布洛芬聚乙二醇酯的制備方法及其制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，公開了一種化學名為2?（4?異丁苯基）丙酸聚乙二醇酯的新化合物布洛芬聚乙二醇酯及其制劑和制備方法。該化合物是通過將聚乙二醇（PEG）與布洛芬（IBU）溶解在乙腈中、在催化劑以及脫水劑存在下進行酯化反應，純化后得到不同分子量的布洛芬聚乙二醇酯（IPE）。該化合物可與藥學上可接受的載體或賦形劑混合制備成片劑、膠囊劑等各種劑型。該化合物或以該化合物為活性成分的制劑具有消炎及鎮(zhèn)痛作用。此方法工藝簡單、操作安全、成本低、易于實現布洛芬聚乙二醇酯的工業(yè)化生產。
【專利說明】
布洛芬聚乙二醇酯的制備方法及其制劑
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，公開了一種布洛芬聚乙二醇酯藥用化合物及其制劑和 制備方法。
【背景技術】
[0002] 非留體抗炎藥（Nonsteroidal anti - inflammatory drug，NSAIDs)是一種非留類 固醇藥物，具有抗血小板聚集、鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱等作用，在臨床上被廣泛應用。自阿司匹林 在1898年首次合成后，100多年來已有百余種、上千個品牌的NSAIDs類藥物上市，廣泛用于 抗炎、抗風濕、止痛和抗凝血等方面，己成為全球使用最多的藥物種類之一，其中不少藥物 已作為非處方藥(0TC)使用。NSAIDs的作用機理是：抑制環(huán)氧酶（C0X)，降低體內前列腺素 (PGs)的含量，從而達到解熱鎮(zhèn)痛、抗炎治療目的。
[0003] 布洛芬（IBU)屬于較為經典的NSAIDs藥，是非選擇性⑶對φ制劑。臨床上主要用于 緩解各種慢性關節(jié)炎的急性發(fā)作期或持續(xù)性的關節(jié)腫痛癥狀，以及無病因治療及控制病程 的作用。對于治療非關節(jié)性各種軟組織風濕性疼痛、運動后損傷性疼痛、急性的輕、中度疼 痛和對成人和兒童的發(fā)熱有解熱作用。與其他NSAIDs相比，IBU的鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的 16-32倍，解熱作用與阿司匹林相近但持續(xù)效果更好。
[0004] 布洛芬與其他NSAIDs相同，雖然在抗炎、鎮(zhèn)痛、治療阿爾茨海默病、預防腫瘤的發(fā) 生、發(fā)展及轉移等方面發(fā)揮重要的作用，但其嚴重的副作用已引起人們的關注，如胃及十二 指腸潰瘍等消化道損害、肝腎損害、心腦血管損害等。其結構式如下：
[0005]
[0006] 利用聚合物作為藥物釋放系統(tǒng)在目前的醫(yī)學中發(fā)揮了重大作用。這種將聚合物與 藥物結合起來的做法被稱為聚合物治療。聚合物治療有以下幾個優(yōu)點:提高水溶性;提高對 體內各種酶的穩(wěn)定性并降低網狀內皮系統(tǒng)對藥物的攝取;使藥物具有一定的靶向性。聚乙 二醇(PEG)因其獨有的兩親性和生物相容性，為目前應用最為廣泛的聚合物類載體之一。
[0007] PEG修飾小分子藥物可以改變化合物的理化性質，且大部分的前藥是在達到具有 特異性的靶點后才能夠被激活繼而發(fā)揮藥效的。在一定程度上，PEG能夠使藥物持續(xù)且穩(wěn)定 地作用在特定的細胞或器官。因此，本發(fā)明合成一種布洛芬酯化物，此方法簡單易操作，副 反應少且反應條件較易達到。此酯化物可以改善原藥在水中的溶解性，期望提高其生物利 用度，降低藥物對胃腸道的刺激，在臨床治療上具發(fā)揮重要作用。

【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明的目的是為了提供一種布洛芬聚乙二醇酯（IPE)及其制備方法，采用一步 合成法是本發(fā)明的創(chuàng)新點，以IBU和PEG為原料，避免使用揮發(fā)性和毒性較大的試劑，可減少 合成步驟，避免造成大量原料及試劑的損耗，合成過程更加環(huán)保。另外，該種化合物的消炎 鎮(zhèn)痛效果具有尚效、長效、毒副作用小等特點。
