專利名稱：使用吡啶并嘧啶酮PI3Kα抑制劑的治療方法
使用吡啶并嘧啶酮PI3Ka抑制劑的治療方法本申請是申請?zhí)枮?00880018725. 6，申請日為2008年4月9日，優(yōu)先權(quán)日2007年4月10日，發(fā)明名稱“使用吡啶并嘧啶酮PI3K a抑制劑的治療方法”的中國專利申請的分
案申請。相關(guān)申請的交叉引用申請人:根據(jù)35U.S.C. 119(e)要求2007年4月10日提交的共同未決的臨時申請第60/922,899號的優(yōu)先權(quán)，其公開內(nèi)容通過引用其整體在此并入。 技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及用抑制脂質(zhì)激酶的酶活性并由此調(diào)節(jié)細(xì)胞活性(諸如增殖、分化、程序化細(xì)胞死亡、遷移、化學(xué)侵入(chemoinvasion)和代謝)的化合物組合抗癌劑來治療癌癥的方法。
背景技術(shù)：
用于治療多種疾病狀態(tài)(諸如癌癥、代謝疾病和炎性疾病)的劑的特異性的提高相當(dāng)令人關(guān)注，因為如果與這些劑的施用相關(guān)的副作用可以降低而實(shí)現(xiàn)的治療效益。傳統(tǒng)地，癌癥治療的顯著提高與通過新機(jī)制起作用的治療劑的鑒別相關(guān)。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K或PIK3CA)主要由85kDa調(diào)節(jié)亞基和IlOkDa催化亞基組成。這一基因編碼的蛋白質(zhì)代表催化亞基，其使用ATP磷酸化Ptdlns、PtdIns4P和PtdIns (4，5) P2。PTEN是通過多機(jī)制抑制細(xì)胞生長的腫瘤阻抑因子，其可使PIP3 (PIK3CA的主要產(chǎn)物)去磷酸化。而PIP3是蛋白激酶B(AKT1，PKB)易位至細(xì)胞膜所需的，其在細(xì)胞膜中被磷酸化，并通過上游激酶活化。PTEN對細(xì)胞死亡的效應(yīng)通過PIK3CA/AKT1途徑介導(dǎo)。PI3K a還牽涉對細(xì)胞骨架重構(gòu)、凋亡、囊泡運(yùn)輸(vesicular trafficking)、增殖和分化過程的控制。增加的PIK3CA的拷貝數(shù)和表達(dá)或PIK3CA的pllOa催化亞基的激活突變與許多惡性腫瘤相關(guān)，惡性腫瘤諸如卵巢癌(Campbell等人，Cancer Res 2004,64,7678-7681 ;Levine 等人，Clin Cancer Res 2005，11，2875-2878 ;Wang 等人，Hum Mutat2005，25，322 ;Lee 等人，Gynecol Oncol 2005，97，26-34)、子宮頸癌、乳癌(Bachman，等人 Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775 ；Levine,等人，同上；Li 等人，Breast CancerRes Treat 2006,96,91-95 ;Saal 等人，Cancer Res 2005,65,2554-2559 ;Samuels 和Velculescu, Cell Cycle 2004, 3,1221-1224)、結(jié)腸直腸癌(Samuels 等人 Science 2004，304, 554 ;Velho 等人 Eur J Cancer 2005,41,1649-1654)、子宮內(nèi)膜癌(Oda 等人 CancerRes. 2005，65，10669-10673)、胃癌(Byun 等人，Int J Cancer 2003，104，318-327 ;Li 等人，同上；Velho 等人，同上；Lee 等人，Oncogene 2005, 24,1477-1480)、肝細(xì)胞癌(Lee 等人，同上)、小和非小細(xì)胞肺癌(Tang 等人，Lung Cancer 2006, 51,181-191 ;Massion 等人，AmJ Respir Crit Care Med 2004,170,1088-1094)、甲狀腺癌(Wu 等人,J Clin EndocrinolMetab 2005，90，4688-4693)、急性粒細(xì)胞性白血病(AML) (Sujobert 等人，Blood 1997，106，1063-1066)、慢性粒細(xì)胞性白血病(CML) (Hickey 和 Cotter J Biol Chem 2006,281,2441-2450)和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(Hartmann 等人 Acta Neuropathol (Berl) 2005,109,639-642 ；Samuels等人，同上)。鑒于PI3K-a在生物過程和疾病狀態(tài)中的重要作用，這一脂質(zhì)激酶的抑制劑和/或調(diào)節(jié)劑是期望的。此外，已很好地證實(shí)，相對于單獨(dú)施用的單一治療，組合不同作用機(jī)制的治療經(jīng)常產(chǎn)生增強(qiáng)的抗腫瘤活性。對于化學(xué)治療的組合(例如Kyrgiou M.