎病毒(HCV)編碼的NS3 蛋白酶(本申請(qǐng)也稱作“絲氨酸蛋白酶”)的功能進(jìn)行抑制的化合物、包含所述化合物的組 合物及對(duì)NS3蛋白酶的功能進(jìn)行抑制的方法。
背景技術(shù)：
HCV是主要的人類(lèi)病原體，其在世界范圍內(nèi)感染約一億七千萬(wàn)人-大致是1型人類(lèi) 免疫缺陷病毒感染數(shù)量的5倍。這些HCV感染個(gè)體中相當(dāng)大的部分發(fā)展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝 臟疾病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌。目前，最有效的HCV療法使用α -干擾素和利巴韋林的組合，其在40%的患者中 產(chǎn)生持續(xù)的效果。最新的臨床結(jié)果證明，作為單一療法，PEG化的α-干擾素優(yōu)于未修飾的 α-干擾素。然而，即使就涉及PEG化α-干擾素和利巴韋林組合的實(shí)驗(yàn)性治療方案而言， 相當(dāng)多的患者也沒(méi)有出現(xiàn)病毒載量的持續(xù)減少。因此，就開(kāi)發(fā)用于治療HCV感染的有效療 法而言，存在明顯和迫切的需要。HCV是正鏈RNA病毒?；趯?duì)所推斷氨基酸序列進(jìn)行的比較和5’-非翻譯區(qū)的廣 泛相似性，已經(jīng)將HCV歸類(lèi)為黃病毒科(Flaviviridae family)中獨(dú)立的屬。黃病毒科的 所有成員都具有包封的病毒體(enveloped virion)，其含有的正鏈RNA基因組通過(guò)翻譯單 一的連續(xù)的可讀框而編碼所有已知的病毒專屬性蛋白質(zhì)。在整個(gè)HCV基因組的核苷酸序列和所編碼的氨基酸序列中發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)程度的異 質(zhì)性。已經(jīng)表征了至少6種主要的基因型，且已經(jīng)描述了多于50種的亞型。HCV的主要基 因型在世界范圍內(nèi)的分布是不同的，且HCV遺傳異質(zhì)性的臨床重要性仍然是難以確定的， 盡管對(duì)基因型對(duì)發(fā)病和治療的可能影響進(jìn)行了大量的研究。單鏈HCV RNA基因組的長(zhǎng)度為約9500個(gè)核苷酸，且具有單一的可讀框(ORF)，其編 碼由約3000個(gè)氨基酸組成的單一的大的多蛋白。在被感染的細(xì)胞中，這種多蛋白在多個(gè)位 點(diǎn)被細(xì)胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。就HCV而言， 成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產(chǎn)生受到兩種病毒蛋白酶的影 響。認(rèn)為第一種病毒蛋白酶在NS2-NS3接合處進(jìn)行裂解；第二種病毒蛋白酶是包含在NS3的 N-端區(qū)域內(nèi)的絲氨酸蛋白酶，且介導(dǎo)NS3下游的所有隨后裂解，既在NS3-NS4A裂解位點(diǎn)以 順式進(jìn)行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點(diǎn)以反式進(jìn)行裂解。NS4A 蛋白似乎具有多種功能，其充當(dāng)NS3蛋白酶的輔因子，且可能有助于NS3及其它病毒復(fù)制酶 組分的膜定位。NS3蛋白與NS4A形成復(fù)合物，這是在所有位點(diǎn)進(jìn)行高效多蛋白加工從而促 進(jìn)蛋白質(zhì)水解所必須的。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B是依 賴于RNA的RNA聚合酶，在HCV的復(fù)制中涉及所述酶。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或者其藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或者其藥用鹽，其中R1為_(kāi)NHS02R6。
3.權(quán)利要求1的化合物或者其藥用鹽，其中 m為1或者2 ；R1為-NHSO2R6 ；其中R6選自烷基、芳基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)基和-NRaRb，其中 所述烷基、所述環(huán)烷基及所述(環(huán)烷基)烷基中的環(huán)烷基部分任選取代有選自下述的一、二 或者三個(gè)取代基烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、環(huán)烯基、(環(huán) 烷基)烷基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基和(NReRf)羰基；R2選自烯基、烷基和環(huán)烷基，其中所述烯基、烷基和環(huán)烷基任選取代有鹵素； R3選自烯基和烷基；R4選自苯基和五元或者六元部分不飽和或者完全不飽和環(huán)基，所述環(huán)基任選含有選自 氮、氧和硫的一、二、三或者四個(gè)雜原子；其中所述環(huán)各自任選取代有獨(dú)立選自下述的一、 二、三或者四個(gè)取代基烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫基、羧基、氰基、環(huán)烷 基、環(huán)烷基氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-NRcI^ (NReRf)羰基、(NReRf)磺?；脱醮?； 條件是當(dāng)R4為取代的六元環(huán)基時(shí)，所述環(huán)上除了氟之外的所有取代基相對(duì)于所述環(huán)與母體 分子部分的連接點(diǎn)必須在間位和/或者對(duì)位；R5選自烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜 環(huán)基烷基羰基、雜環(huán)基羰基和(NRgRh)羰基，其中所述芳基，所述芳基烷基、芳基烷基羰 基和芳基羰基中的芳基部分，所述雜環(huán)基，及所述雜環(huán)基烷基和雜環(huán)基烷基羰基中的雜 環(huán)基部分各自任選取代有一至六個(gè)R7基團(tuán)；條件是當(dāng)R5為雜環(huán)基時(shí)，所述雜環(huán)基不是