[0009]本發(fā)明是通過如下技術方案實現的：
[0010]本發(fā)明所述的布洛芬聚乙二醇酯具有如下結構：
[0011]
[0012] 其中：n = 4~134,優(yōu)選為33~134。
[0013]本發(fā)明的布洛芬聚乙二醇酯合成過程如下：
[0014]
[0015]本發(fā)明中，布洛芬聚乙二醇酯的具體制備方法，包括：
[0016] (1)取PEG和IBU加入到有機溶劑中攪拌溶解；
[0017] (2)向上述燒瓶中加入N，N'_二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)， 反應2-30h，薄層色譜監(jiān)測反應進程。
[0018] (3)反應結束后過濾除去不溶物，濾液經減壓蒸餾除去溶劑，純化并干燥產物得到 IPEo
[0019] 其中步驟(1)中所述的有機溶劑可以為乙腈，丙酮等有機溶劑;所述有機溶劑的用 量以IBU計，其體積(ml)為IBU(g)的30-60倍;PEG: IBU=1:1-1:10(mol，摩爾比）
[0020]步驟(2)所述的反應溫度可以為0-35 °C條件下；步驟(2)所述的DCC的加入量與IBU 的加入量的摩爾比為：IBU: DCC= 1:1-1: 3JMAP的質量為PEG與IBU總質量的0.05-0.3%。 [0021] 步驟(3)中的展開劑為甲醇：乙酸乙酯，比例為1:1-1:3;步驟(3)所述的純化過程 中，向反應物中加入2-10倍體積乙酸乙酯進行多次提純，去除乙酸乙酯層，通風干燥。產率 50-80% 〇
[0022]本發(fā)明的布洛芬聚乙二醇酯可以用以與藥學上可接受的載體制備臨床上可用的 劑型，從而增加藥物溶解性，提高生物利用度。
【具體實施方式】
[0023]以下結合實施例來進一步解釋本發(fā)明，但實施例并不對本發(fā)明做任何形式的限 定。
[0024]在本發(fā)明中，所有的設備和原料等均可從市場購得或是本行業(yè)常用的。下述實施 例中的方法，如無特殊說明，均為本領域的常規(guī)方法。
[0025] 實施例1
[0026] 布洛芬-聚乙二醇-1500酯的合成
[0027]向500mL的三頸瓶中加入布洛芬2.97g，加入100mL乙腈，攪拌溶解，再加入聚乙二 醇-1500 18.00g，再次加入適量乙腈，攪拌溶解，將DCC 3.00g和DMAP 0.096g加入到三頸瓶 后用剩余的乙腈(共300mL)沖洗瓶口和瓶壁，攪拌反應24h，用薄層色譜法確定反應終點（展 開劑：甲醇：乙酸乙酯= l:l，v/v)。過濾除去不溶物，減壓蒸餾除去乙腈，用乙酸乙酯多次提 純，通風干燥，得白色固體粉末，收率為50.07 ± 0.3 %，純度為99.77 %。
[0028] IR譜（cm-3 :3424·4,2890·1，2740·0,2694·5，1733·8，1627·2，1579·8，1467·6， 1383·9，1360，3，1343·3，1280·6，1242·4，1148·5，1114·5，1060·1。
[0029] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0)：57.19(d ,J = 8.1Hz,3H) ,7.11 (d ,J = 7.9Hz , 2H) ,4.59(t ,J = 5.5Hz,3H) ,4.13(dd ,J = 11.5,5.3Hz,3H) ,4.00-3.79(m,4H), 3.76(d, J = 6.6Hz , 6H), 4.00-3.38(m,180H),3.34(s,10H),2.56-2.45(m,30H),2.41(d ,J = 7.0Hz,2H),1.37(d ,J = 7.1Hz,3H),0.85(d ,J = 6.6Hz,5H),0.01(s,3H).
