專利名稱：低潮紅煙酸制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及能夠被直接壓成片劑的緩釋骨架制劑，所述片劑包含煙酸、延遲釋放劑和其它賦形劑。本發(fā)明得到的片劑顯示改善的制備特性、良好的釋放特性，和降低通常與煙酸治療有關的皮膚潮紅的持續(xù)時間、嚴重度和發(fā)生率。
背景技術：
已知煙酸(尼古丁酸，也稱為3-吡啶羧酸，化學式C6H5NO2)具有與血膽固醇過多的治療有關的益處，因為它提高高密度脂蛋白(HDL)的水平，和降低總血清膽固醇、低密·度脂蛋白(LDL)和甘油三酯的水平。雖然已知煙酸提供對血脂非常有益的影響，但是除NIASPAN (Kos Pharmaceuticals, Inc. , Cranbury, NJ)之外，由于用有效脂質(zhì)治療所需的較高劑量的煙酸經(jīng)常發(fā)生的"潮紅"的高發(fā)生率，限制了煙酸的廣泛使用。潮紅是一般用于描述煙酸誘導的血管舒張的術語。結果，在煙酸給藥之后個體經(jīng)歷潮紅可能發(fā)展成可見的、不舒服的發(fā)熱或潮紅的感覺。雖然已建議避免或降低皮膚潮紅的某些物質(zhì)和/或制劑(見美國專利號4，956，252，5，023，245和5，126，145)，但所述有害的副作用仍遺留廣泛使用煙酸產(chǎn)品的問題。此外，在市售的NIASPAN 制劑中，目前的延遲釋放劑(通常也稱為"溶脹齊U")在質(zhì)量上是高度可變的，因此導致需要生產(chǎn)商專門批量生產(chǎn)，以滿足內(nèi)在的要求。因此，需要用于緩釋煙酸制劑的制藥技術，提供與現(xiàn)有煙酸制劑相比降低水平的皮膚潮紅，同時也允許特征在于改善物理、化學和機械性質(zhì)的穩(wěn)定的制備方法。發(fā)明概述本發(fā)明提供包含煙酸和延遲釋放劑的緩釋(ER)片劑。在一個實施方案中，本發(fā)明提供具有比現(xiàn)有的IOOOmg處方煙酸制劑改善的流動性、壓縮性、致密性和硬度的IOOOmgER煙酸片劑。另外，本發(fā)明的IOOOmg ER煙酸片劑證明有能力復制市售500mgNIASPAN 片的釋放速率和/或吸收速率，而沒有制備穩(wěn)定性(穩(wěn)定的方法是有能力在變化的環(huán)境或條件(如在原料或制備方法方面的小變化)下，復制目標終點的方法)或商業(yè)需要(例如大小)方面的任何降低。因為相信2片500mg NIASPAN 片的特征在于比I片IOOOmg NIASPAN 片更少的潮紅，所以本發(fā)明的一個目的是提供生物等效于2片500mg NIASPAN 片的 IOOOmg ER 煙酸片劑。尤其是，本發(fā)明提供包含以下組分的藥用組合物(a)約 70% -約 92% w/w 的煙酸；(b)約7% -約25% w/w的延遲釋放劑；(c)約 O. I % -約 4. 3% w/w 的粘合劑，和(d)約 O. 5% -約 I. 5% w/w 的潤滑劑。在一個實施方案中，藥物片劑是直接壓縮片劑。
此外，本發(fā)明提供制備緩釋煙酸片的方法，所述方法包括步驟(a)共混約70 % -約92 % w/w的煙酸、約7 % -約25 % w/w的延遲釋放劑、約O. 1% -約4. 3% w/w的粘合劑和約I. 3% -約4. 3% w/w的潤滑劑的混合物；和(b)將步驟(a)的混合物壓成片劑。在優(yōu)選的實施方案中，通過共混顆粒狀煙酸制備緩釋煙酸片。也提供在患者中降低與煙酸療法有關的潮紅的方法，其中所述方法包括將本發(fā)明的緩釋煙酸片劑給予需要煙酸治療的患者。在優(yōu)選的實施方案中，在晚間或在晚上I次/天給予依照本發(fā)明的煙酸制劑。本發(fā)明的一個實施方案包括重新配制的IOOOmg緩釋煙酸藥用組合物，當在生物等效性研究中將所述組合物給予受試者時，比較單劑量的4片500mg NIASPAN 片與單劑量的所述重新配制的IOOOmg緩釋煙酸組合物，提供在80% -125%區(qū)間內(nèi)的合適的生物 利用度參數(shù)的自然對數(shù)轉(zhuǎn)換率的90% Cl。依照本發(fā)明，可通過本發(fā)明的緩釋煙酸制劑與非留體抗炎藥(NSAID)聯(lián)合給藥，進一步減少潮紅。在優(yōu)選的實施方案中，NSAID為阿司匹林。依照本發(fā)明的藥用組合物可包括即釋潮紅抑制劑成分和緩釋的煙酸成分，其中煙酸具有延遲的釋放(即煙酸在滯后時間之后釋放)。在優(yōu)選的實施方案中，在潮紅抑制劑的釋放之后至少約30分鐘-約40分鐘釋放煙酸。附圖簡述圖I是含不同水平甲基纖維素(METHOCEL) K_15M Premium的IOOOmg煙酸緩釋片的平均煙酸溶出度的圖。圖2是改變曱基纖維素 K-I5MP CR的粘度對IOOOmg煙酸緩釋片(lMOmg總重量)的煙酸溶出度的影響的圖。圖3是使用散裝和40目PVP K-90制備的IOOOmg煙酸緩釋片的煙酸溶出曲線圖。圖4是使用不同混合步驟制備的IOOOmg煙酸緩釋片(1240mg總重量)的煙酸溶出曲線圖。圖5是顯示直接壓縮制備方法的流程圖。圖6是實施例3所述臨床研究的流程圖。圖7是顯示在給予本發(fā)明的2片薄膜包衣的IOOOmg緩釋煙酸制劑(試驗)和2片未包衣的iooomgNIASPAN 片(參照)之后，潮紅發(fā)生率的柱狀圖。圖8是顯示在給予本發(fā)明的2片薄膜包衣的IOOOmg緩釋煙酸制劑(試驗)和2片未包衣的iooomg NIASPAN 片(參照)之后，首次潮紅事件的強度中值的柱狀圖。圖9是顯示在給予本發(fā)明的2片薄膜包衣的IOOOmg緩釋煙酸制劑(試驗)和2片未包衣的iooomg NIASPAN 片(參照)之后，首次潮紅事件的持續(xù)時間中值的柱狀圖。

