專利名稱：多功能聚乙二醇二維生素e琥珀酸酯衍生物及在藥物傳遞中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑新輔料和新劑型領域，涉及一種具有抗腫瘤作用、P-gp抑制和長循環(huán)功能的兩親性聚乙二醇二維生素E琥珀酸酯衍生物和該載體的制備，及其作為藥物載體在藥物傳遞中的應用。
背景技術：
對于癌癥的臨床治療，化學療法是治療癌癥的主要手段。然而，由于化療藥物在應用中具有高毒性、腫瘤非專屬性以及多藥耐藥性限制了其臨床療效和應用。因而開發(fā)新型的抗腫瘤藥物給藥系統(tǒng)越來越引起重視。兩親性的聚合物膠束在藥物傳遞系統(tǒng)中尤為引起關注。兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成核-殼結構的納米膠束，而將難溶性藥物(如紫杉烷類、蒽醌類藥物)包裹于疏水內核中，從而提高了藥物的溶解性和穩(wěn)定性。而對于抗腫瘤藥物，載藥聚合物膠束還能降低藥物毒性，抑制藥物外排進而克服腫瘤多藥耐藥，并且聚合物膠束能夠通過腫瘤的滲漏與滯留效應(enhanced permeation and retention, EPR^g 通過被動靶向較大程度上將藥物傳遞到腫瘤組織。因而包裹抗腫瘤藥物于納米載體中對于克服多藥耐藥和增加化療療效具有重大的作用。聚乙二醇(PEG)是一種低毒，生物相容性好的親水性聚合物，經美國FDA批準的極少數(shù)能作為體內注射藥用的合成聚合物之一。常作為親水基，能形成空間立體屏障，從而能避免網狀內皮系統(tǒng)(RES)的攝取，增加循環(huán)時間，而達到長循環(huán)作用，進而通過EPR效應而增加抗腫瘤療效。而維生素E琥珀酸酯具有較強的疏水性，且具有抗腫瘤活性而對正常細胞沒有毒性，將其作為聚合物膠束的疏水段將具有協(xié)同地抗腫瘤作用。將兩者化學結合，使載體具有長循環(huán)和腫瘤抑制的功能，從而增加膠束的功能性。目前，為了避免內攝藥物的外排，更好地克服腫瘤的多藥耐藥，很多多藥耐藥抑制劑和抗癌藥物聯(lián)合應用，但是受限于低效性和高毒性。因此開發(fā)一種新的功能性的嵌段共聚物，其本身既可作為膠束的聚合物載體，又具有長循環(huán)、協(xié)同抗腫瘤以及抑制多藥耐藥功能，降低毒性而達到聯(lián)合用藥目的。將此種嵌段共聚物作為載體應用于藥物傳遞系統(tǒng)，將具有很大的應用前景。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有長循環(huán)，抗腫瘤和抑制多藥耐藥功能的兩親性聚乙二醇二維生素E琥珀酸酯衍生物。本發(fā)明第二個目的在于提供上述多功能的兩親性嵌段共聚物的制備方法。
本發(fā)明的第三個目的是提供多功能兩親性嵌段共聚物在藥物制劑中的應用。本發(fā)明通過以下技術方案實現(xiàn)上述目的
一種兩親性的共聚物聚乙二醇二維生素E琥珀酸酯衍生物，由聚乙二醇(PEG)、賴氨酸和維生素E琥珀酸酯(VES)化學合成得到穩(wěn)定性好、功能性強、包封率高的藥物增溶載體， 該聚合物載體由聚乙二醇為親水端，以賴氨酸為橋連，鏈接疏水性的維生素E琥珀酸酯。所述的兩親性共聚物聚乙二醇二維生素E琥珀酸酯衍生物的結構式通式如下
權利要求
1. 一種多功能聚乙二醇二維生素E琥珀酸酯衍生物，其特征在于該聚合物載體由聚乙二醇為親水端，以賴氨酸為橋連，鏈接疏水性的維生素E琥珀酸酯，結構式如下所示
2.根據(jù)權利要求I所述的聚乙二醇二維生素E琥珀酸酯衍生物，其特征在于，所制備的衍生物為AB2型雙臂嵌段共聚物，聚乙二醇分子量范圍在2000-5000。
3.—種如權利要求I所述聚乙二醇二維生素E琥珀酸酯衍生物的制備方法，其特征在于，采用如下步驟制備Ca)維生素E琥珀酸酯溶于二氯甲烷中，在I- (3- 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和I-羥基苯并三唑催化作用下，與芐氧基賴氨酸于30°C N2保護下反應，得到芐氧基賴氨酸二維生素E琥珀酸酯I;
4.根據(jù)權利要求3所述的聚乙二醇二維生素E琥珀酸酯衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(a)使用I- (3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和I-羥基苯并三唑復合催化劑催化，且選擇芐氧基保護的賴氨酸反應。
5.權利要求I或2所述的聚乙二醇二維生素E琥珀酸酯衍生物在制備抗腫瘤、抑制P-gp中藥物中的應用。
6.權利要求I或2所述的聚乙二醇二維生素E琥珀酸酯衍生物在制備長循環(huán)藥物中的應用。
7.根據(jù)權利要求I或2所述的聚乙二醇二維生素E琥珀酸酯衍生物，其特征在于，所述的衍生物通過透析法、薄膜分散法、或乳化法，與疏水性藥物、蛋白質、基因類藥物等自組裝形成載藥聚合物膠束。
8.根據(jù)權利要求7所述的聚乙二醇二維生素E琥珀酸酯衍生物，其特征在于所述的疏水性藥物為紫杉烷類、喜樹堿類、蒽醌類抗腫瘤藥或二氫吡啶類、非留體抗炎藥中的任一物質或其衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種多功能聚乙二醇二維生素E琥珀酸酯衍生物及在藥物傳遞中應用。所述的兩親性嵌段共聚物以聚乙二醇為親水端，在賴氨酸的橋連下，與兩分子疏水性的維生素E琥珀酸酯結合，得到了AB2型雙臂兩親性嵌段共聚物。該聚合物具有潛在抗腫瘤活性和P-gp抑制作用，能協(xié)同及有效地克服腫瘤多藥耐藥而增加化療療效。同時嵌段共聚物在水性介質中能自組裝形成膠束，可作為難溶性藥物，蛋白質和基因藥物的儲庫，該膠束安全，穩(wěn)定性好，包封率高，可用于靜脈注射和口服給藥，有較大的市場應用前景。
文檔編號A61K9/00GK102604076SQ20121006103
公開日2012年7月25日 申請日期2012年3月9日 優(yōu)先權日2012年3月9日
發(fā)明者何仲貴, 劉曉紅, 孫英華, 孫進, 王永軍, 王金鈴 申請人:沈陽藥科大學