[0030] 實施例2
[0031] 布洛芬-聚乙二醇-6000酯的合成
[0032]向100mL的三頸瓶中加入布洛芬0.50g，加入20mL乙腈，攪拌溶解，再加入聚乙二 醇-1500 12.00g，再次加入適量乙腈，攪拌溶解，將DCC 0.50g和DMAP 0.016g加入到三頸瓶 后用剩余的乙腈(共50mL)沖洗瓶口和瓶壁，攪拌反應24h，用薄層色譜法確定反應終點（展 開劑：甲醇：乙酸乙酯= l:l，v/v)。過濾除去不溶物，減壓蒸餾除去乙腈，用乙酸乙酯多次提 純，通風干燥，得白色固體粉末，收率為63.17 ± 0.4 %，純度為99.68 %。
[0033] 實施例3
[0034]布洛芬聚乙二醇-1500酯的鎮(zhèn)痛活性
[0035] 選取20只正常昆明種小鼠，隨機分成4組，禁食過夜。第1組選取5只小鼠，作為空白 對照組，灌胃給予生理鹽水（l〇mg/kg體重）；第2組選取5只小鼠，作為IBU組，灌胃給予IBU水 混懸液（1 〇mg/kg，體重）；第3組選取5只小鼠，作為IPE組，灌胃給予IPE水溶液（10mg/kg，體 重）；第4組選取5只小鼠，作為IBU當量組，灌胃給予IPE水溶液(60mg/kg，體重）。1小時后腹 腔注射〇. 7 %冰醋酸溶液(0. lmL/ 10g體重），觀察記錄注射致痛劑后5到20分鐘內小鼠扭體 次數，計算鎮(zhèn)痛百分率。實驗結果見表1。
[0036]
[0037] 表1 IBU，IPE灌胃給藥對醋酸致痛小鼠的鎮(zhèn)痛作用(mean土SD，n = 5)
[0038]
[0039] *Ρ〈〇·〇5
[0040] 實施例4
[00411布洛芬聚乙二醇-1500酯的抗炎活性
[0042] 選取20只正常昆明種小鼠，隨機分成4組，禁食過夜。第1組選取5只小鼠，作為空白 對照組，灌胃給予生理鹽水（l〇mg/kg體重）；第2組選取5只小鼠，作為IBU組，灌胃給予IBU水 混懸液（1 〇mg/kg，體重）；第3組選取5只小鼠，作為IPE組，灌胃給予IPE水溶液（1 Omg/kg，體 重）；第4組選取5只小鼠，作為IBU當量組，灌胃給予IPE水溶液(60mg/kg，體重）。給藥45min 后，將0.03mL二甲苯均勻涂于小鼠右耳正反兩面致炎，15min后迅速脫頸椎處死小鼠，沿耳 廓剪下左右兩耳，用直徑8_的不銹鋼園沖沿耳緣相同部位沖下，精密天平稱重，以左、右兩 耳重量差作為腫脹度，計算抑制率。結果見表2。
[0043] 腫脹度=右耳重-左耳重
[0044]
[0045] 表2 IBU，IPE灌胃給藥對小鼠二甲苯耳腫脹影響(mean土SD，n = 5)
[0046]
[0047] *Ρ〈〇·〇5
[0048] 實施例5
[0049] 布洛芬聚乙二醇酯在水中的溶解度的測定
[0050] 25°C下，取IPE和IBU適量分別加到裝有一定量蒸餾水的燒杯中，磁力攪拌使其溶 解，持續(xù)加入樣品至不再溶解后恒溫間隔一段時間過濾，進樣，直至樣品濃度不再改變后再 次測定MC和IPE的樣品濃度，所得結果即為在25 °C下，IBU和IPE在水中的溶解度。
[0051 ] 色譜條件：色譜柱:BenetnachTM Ci8(150 X 4 · 6mm，5μηι);流動相：乙腈:醋酸鈉緩沖 溶液(60:40);流速1. OmL · min-1;檢測波長:263nm;柱溫:室溫;進樣量:20yL。