圖10是顯示在給予本發(fā)明的2片薄膜包衣的IOOOmg緩釋煙酸制劑(試驗)和2片未包衣的iooomg NIASPAN 片(參照)之后，在首次潮紅事件中個體潮紅癥狀的發(fā)生率的柱狀圖。圖11是在給予本發(fā)明的2片IOOOmg緩釋制劑("試驗"或"重新配制的")和2片IOOOmgNIASPAN 片("參照")之后，煙酸平均血漿濃度的圖。圖12是在給予本發(fā)明的2片IOOOmg緩釋制劑("試驗"或"重新配制的")和2片IOOOmg NIASPAN 片("參照")之后，NUA平均血漿濃度的圖。圖13是顯示在給予本發(fā)明的2片IOOOmg緩釋制劑("試驗"或"重新配制的")和2片IOOOmg NIASPAN 片("參照")之后的96小時，煙酸及其代謝物(以煙酸劑量百分數(shù)表示)的平均尿回收率的柱狀圖。圖14a是3種試驗緩釋煙酸制劑(ERN_1、ERN_2、ERN-3)和參照緩釋煙酸制劑(NSP)的線性平均血漿煙酸曲線的圖；圖14b是3種試驗制劑和I種參照制劑的半對數(shù)平均血漿煙酸曲線的圖。圖15a是3種試驗緩釋煙酸制劑(ERN_1、ERN_2、ERN-3)和參照緩釋煙酸制劑(NSP)的線性平均血漿NUA曲線的圖；圖15b是3種試驗制劑和I種參照制劑的半對數(shù)平均血漿NUA曲線的圖。圖16是以煙酸劑量百分數(shù)顯示3種試驗緩釋煙酸制劑(ERN-1、ERN-2、ERN-3)和參照緩釋煙酸制劑(NSP)的煙酸及其代謝物的平均尿回收率的柱狀圖。圖17a是本發(fā)明的2片包衣的IOOOmg緩釋煙酸制劑(試驗)和本發(fā)明的2片未包衣的IOOOmg緩釋煙酸制劑("參照")的線性平均血漿煙酸曲線的圖；圖17b是試驗制劑和參照制劑的對數(shù)轉(zhuǎn)換的平均血漿煙酸曲線的圖?！?br> 圖18a是本發(fā)明的2片包衣的IOOOmg緩釋煙酸制劑(試驗)和本發(fā)明的2片未包衣的IOOOmg緩釋煙酸制劑("參照")的線性平均血漿NUA曲線的圖；圖18b是試驗制劑和參照制劑的對數(shù)轉(zhuǎn)換的平均血漿NUA曲線的圖。圖19是顯示在給予本發(fā)明的2片包衣的IOOOmg緩釋煙酸制劑(試驗)和本發(fā)明的2片未包衣的IOOOmg緩釋煙酸制劑("參照")之后的96小時，煙酸及其代謝物的平均尿回收率的柱狀圖。圖20是顯示實施例6研究設計的流程圖。圖21是顯示當⑴用阿司匹林(ASA)預治療受試者，⑵與煙酸制劑一起給予ASA，和(3)單獨給予煙酸制劑時，在給予本發(fā)明的2片IOOOmg緩釋煙酸制劑("NIASPAN CF")之后，首次潮紅事件中個體潮紅癥狀的發(fā)生率的柱狀圖。圖22是描繪實施例3和實施例8潮紅事件的發(fā)生率的柱狀圖。圖23是描繪實施例3和實施例8潮紅事件的強度的柱狀圖。詳述本發(fā)明的緩釋骨架片劑包括(I)作為活性成分的煙酸和(2)實現(xiàn)活性成分緩釋的親水性聚合物骨架，即延遲釋放劑。當用于本文時，“緩釋”制劑指通過I次/日給藥，在患者中提供異常脂血癥有效治療的制劑。本發(fā)明的緩釋煙酸制劑可導致改善患者的脂質(zhì)特性。例如，將本發(fā)明的緩釋煙酸制劑給予患者可降低總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯和脂蛋白A(Lp(a))，和增加患者血流中的高密度脂蛋白(HDL)。需要治療以降低總膽固醇、LDL、甘油三酯和/或脂蛋白A(Lp (a));和/或增加患者血流中的HDL的病癥，在本文稱為"異常脂血癥"。因此，本發(fā)明包括通過將本發(fā)明的緩釋煙酸制劑給予需要此類治療的患者而治療異常脂血癥。生物等效性是在適當設計的研究中，在相似的條件下，以相同摩爾劑量給藥時，在藥物等同物或藥物替代物中活性成分或活性部分在藥物作用部位可利用的速率和程度沒有顯著差異。典型地證明自然對數(shù)轉(zhuǎn)換的Cmax和AUC或這些計算的生物等效性參數(shù)的任何適當替換的試驗/參照治療比率的90%置信區(qū)間落在80% -125% (包括80%和125% )之間，就足以得出結論兩種制劑是生物等效的。 