等人JNatl Cancer Inst 2006,98,1655)以及抗體和化學(xué)治療的組合(例如Pasetto LM等人Anticancer Res 2006, 26, 3973 ),這是事實(shí)。例如，PI3K途徑的活化引起人腫瘤細(xì)胞對許多化療劑(包括微管穩(wěn)定劑，諸如紫杉醇)的抗性(Brognard, J.，等人 Cancer Res 2001,61, 3986-3997 ；Clark, A. S ,等人 Mol Cancer Ther 2002,1, 707-717 ;Kraus, A. C.,等人 Oncogene 2002,21,8683-8695 ；Krystal，G. W.，等人Mol Cancer Ther 2002，1，913-922 ;以及 Yuan，Z. Q.，等人 J Biol Chem2003，278，23432-23440)。紫杉醇廣泛用于治療晚期癌癥，包括前列腺癌，其經(jīng)常含有PTEN基因的缺失，引起PI3K下游信號傳導(dǎo)提高。許多臨床前研究表明，抑制PI3K下游信號傳導(dǎo)恢復(fù)或增強(qiáng)化療劑(諸如紫杉醇)殺死腫瘤細(xì)胞的能力(Brognard, J.,等人Cancer Res2001，61，3986-3997 ;Clark，A. S.，等人 Mo I Cancer Ther 2002，1，707-717 ;Kraus，A. C ，等人Oncogene 2002, 21,8683-8695 ;Krystal,G. W.,等人Mol Cancer Ther 2002,1,913-922 ；以及 Saga，Y.，等人 Clin Cancer Res2002，8，1248-1252)。另一種化療劑雷帕霉素是mTOR/Raptor復(fù)合體的強(qiáng)效抑制劑。抑制mTOR/Raptor防止P70S6K和S6磷酸化,但也延緩源自用于下調(diào)PI3K的p70S6K的負(fù)反饋環(huán)(Sarbassov,D.D.，等人Science 2005，307，1098-1101)。結(jié)果，雷帕霉素治療可導(dǎo)致PI3K的上調(diào)和AKT磷酸化的增加(O' Donnell, A.,等人在Proc Am Soc Clin Oncol. 2003提供的論文；以及 0' Reilly，K. E.，等人 Cancer Res 2006，66，1500-1508)。因此，將雷帕霉素與 PI3K 抑制劑組合可增加雷帕霉素的效力(Powis, G.等人Clinical Cancer Research 2006,12,2964-2966 ；Sun, S. -Y.，等人 Cancer Research 2005，65，7052-7058)。臨床和臨床前數(shù)據(jù)的增加內(nèi)容表明PI3K途徑的活化賦予對EGFR抑制劑(諸如埃羅替尼(erlotinib))的抗性(Bianco, R.，等人 Oncogene 2003，22，2812-2822 ；Chakravarti, A.,等人 Cancer Res 2002,62, 200-207 ；以及 Janmaat, M. L.,等人 ClinCancer Res 2003，9，2316-2326)。具有K-Ras突變的NSCLC患者和具有PTEN缺失的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者不能響應(yīng)埃羅替尼，可能是由于PI3K途徑的遺傳活化(MelIinghoff, I. K.等人N. Eng. J Med. 2006，353，2012-2024)。臨床前研究已表明表達(dá)EGFR的腫瘤細(xì)胞中PI3K信號傳導(dǎo)的下調(diào)賦予增加的對EGFR抑制劑的敏感性(Ihle，N. T.，等人Mol Cancer Ther2005,4，1349-1357)。因此，用PI3K抑制劑組合EGFR抑制劑(諸如埃羅替尼)治療癌癥是期望的。PI3K途徑的活化還引起人腫瘤細(xì)胞對DNA損傷劑(諸如鉬類)的抗性。許多臨床前研究表明抑制PI3K下游信號傳導(dǎo)恢復(fù)或增強(qiáng)化療劑(諸如鉬類)殺死腫瘤細(xì)胞的能力(Brognard, J.,等人 Cancer Res2001,61, 3986-3997 ;以及 Yuan,Z.Q.，等人 J Biol Chem2003，278，23432-23440)。碳鉬被廣泛用于治療晚期癌癥，包括非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，其經(jīng)常含有K-Ras基因的激活突變，引起PI3K的活化(Aviel-Ronen S.等人Clin Lung Cancer2006，8，30-38)。具有K-Ras突變的NSCLC患者不響應(yīng)EGFR抑制劑，諸如Tarceva，并因此代表明顯未滿足的醫(yī)學(xué)需求(Janne PA，等人J Clin Oncology 2005，23，3227-3234)。因此，鑒于缺少有效的治療，用DNA-損傷劑(諸如鉬)組合PI3K抑制劑治療NSCLC是期望的。組合PI3K-a抑制劑和其他抗癌劑的治療是期望的和需要的。