[0052] 溶解度測試結果可知，25°C下IBU和ΙΙ?在水中的溶解度分別為7.21 X 103yg · 100mL-1和1.36X 109yg · 100mL-、此數據表明IPE的溶解度明顯強于IBU，前者是后者的1.88 X105 倍。
[0053] 實施例6 布洛芬聚乙二醇酯 10. 0g 乳糖 180g
[0054] 玉米淀粉 40 g 硬贈酸鎂 5g 制成1000片
[0055] 制備工藝:取羥丙基纖維素、布洛芬聚乙二醇酯用乙醇溶解，制成約10%的粘合劑 溶液;取過80目篩的泊洛沙姆和低取代羥丙甲纖維素混合均勻，加入上述乙醇溶液制成適 度的軟材，過14目，于55°C干燥，整粒，加適量硬脂酸鎂和微粉硅膠，混合均勻，壓片，包衣。 每片含布洛芬聚乙二醇酯〇.lg。
[0056] 實施例7
[0057] 處方：
[0058]布洛芬聚乙二醇酯 20g
[0059] 淀粉 60g
[0060] 糊精 30g
[0061 ] 10 %淀粉漿適量
[0062]制備工藝:取布洛芬聚乙二醇酯溶于少量的水中形成溶液，與淀粉和糊精混合，加 淀粉漿制成軟材，過14目，于55°C干燥，整粒，填入空膠囊中，即得。每個膠囊含布洛芬聚乙 二醇酯〇.2g。
【主權項】
1. 布洛芬聚乙二醇酯，其特征在于，具有如下化學結構通式的化合物：其中，η為4~134。2. 如權利要求1所述的布洛芬聚乙二醇酯，其中，η為4~134。3. 如權利要求1所述布洛芬聚乙二醇酯的制備方法，其特征在于： (1) 將PEG和IBU置于圓底燒瓶中，有機溶劑溶解。 (2) 向上述燒瓶中加入N，N'_二環(huán)己基碳酰亞胺和4-二甲氨基吡啶，反應2-30h，薄層色 譜監(jiān)測反應進程。 (3) 反應結束后過濾除去不溶物，濾液經減壓蒸餾除去溶劑，純化并干燥產物得到IPE:4. 如權利要求3所述的方法，其特征在于，步驟（1)中，PEG與IBU的摩爾比為1:1-1:10。5. 如權利要求3所述的方法，其特征在于，DCC的加入量與IBU的加入量的摩爾比為： IBU:DCC= 1:1-1:3，DMAP的質量為PEG與IBU總質量的0·05-0· 3%。6. 如權利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(1)中所述有機溶劑為乙腈或丙酮;所述 的反應溫度為0-35 °C。7. 如權利要求3所述的方法，其特征在于，步驟（2)中的展開劑為甲醇-乙酸乙酯，兩者 體積比為1:1-1:3。8. 如權利要求3-7任何一項所述的方法，其中IPE的制備過程中可采用磁力攪拌和機械 攪拌，攪拌速度為100-2000rpm。9. 一種藥物組合物，包含權利要求1或2所述布洛芬聚乙二醇酯和藥學上可接受的載 體。10. 權利要求1或2所述的布洛芬聚乙二醇酯在制備提高藥物生物利用度制劑中的應 用。
【文檔編號】A61K9/48GK106008955SQ201610403983
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月7日
【發(fā)明人】王晶, 張向榮, 李岳, 陳磊
【申請人】沈陽藥科大學