在本發(fā)明范圍內(nèi)的制劑是當自然對數(shù)轉(zhuǎn)換的生物利用度參數(shù)的試驗/參照治療比率的90% Cl落在標準的80% -125%區(qū)間時，被認為與本發(fā)明的制劑生物等效的那些制劑(見例如，Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studiesfor Orally Administered Drug Products-General Considerations, U. S. Departmentof Health & Human Services (美國健康和人類服務部，工業(yè)指南口服藥品的生物利用度和生物等效性研究的一般考慮)，F(xiàn)ood and Drug Administration, Q)ER, 2003年3月；Guidance for Industry Food-Effect Bioavailability and Fed BioequivalenceStudies (工業(yè)指南食物影響生物利用度和聯(lián)邦生物等效性研究)，2002年12月；這兩篇出版物的內(nèi)容因此通過引用結合到本文中)。如本領域的技術人員所已知的，使用相關的生物等效性參數(shù)，其中參照制劑用作對照，在相同分析條件下(例如分析的和技術的條件分析)，將此類制劑與參照制劑比較(例如本文所述的那些或本文所述的本發(fā)明實施方案)。MM 煙酸(水溶性藥物)是白色精細結晶、顆粒或白色結晶粉末商品。使用煙酸結晶、顆?；蚍勰┛芍苽浔景l(fā)明的藥用組合物。在優(yōu)選的實施方案中，使用具有比煙酸粉末更大流動性的顆粒狀煙酸制備藥用組合物。流動性是片劑制備的關鍵性過程參數(shù)。依照本發(fā)明使用顆粒狀煙酸改善流動性，可在制備規(guī)模上使煙酸片實行直接壓片。顆粒狀煙酸的任何粒度適合制備依照本發(fā)明的煙酸片。煙酸顆粒的優(yōu)選粒度為篩分粒度級NLT 85% (w/w),以使顆粒在100-425 μ m的范圍內(nèi)，< 100 μ m的粉塵NMT 10% (w/w)。使用干法制?；驖穹ㄖ屏？稍鰪姛熕岱勰┑牧鲃有浴熕釋⒁约s70 % -約95 % w/w,優(yōu)選約76 % -約90 % w/w,更優(yōu)選約78 % -約82 %w/w的濃度，典型地存在于本發(fā)明的片劑中。煙酸可以以約100mg-3000mg的量存在于本發(fā)明的緩釋制劑中。在某些實施方案中，本發(fā)明的制劑包括約500mg、約750mg或約IOOOmg的煙酸。煙酸的優(yōu)選的每日劑量為約lOOOrng、約1500mg或約2000mg。因此，例如可通過I次/日給予患者兩片IOOOmg片劑，將煙酸的每日劑量提供給患者。延遲釋放劑從聚合物骨架系統(tǒng)緩慢釋放將典型地包括聚合物濕潤、聚合物水化、凝膠形成、膨脹和聚合物溶解。關于可溶性藥物，這些藥物變濕、溶解和從聚合物骨架形成的凝膠層擴散出來。雖然可溶性藥物在骨架片中的釋放機制取決于許多變量，但總的原則是水溶性聚合物(存在于整個片劑中)在片劑外表面水化，以形成凝膠層。當水滲入片劑時，凝膠層的厚度增加，可溶性藥物擴散穿過凝膠層。在攝入的片劑的有效期期間，由可溶性藥物穿過凝膠的擴散和由片劑浸蝕的速率來確定藥物釋放的速率。本發(fā)明的延遲釋放組分可以是證明有良好的膨脹性和膠凝性質(zhì)的本領域的技術人員已知的任何試劑。合適的延遲釋放劑的實例包括但不限于羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(通常也稱為HPMC或羥丙甲纖維素)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、黃原膠和異丁烯酸酯與三甲基銨基乙基異丁烯酸酯的共聚物(EUDRAGITRS 、EUDRAGITRL :)以及這些延遲釋放劑的混合物。在一個實施方案中，延遲釋放劑是親水性的、水溶性聚合物。優(yōu)選的親水性聚合物是中等粘性的羥丙基甲基纖維素和中等粘性的聚乙烯醇。延遲釋放劑將以約7. 0% -約25. 0% w/w(相對于制劑總重量的重量百分比)，優(yōu)選約11. 0% -約20. 0% w/w,更優(yōu)選約14% -約18% w/w的濃度,典型地存在于本發(fā)明的片劑中。在一個實施方案中，延遲釋放劑是羥丙基甲基纖維素。HPMC具有纖維素(包含脫水葡萄糖單元的基本重復結構的天然碳水化合物)的聚合物骨架。通過連接至HPMC的纖維素骨架(纖維素是包含脫水葡萄糖單元的基本重復結構的天然碳水化合物)的兩種化學取代基，即羥丙氧基(有時稱為羥丙基)和甲氧基(有時稱為甲基)取代的比例影響由HPMC形成的凝膠層的水溶性(例如水化率)和強度。羥丙氧基取代在性質(zhì)上相對親水性，對水化率有很大貢獻，而甲氧基取代在性質(zhì)上相對疏水性?？捎蛇B接至單個脫水葡萄糖環(huán)的取代基的平均數(shù)來指定在纖維素的脫水葡萄糖單元上的取代基數(shù)量，即本領域的技術人員通常稱為"取代度"的概念。見Cellulose Ethers TechnicalHandbook,Dow Chemical Company(2002年9月出版，出版號 192-01062-0902AMS) JPUsingMfiT/fOCTiZ Cellulose Eithers forControlled Release of Drugs in Hydrophilic Matrix Systems (2002年7月出版，出版號198-02075-0702AMS)。在本發(fā)明的一個實施方案中，HPMC延遲釋放劑的甲氧基取代度為約I. 2-約2. 0，而羥丙氧基摩爾取代度為約0. I-約