發(fā)明內(nèi)容
下文僅歸納本發(fā)明的某些方面，并且無意在性質(zhì)上是限制性的。這些方面和其他方面以及實(shí)施方案在下文中更加充分地描述。本說明書中引用的所有參考文獻(xiàn)通過引用其整體在此并入。在本說明書的表達(dá)公開內(nèi)容和通過引用并入的參考文獻(xiàn)之間矛盾的情況下，應(yīng)該以本說明書的表達(dá)公開內(nèi)容為準(zhǔn)。本發(fā)明的組合物用于治療與異常和/或未調(diào)節(jié)的細(xì)胞活性相關(guān)的疾病?？赏ㄟ^本文提供的方法和組合物治療的疾病狀態(tài)包括癌癥。本發(fā)明涉及通過施用式I或II的化合物組合一種或多種治療來治療這些疾病的方法。 本發(fā)明的一個方面涉及治療癌癥的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的式I的化合物或其單一異構(gòu)體
權(quán)利要求
1.一種治療癌癥的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的式I的化合物或其單一異構(gòu)體
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述癌癥選自乳癌、結(jié)腸癌、直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃腸類癌瘤、胃腸間質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、黑素瘤、卵巢癌、子宮頸癌、胰腺癌、前列腺癌、急性粒細(xì)胞性白血病、慢性粒細(xì)胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤和甲狀腺癌。
3.如權(quán)利要求I或2所述的方法，其中所述治療是一種或兩種化療劑。
4.如權(quán)利要求I或2所述的方法，其中所述治療是選自EGFR抗體和ErbB2抗體的一種抗體，或所述治療是獨(dú)立地選自雷帕霉素、雷帕霉素類似物、烷化劑、紫杉烷、鉬、EGFR抑制劑和ErbB2抑制劑的一種或兩種化療劑。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述治療是獨(dú)立地選自雷帕霉素、紫杉醇、碳鉬、拉帕替尼、埃羅替尼和N- (3,4- 二氯-2-氟苯基)-7- ({[ (3aR, 5r, 6aS) ~2~甲基八氫環(huán)戍二烯并_[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺(任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，且額外地任選地為其水合物且額外地任選地為其溶劑化物)的一種或兩種化療劑。
6.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述治療是一種化療劑，且所述化療劑是EGFR抑制劑。
7.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述治療是一種化療劑，且所述化療劑是鉬。
8.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述治療是一種化療劑，且所述化療劑是紫杉烷。
9.雷帕霉素類似物。
10.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述治療是一種化療劑，且所述化療劑是N-(3，4- 二氯-2-氟苯基)-I- ({[ (3aR, 5r, 6aS) ~2~甲基八氫環(huán)戍二烯并[c]卩比咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-rJ- ({[ (3aR, 5s, 6aS) ~2~甲基八氫環(huán)戍二烯并[c]卩比咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺或N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5s，6aS)-2-甲基八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺；它們每個任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，且額外地任選地為其水合物且額外地任選地為其溶劑化物。
11.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述癌癥是前列腺癌，且所述治療是獨(dú)立地選自雷帕霉素、紫杉醇和多烯紫杉醇的一種或兩種化療劑。
12.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述癌癥是乳癌，且所述治療是一種化療劑，且所述化療劑是拉帕替尼。
13.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述癌癥是乳癌，且所述治療是一種化療劑，且所述化療劑是埃羅替尼。