4.權(quán)利要求3的化合物或者其藥用鹽，其中R6為未取代的環(huán)烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物或者其藥用鹽，其中 m為1 ；R1為-NHSO2R6 ；其中R6為未取代的環(huán)烷基； R2為烯基； R3為烷基；R4選自苯基和五元或者六元部分不飽和或者完全不飽和環(huán)基，所述環(huán)基任選含有選自 氮、氧和硫的一、二、三或者四個(gè)雜原子；其中所述環(huán)各自任選取代有獨(dú)立選自下述的一、二 或者三個(gè)取代基烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、鹵 素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-NRcI^ (NReRf)羰基、(NReRf)磺?；脱醮?；條件是當(dāng)R4為取代 的六元環(huán)基時(shí)，所述環(huán)上除了氟之外的所有取代基相對(duì)于所述環(huán)與母體分子部分的連接點(diǎn) 必須在間位和/或者對(duì)位；R5選自雜環(huán)基和(NRgRh)羰基，其中所述雜環(huán)基任選取代有一至六個(gè)R7基團(tuán)；條件是R5
6.權(quán)利要求5的化合物或者其藥用鹽，其中R4為含有一個(gè)氮原子的六元不飽和環(huán)基， 其中所述環(huán)任選取代有獨(dú)立選自下述的一、二或者三個(gè)取代基烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、商素、商代烷基、商代烷氧基、-NRcI^ (NReRf)羰 基、(NReRf)磺酰基和氧代；條件是所述環(huán)上除了氟之外的所有取代基相對(duì)于所述環(huán)與母體 分子部分的連接點(diǎn)必須在間位和/或者對(duì)位。
7.權(quán)利要求5的化合物或者其藥用鹽，其中R4為含有一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子的五 元不飽和環(huán)基，其中所述環(huán)任選取代有獨(dú)立選自下述的一、二或者三個(gè)取代基烷氧基、 烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、商素、商代烷基、商代烷氧 基、-NR。Rd、(NReRf)羰基、(NReRf)磺?；脱醮?。
8.一種化合物，其選自
9.
10.權(quán)利要求9的組合物，其還包含至少一種具有抗HCV活性的額外化合物。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中所述額外化合物中的至少一種為干擾素或者利巴韋林。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述干擾素選自干擾素α2B、PEG化的干擾素α、同感 干擾素、干擾素α 2Α和淋巴細(xì)胞樣干擾素τ。
13.權(quán)利要求10的組合物，其中所述額外化合物中的至少一種選自白細(xì)胞介素2、白細(xì) 胞介素6、白細(xì)胞介素12、可提高1型輔助T細(xì)胞應(yīng)答發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪 喹莫特、利巴韋林、5’ -單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
14.權(quán)利要求10的組合物，其中所述額外化合物中的至少一種可有效抑制靶標(biāo)的功能 以治療HCV感染，所述靶標(biāo)選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺 旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進(jìn)入、HCV組裝、HCV釋出、HCVNS5A蛋白和IMPDH。
15.在患者中治療HCV感染的方法，其包括對(duì)所述患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的 化合物或者其藥用鹽。
16.權(quán)利要求15的方法，其還包括在給藥權(quán)利要求1的化合物或者其藥用鹽之前、之后 或者同時(shí)給藥至少一種具有抗HCV活性的額外化合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述額外化合物中的至少一種為干擾素或者利巴韋林。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述干擾素選自干擾素α2B、PEG化的干擾素α、同感干 擾素、干擾素α 2Α和淋巴細(xì)胞樣干擾素τ。
19.權(quán)利要求16的方法，其中所述額外化合物中的至少一種選自白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞 介素6、白細(xì)胞介素12、可提高1型輔助T細(xì)胞應(yīng)答發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹 莫特、利巴韋林、5’ -單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
20.權(quán)利要求16的方法，其中所述額外化合物中的至少一種可有效抑制靶標(biāo)的功能以 治療HCV感染，所述靶標(biāo)選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋 酶、HCV NS4B蛋白、HCV進(jìn)入、HCV組裝、HCV釋出、HCVNS5A蛋白和IMPDH。
全文摘要
本發(fā)明披露了具有通式(I)的丙型肝炎病毒抑制劑。本發(fā)明也披露了包含所述化合物的組合物及使用所述化合物抑制HCV的方法。
文檔編號(hào)A61K31/4025GK102099353SQ200980127678
公開(kāi)日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2009年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月15日
發(fā)明者保羅.M.斯科拉, 奈.西恩, 布萊恩.L.維納布爾斯 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司