0.3，優(yōu)選甲氧基取代度為約I. 4-約I. 9，而羥丙氧基摩爾取代度為約0. 19-約0. 24，更優(yōu)選甲氧基取代度為約I. 39-約I. 41，而羥丙氧基摩爾取代度為約0. 20-約0. 22，更優(yōu)選甲氧基取代度為約I. 4，而羥丙氧基摩爾取代度為約0. 21。曱基纖維素 K-15M(可得自DowChemical Company,包括具體的 K-15M 亞類例如 K-15M premium 和 K-15M premium CR)是優(yōu)選的延遲釋放劑。另外，可購買不同粘度等級的羥丙基甲基纖維素聚合物。這些包括例如4000和I5OOOmPasd厘泊(cps) = ImPa s(毫帕秒))粘度等級的曱基纖維素 K,即曱基纖維素 K4M和曱基纖維素 K15M，得自Dow Chemical Co，USA ;和4000、15，000和39，OOOmPas粘度等級的Metalose 90SH,得自Shin Etsu Ltd,日本。在本發(fā)明的實施方案中，HPMC粘度(以2%濃度在20°C的水中測量，例如ASTM D2363)為約11，000-約22，OOOmPas，優(yōu)選約 13，000-約 18，OOOmPas0為了測定不是HPMC的合適的聚合物取代所需的具體特性，本領域的技術人員可改變聚合物(例如羥丙基纖維素)的取代度，且可鑒別與按照本發(fā)明利用HPMC的制劑(例如按照實施例I或2的制劑)的溶出曲線相配的取代。賦形劑本發(fā)明的片劑還包含粘合劑。粘合劑可以是任何常規(guī)已知的藥學上可接受的粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮(也稱為PVP、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮)、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、蠟等。也可以使用上述粘合劑的混合物。在本發(fā)明的實施方案中，粘合劑占片劑總重量的約0. 1% -4. 3% w/w，優(yōu)選約0. 2% -3. 25% w/w，更優(yōu)選約 2. 5% -3. 0% w/w。另外，本發(fā)明的片劑包含潤滑劑。潤滑劑可以是疏水性的或親水性的，包括本領域的技術人員通常已知的潤滑劑，例如但不限于滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油等。優(yōu)選潤滑劑為硬脂酸。將潤滑劑添加至制劑中減少在壓制期間沖模壁和片劑的摩擦，有助于粉末的流動(即混合的制劑流入料斗和沖模中)，幫助防止片劑材料粘附至加工裝置。在一個實施方案中，本發(fā)明的片劑包含約O. 5% -I. 5% w/w的潤滑劑，優(yōu)選約
O.75% -I. 25% w/w，更優(yōu)選約 O. 85% -I. 15% w/w，更優(yōu)選約 O. 95% -I. 05% w/w。包衣本發(fā)明的緩釋片劑還可包括包衣，如藥物固體劑型領域所已知的，以提供著色包衣、增強的視覺特征，充當濕氣或氣味的屏障，抵抗由像日光、溫度變化的環(huán)境因素引起的變質(zhì)，或掩蔽片劑的味道。如本領域的技術人員已知的，此類包衣可以包含聚合物、增塑劑和/或有色顏料。實例包括歐巴代 包衣。可以使用任何已知的方法例如流化床包衣器(例如沃斯特包衣法)或包衣鍋包衣系統(tǒng)，由溶液(例如水溶液)、溶劑或混懸液施用包衣。在本發(fā)明的一個實施方案中，包衣是著色包衣，尤其是歐巴代 包衣。在還一個實施方案中，按約I. 5-約8. O %重量增加，優(yōu)選約I. 75-約5. O %重量增加的量，將著色包衣施用至片劑?！?br> 互NIASPAN 500mR 片劑等效以前的臨床研究綜述顯示2片⑵IOOOmg NIASPAN 片(片重1203. 6mg)與4片(4) 500mg NIASPAN 片不是生物等效的。煙酸從IOOOmg NIASPAN 片中的釋放比從500mg NIASPAN 片中的釋放更快。進一步的研究證實IOOOmg煙酸ER片(片重1419. Omg)與500mgNIASPAN 片中雙倍量的成分也不是生物等效的。在后面的情況中，煙酸在體外從IOOOmg片劑中溶出比從500mg NIASPAN 片中溶出更慢，而煙酸在體內(nèi)從IOOOmg煙酸ER片的吸收比參照品(500mg)更慢。進一步的研究顯示具有1300. Omg和1280. Omg片重的重新配制的IOOOmg煙酸ER片與500mg NIASPAN .片也不是生物等效的，由于它們的更慢的釋放速率。為了配制與2片500mg NIASPAN 片生物等效的IOOOmg煙酸ER片，發(fā)明人制備和在體外試驗多種IOOOmg煙酸ER制劑，以預測體內(nèi)釋放和吸收特征。還基于事實溶出度隨著在片劑中的聚合物(延遲釋放劑)水平(w/w)增加而降低，重新配制IOOOmg試驗煙酸ER片。因此，評價包括新成分(例如不同類型的聚合物)和備選制備技術(例如直接壓片法或碾壓法)的分析。表I舉例說明具有不同總片重的IOOOmg片劑的各種試驗配方。表I