14.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述癌癥是乳癌，且所述治療是一種化療劑，且所述化療劑是N-(3,4- 二氯-2-氟苯基)_7_( {[ (3aR, 5r, 6aS) ~2~甲基八氫環(huán)戍二烯并-[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，且額外地任選地為其水合物且額外地任選地為其溶劑化物。
15.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述癌癥是非小細(xì)胞肺癌，且所述治療是一種化療齊U，其中所述化療劑是碳鉬。
16.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述癌癥是非小細(xì)胞肺癌，且所述治療是一種化療齊U，其中所述化療劑是N- (3,4- 二氯-2-氟苯基)-7- ({[ (3aR，5r，6aS) -2-甲基八氫環(huán)戊二烯并_[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，且額外地任選地為其水合物且額外地任選地為其溶劑化物。
17.如權(quán)利要求I或2所述的方法，其中式I的化合物選自8-乙基-2-(乙基氨基)-4-曱基-6-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8//)-酮;_6-聯(lián)笨-4-基-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-曱基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8萬> 酮；6-(2,4-二氟苯基)-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8//)-酉同； _
18.如權(quán)利要求1、2、4或17所述的方法，其中所述治療是選自EGFR抗體和ErbB2抗體的一種抗體，或所述治療是獨(dú)立地選自雷帕霉素、雷帕霉素類似物、烷化劑、紫杉烷、鉬、EGFR抑制劑和ErbB2抑制劑的一種或兩種化療劑。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述治療是獨(dú)立地選自下述的一種或多種化療劑雷帕霉素、紫杉醇、碳鉬、拉帕替尼、埃羅替尼和^(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3&1 ，.5r,6aS)-2-甲基八氫環(huán)戊二烯并_[c]吡咯_5_基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，且額外地任選地為其水合物且額外地任選地為其溶劑化物。
20.如權(quán)利要求1、2、3、4或17所述的方法，其中所述治療是一種化療劑，其中所述化療劑是N- (3,4- 二氯-2-氟苯基)-7- ({[ (3aR, 5r, 6aS) ~2~甲基八氫環(huán)戍二烯并-[c]批咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，且額外地任選地為其水合物且額外地任選地為其溶劑化物。
21.如權(quán)利要求I、2、3、4或17所述的方法，其中所述治療是一種化療劑，其中所述化療劑是埃羅替尼。
22.如權(quán)利要求I、2、3、4或17所述的方法，其中所述治療是一種化療劑，其中所述化療劑是拉帕替尼。
23.如權(quán)利要求1、2、3、4或17所述的方法，其中所述治療是一種化療劑，其中所述化療劑是碳鉬。
24.如權(quán)利要求I、2、3、4或17所述的方法，其中所述治療是一種化療劑，其中所述化療劑是紫杉醇。
25.如權(quán)利要求1、2、3、4或17所述的方法，其中所述治療是一種化療劑，其中所述化療劑是雷帕霉素。
26.如權(quán)利要求1、2、3、4或17所述的方法，其中所述治療是選自貝伐單抗、曲妥珠單抗、西妥昔單抗和帕尼單抗的一種抗體。
27.如權(quán)利要求1、2、3、4或17所述的方法，其中所述治療是一種化療劑，其中所述化療劑是式100，或其單一幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、外消旋體、對映體或非對映體，且任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽，額外任選地為其溶劑化物，且額外地為其水合物
全文摘要
本發(fā)明提供通過施用式I的化合物與其他癌癥治療組合治療癌癥的方法，所述化合物任選地為其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或水合物。
文檔編號A61K31/519GK102727498SQ201210032620
公開日2012年10月17日 申請日期2008年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月10日
發(fā)明者D·馬修斯, P·拉姆布 申請人:?？巳锇宋魉构?br>