組分重量/片(mg)
煙酸顆粒，USP 1000.0 1000.0 1000.0 1000.0 1000.0 1000.0
延返釋放劑丨 53.5 173.3 193.1 212.9 232.7 252.5-------
聚維酮，IiSP34.534.534.534.534.5 34.5
硬脂酸NF12.012.212.412.612.8 13.0
制劑片重(mg) 1200.0 1220.0 1240.0 1260.0 1280.0 1300.0
在多種變量的初期評價之后，選擇下述4種制劑進一步評價。在所有時間點，在pH
I.2、37°C的250ml的模擬胃液中保持60分鐘，接著保持在pH 6. 8、37°C的250ml模擬腸液中，使用500mg NIASPAN 作為參照和使用USP 3型裝置，基于溶出曲線分析以下制劑的變型。(I)使用濕法制粒(WG)制備曱基纖維素tgMM按照為1240mg、1260mg、1280mg和1300mg制劑指定的配方，稱重煙酸顆粒、曱基纖維素 E10M、聚維酮K90和硬脂酸，然后利用去離子水為制粒溶液在高剪切制粒機中制粒。將濕顆粒干燥、磨細，然后與另外的顆粒狀曱基纖維素 E10M和硬脂酸共混。為了16-18Kp的目標片劑硬度，以500片/分鐘的速度，使用BWI Manesty Beta壓片機(ThomasEng, Hoffman Estate, IL),將最終的良好共混的混合物壓成片。 (ii)使用肓接壓片(DC)法制備甲基纖維素@￡1皿按照表I所示指定的配方，稱重煙酸顆粒、甲基纖維素 E10M、聚維酮K9O和硬脂酸，然后將它們添加入 8qt 共混器(LB-9322，Petterson Kelly，East Stroudsburg, PA)中，共混10分鐘。為了 16-18Kp的目標片劑硬度，以500片/分鐘的速度，使用BWI ManestyBeta壓片機(Thomas Eng, Hoffman Estate，IL)，將良好共混的混合物壓成片。(iii)使用WG法制備曱基纖維素 KlM按照表I所示指定的配方，稱重煙酸USP、曱基纖維素 K15M知聚維酮K90，利用去離子水為制粒溶液在高剪切制粒機中制粒。將濕顆粒干燥、磨細，然后與另外的顆粒狀曱基纖維素 KI5M和硬脂酸共混。為了 Ie-ISKp的目標片劑硬度，以500片/分鐘的速度，使用 BWI Manesty Beta 壓片機(Thomas EngiHoffman Estate，IL)，將最終的良好共混的混合物壓成片。(iv)使用DC法制備甲農(nóng)纖錐素 K15M按照表I所示指定的配方，稱重煙酸顆粒、曱基纖維素 K15M、聚維酮K90和硬脂酸，然后將它們添加入 8qt 共混器(LB-9322, Petterson Kelly, East Stroudsburg, PA)中，共混10分鐘。為了 16-18Kp的目標片劑硬度，以500片/分鐘的速度，使用BWI ManestyBeta壓片機(Thomas Eng, Hoffman Estate, IL),將良好共混的混合物壓成片。分析包括加工機床的變化；聚合物水平的差異(見表I);濕法制粒、直接壓片法和碾壓法的互換；PVP水平的差異；片劑硬度的變化；重量差異(+/-5% );重現(xiàn)性；壓片速度差異和片劑穩(wěn)定性(在儲藏、吸濕之后的釋放率等)。以下3種制劑達到靶向藥物釋放特性⑴曱基纖維素 E-10M濕法制粒，(iii)曱基纖維素 K-I5M濕法制粒和(iv)曱基纖維素 K15M直接壓片法。在三個月的穩(wěn)定性研究之后，3種制劑進一步表明良好的穩(wěn)定性結果。由于在上述分析中鑒定的經(jīng)濟和穩(wěn)定性優(yōu)點，為了進一步的分析，選擇使用曱基纖維素 K-ΙδΜ的直接壓縮片劑作為優(yōu)選的實施方案。因此，關于重新配制的IOOOmg煙酸DC片，進一步評價關于顆粒大小的影響；各組分的粒度分布，各組分的體積和堆積密度；各組分的不同批量；含量均一性；Hauser和Carr指數(shù)；流動性；壓縮性和脆碎度。表2概述用于不同實驗制劑的具體的主要材料。DMF是藥品管理檔案。表2.用于煙酸ER IOOOmg DC片的材料
權利要求
1.一種IOOOmg煙酸藥用組合物，所述藥用組合物包含 (a)約78%-約82% w/w的煙酸； (b)約14%-約18% w/w的羥丙基甲基纖維素，所述羥丙基甲基纖維素的甲氧基取代度為約I. 39-約I. 41，且羥丙氧基摩爾取代度為約O. 20-約O. 22 ； (c)約2.5% -約3. 0% w/w聚乙烯吡咯烷酮，和 (d)約O. 95% -約 I. 05% w/w 硬脂酸。
2.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含 (a)約70%-約92% w/w的煙酸； (b)約7%-約25% w/w的延遲釋放劑； (c)約O.1% -約4. 3% w/w的粘合劑,和 (d)約O.5% -約I. 5% w/w的潤滑劑； 其中與給予相當劑量的NIASPAN 片劑相比，給予患者之后，所述組合物導致潮紅減輕。
3.權利要求2的藥用組合物，所述組合物為IOOOmg煙酸緩釋片劑。
4.權利要求3的藥用組合物，所述組合物有效降低血脂而不引起治療限制(i)肝臟毒性和(ii)提高尿酸水平或葡萄糖水平或兩者，當所述組合物被所述患者I次/天攝取時，給予所述患者之后，所述治療限制將要求中斷此類治療。
5.權利要求4的藥用組合物，其中在夜間或在晚上I次/天給予所述患者。
6.權利要求2的藥用組合物，其中所述延遲釋放劑選自羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC或羥丙甲纖維素)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和黃原膠及其混合物。
7.權利要求6的藥用組合物，其中所述延遲釋放劑為羥丙基甲基纖維素。
8.權利要求7的藥用組合物，其中所述羥丙基甲基纖維素的甲氧基取代度為約I.2-約2.0，且羥丙氧基摩爾取代度為約O. I-約O. 3。
9.權利要求8的藥用組合物，其中所述羥丙基甲基纖維素的甲氧基取代度為約I.4-約I. 9，且羥丙氧基摩爾取代度為約O. 19-約O. 24。
10.權利要求8的藥用組合物，其中所述羥丙基甲基纖維素的甲氧基取代度為約1.4，且羥丙氧基摩爾取代度為約O. 21。
11.權利要求8的藥用組合物，其中所述羥丙基甲基纖維素的粘度為約11，000-約22，OOOmPas0
12.權利要求11的藥用組合物，其中所述羥丙基甲基纖維素的粘度為約13，000-約18，OOOmPas ο
13.權利要求2的藥用組合物，所述藥用組合物還包含包衣。
14.權利要求13的藥用組合物，其中所述包衣為有色包衣，所述有色包衣具有約1.5% -約8.0%的重量增加。
15.權利要求14的藥用組合物，其中所述包衣為有色包衣，所述有色包衣被施用至片劑提供約I. 75% -約5. O %的重量增加。
16.權利要求7的藥用組合物，其中所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯和蠟或其混合物。
17.權利要求16的藥用組合物，其中所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮。
18.權利要求7的藥用組合物，其中所述潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸和氫化植物油及其混合物。
19.權利要求18的藥用組合物，其中所述潤滑劑為硬脂酸。
20.權利要求2的藥用組合物，所述藥用組合物包含 (a)約76%-約88% w/w的煙酸； (b)約11.0% -約20. 0% w/w的延遲釋放劑； (c)約O.2% -約3. 25% w/w的粘合劑，和 (d)約O.75% -約I. 25% w/w的潤滑劑。
21.權利要求20的藥用組合物，所述藥用組合物包含 (a)約78%-約82% w/w的煙酸； (b)約14%-約18% w/w的延遲釋放劑； (c)約2.5% -約3. 0% w/w的粘合劑,和 (d)約O.85% -約I. 05% w/w的潤滑劑。
22.權利要求21的藥用組合物，所述藥用組合物包含約O.95% -約I. 05% w/w的潤滑劑。
23.一種減輕與煙酸療法有關的潮紅的方法，所述方法包括I次/天給予藥物劑量形式，所述藥物劑量形式包含 (a)約70%-約92% w/w的煙酸； (b)約7%-約25% w/w的延遲釋放劑； (c)約O.1% -約4. 3% w/w的粘合劑,和 (d)約O.5% -約I. 5% w/w的潤滑劑。
24.權利要求23的方法，其中所述I次/天劑量形式包含2片IOOOmg片劑。
25.權利要求23的方法，其中所述片劑為IOOOmg片劑，所述IOOOmg片劑包含 (a)約76%-約88% w/w的煙酸； (b)約11.0% -約20. 0% w/w的延遲釋放劑； (c)約O.2% -約3. 25% w/w的粘合劑，和 (d)約O.75% -約I. 25% w/w的潤滑劑。
26.權利要求25的方法，其中所述IOOOmg片劑包含 (a)約78%-約82% w/w的煙酸； (b)約14%-約18% w/w的延遲釋放劑； (c)約2.5% -約3. 0% w/w的粘合劑,和 (d)約O.85% -約I. 05% w/w的潤滑劑。
27.權利要求26的方法，其中所述IOOOmg片劑包含約O.95% -約I. 05% w/w的潤滑劑。
28.權利要求23的方法，其中所述延遲釋放劑選自羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC或羥丙甲纖維素)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、異丁烯酸酯與三甲基銨基乙基異丁烯酸酯的共聚物(EUDRAGITRS 、EUDRAGIT RL :)和黃原膠及其混合物。
29.權利要求28的方法，其中所述延遲釋放劑為羥丙基甲基纖維素，且所述羥丙基甲基纖維素的甲氧基取代度為約I. 2-約2. O，羥丙氧基摩爾取代度為約O. I-約O. 3。
30.權利要求29的方法，其中所述羥丙基甲基纖維素的甲氧基取代度為約I.4-約I. 9，且羥丙氧基摩爾取代度為約O. 19-約O. 24。
31.權利要求30的方法，其中所述羥丙基甲基纖維素的甲氧基取代度為約I.4，且羥丙氧基摩爾取代度為約O. 21。
32.權利要求29的方法，其中所述羥丙基甲基纖維素的粘度為約11,000-約22，OOOmPas0
33.權利要求32的方法，其中所述羥丙基甲基纖維素的粘度為約13，000-約18，OOOmPas ο
34.權利要求23的方法，其中所述藥物劑量形式還包含包衣。
35.權利要求34的方法，其中所述包衣為有色包衣，所述有色包衣被施用至所述藥物劑量形式提供約I. 5% -約8. O %的重量增加。
36.權利要求35的方法，其中所述包衣為有色包衣，所述有色包衣被施用至所述藥物劑量形式提供約I. 75% -約5. O %的重量增加。
37.一種制備直接壓縮煙酸片劑的方法，所述方法包括步驟 (a)將以下的混合物共混約70%-約92% w/w的煙酸、約7% -約25% w/w的延遲釋放劑、約O. 1% -約4. 3% w/w的粘合劑和約O. 5% -約I. 5% w/w的潤滑劑； (b)將步驟(a)的混合物壓成片劑。
38.權利要求37的方法，其中所述煙酸片劑為IOOOmg煙酸劑量的制劑。
39.權利要求37的方法，所述方法還包括將所述片劑包衣。
40.權利要求37的方法，所述方法還包括用有色包衣劑將所述片劑包衣，以為所述片劑提供約I. 5-8.0%的重量增加。
41.權利要求40的方法，其中所述有色包衣具有約I.75-5. O %的重量增加。
42.權利要求40的方法，其中所述延遲釋放劑選自羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC或羥丙甲纖維素)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、異丁烯酸酯與三甲基銨基乙基異丁烯酸酯的共聚物(EUDRAGITRS 、EUDRAGIT RL )和黃原膠或其混合物。
43.權利要求40的方法，其中所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯和蠟或其混合物。
44.權利要求40的方法，其中所述潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸和氫化植物油或其混合物。
45.權利要求40的方法，其中所述片劑包含約76%-約88% w/w的煙酸、約11. 0% -約20% w/w的延遲釋放劑、約O. 2% -約3. 25% w/w的粘合劑和約O. 75% -約I. 25% w/w的潤滑劑。
46.權利要求45的方法，其中所述片劑包含約78%-約82% w/w的煙酸、約14% -約18% w/w的延遲釋放劑、約2. 5% -約3. 0% w/w的粘合劑和約O. 95% -約I. 05% w/w的潤滑劑。
47.權利要求37的方法，其中所述延遲釋放劑為羥丙基甲基纖維素，所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮，所述潤滑劑為硬脂酸，和其中羥丙基甲基纖維素的甲氧基取代度為約I. 2-約2. O，和羥丙氧基摩爾取代度為約O. I-約O. 3。
48.一種直接壓縮的500mg煙酸緩釋片劑，所述片劑包含 (a)約65%-約85% w/w的煙酸； (b)約20%-約32% w/w的延遲釋放劑； (c)約2%-約3% w/w的粘合劑,和 (d)約O.75% -約I. 25% w/w的潤滑劑。
49.權利要求48的直接壓縮的500mg煙酸緩釋片劑，所述片劑包含 (a)約68%-約75% w/w的煙酸； (b)約24%-約29% w/w的延遲釋放劑； (c)約2.25% -約2. 75% w/w的粘合劑，和 (d)約O.95% -約I. 05% w/w的潤滑劑。
50.權利要求48的直接壓縮的500mg煙酸緩釋片劑，所述片劑還包含包衣，其中所述包衣具有約1.5% -約8.0%的重量增加。
51.一種直接壓縮的750mg煙酸緩釋片劑，所述片劑包含 (a)約74%-約80% w/w的煙酸； (b)約16%-約22% w/w的延遲釋放劑； (c)約2.5% -約2. 75% w/w的粘合劑，和 (d)約O.75% -約I. 25% w/w的潤滑劑。
52.權利要求51的直接壓縮的750mg煙酸緩釋片劑，所述片劑包含 (a)約76%-約79% w/w的煙酸； (b)約18%-約21% w/w的延遲釋放劑； (c)約2.5% -約2. 7% w/w的粘合劑，和 (d)約O.95% -約I. 05% w/w的潤滑劑。
53.權利要求52的直接壓縮的750mg煙酸緩釋片劑，所述片劑還包含包衣，其中所述包衣具有約1.5% -約8.0%的重量增加。
54.權利要求2的藥用組合物，所述藥用組合物還包含抗脂血癥藥物。
55.權利要求54的藥用組合物，其中所述抗脂血癥藥物為HMG-CoA還原酶抑制劑。
56.權利要求55的藥用組合物，所述藥用組合物還包含潮紅抑制劑。
57.權利要求2的藥用組合物，所述藥用組合物還包含潮紅抑制劑。
58.權利要求57的藥用組合物，其中所述潮紅抑制劑為非留體抗炎藥(NSAID)。
59.權利要求58的藥用組合物，其中所述潮紅抑制劑為阿司匹林(ASA)。
60.權利要求57的藥用組合物，其中所述潮紅抑制劑為前列腺素D2受體拮抗劑。
61.權利要求60的藥用組合物，其中所述前列腺素D2受體拮抗劑為MK-0524。
62.權利要求23、37、48或51中任一項的方法，其中所述煙酸為顆粒狀煙酸。
63.權利要求62的方法，其中所述顆粒狀煙酸的粒度為篩分粒度級100-425μ m NLT85% (w/w)和< 100 μ m 的粉塵 NMT 10% (w/w)。
64.—種IOOOmg緩釋煙酸藥用組合物，當將所述組合物以單劑量的2片IOOOmg片劑給予需要的患者時，提供至少I個以下生物利用度參數(shù)的自然對數(shù)轉(zhuǎn)換率的90% Cl在80% -125%內(nèi)的體內(nèi)血漿曲線 (a)2601. 8ng/mL 的 NUA Cmax ； (b)60.5%的尿液煙酸的總回收率；(c)4958. 9ng/mL 的煙酸 Cmax ;和(d)12414. 5ng/mL 的煙酸 AUC。
65.權利要求64的IOOOmg緩釋煙酸藥用組合物，其中所述自然對數(shù)轉(zhuǎn)換率在90% -115%內(nèi)。
66.權利要求64的IOOOmg緩釋煙酸藥用組合物，其中所述自然對數(shù)轉(zhuǎn)換率在95% -110%內(nèi)。
67.權利要求64的IOOOmg緩釋煙酸藥用組合物，所述組合物還包含至少一種另外的治療劑，所述治療劑選自潮紅抑制劑和抗脂血癥藥物。
68.權利要求77的IOOOmg緩釋煙酸藥用組合物，其中所述組合物有效降低血脂而不引起治療限制(i)肝臟毒性和(ii)提高尿酸水平或葡萄糖水平或兩者，當所述組合物被所述患者I次/天攝取時，所述治療限制將要求中斷此類治療。
69.—種IOOOmg緩釋煙酸藥用組合物，當在生物等效性研究中將所述組合物給予受試者時，單劑量的4片500mg NIASPAN .片劑與單劑量的所述IOOOmg緩釋煙酸組合物相t匕，提供適當?shù)纳锢枚葏?shù)的自然對數(shù)轉(zhuǎn)換率在80% -125%區(qū)間內(nèi)的90% Cl。
70.權利要求69的IOOOmg緩釋煙酸藥用組合物，其中所述生物利用度參數(shù)為NUACmax(ng/ml)和總回收率、或煙酸Cmax (ng/ml)和煙酸AUC。
71.—種IOOOmg緩釋煙酸藥用組合物，當將所述組合物以單劑量的2片IOOOmg片劑給予需要的患者時，提供至少I個以下生物利用度參數(shù)的自然對數(shù)轉(zhuǎn)換率的90% Cl在80% -125%區(qū)間內(nèi)的體內(nèi)血漿曲線(a)約2111. Ong/mL-約 3253ng/mL 的 NUA Cmax ； (b)約49.24% -約70. 23%的尿液煙酸的總回收率；(c)約3096ng/mL-約 6750ng/mL 的煙酸 Cmax ;和(d)約6723ng/mL-約 18643ng/mL 的煙酸 AUC。
72.權利要求71的IOOOmg緩釋煙酸藥用組合物，其中所述組合物有效降低血脂而不引起治療限制(i)肝臟毒性和(ii)提高尿酸水平或葡萄糖水平或兩者，當所述組合物被所述患者I次/天攝取時，所述治療限制將要求中斷此類治療。
73.權利要求3的藥用組合物，其中煙酸的釋放被延遲。
74.權利要求73的藥用組合物，所述藥用組合物還包括即釋潮紅抑制劑。
75.權利要求74的藥用組合物，其中所述潮紅抑制劑為前列腺素D2受體。
76.權利要求75的藥用組合物，其中所述前列腺素D2受體為MK-0524。
77.權利要求74的藥用組合物，其中所述潮紅抑制劑為非留體抗炎藥(NSAID)。
全文摘要
本發(fā)明涉及能夠被直接壓成片劑的緩釋骨架制劑，所述片劑包含煙酸、延遲釋放劑和其它賦形劑。本發(fā)明得到的片劑顯示有利的釋放特性，降低通常與煙酸治療有關的皮膚潮紅的嚴重度、持續(xù)時間和發(fā)生率。
文檔編號A61K9/22GK102940613SQ20121017236
公開日2013年2月27日 申請日期2007年2月15日 優(yōu)先權日2006年2月17日
發(fā)明者J·G·羅卡, Y·朱, E·A·切法利 申請人:艾博特呼吸有限責任公司