專利名稱：多奈哌齊經(jīng)皮貼片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明有關(guān)一種經(jīng)皮貼片，尤其是一種多奈哌齊經(jīng)皮貼片，其具有極佳經(jīng)皮吸收作用和藥物持續(xù)性。
背景技術(shù)：
癡呆癥,尤其是阿滋海默氏癥(Alzheimer, s disease),是一種老年人發(fā)生率高且需耗費(fèi)較多的醫(yī)療照顧和社會(huì)成本的疾病。由于醫(yī)藥科技的進(jìn)步造成老年人口與日遽增，因此發(fā)展治療阿滋海默氏癥的藥物逐漸受到重視。多奈哌齊(donepezil)，(±)-2, 3_ 二氫-5,6_ 二甲氧基 _2_[ [1_(苯甲基)~4~ 哌啶基]甲基]-IH-茚-I-酮是一種哌啶化合物，其具有乙酰膽堿酯酶抑制作用，可用來治療阿滋海默氏癥。目前阿滋海默氏癥的治療方法多為口服劑型。然而，由于阿滋海默氏癥患者中較多高齡者，多數(shù)難以經(jīng)口咽下口服制劑，且對于正在發(fā)病的阿滋海默氏癥患者，亦存在難以服用口服制劑的情形。此外，阿滋海默氏癥患者大多呈現(xiàn)記憶減退和失智等癥狀，往往忘記或拒絕接受口服藥物治療。因此，已發(fā)展出一種多奈哌齊經(jīng)皮貼片，其可解決上述問題。一般而言，經(jīng)皮貼片是由黏合劑基質(zhì)層、支持層和離型襯墊所組成，其中黏合劑基質(zhì)層包括藥物、黏合劑和其它添加劑。然而，由于皮膚的角質(zhì)層具有非常高的脂溶性，因此藥物滲透率通常很低；且正常皮膚的角質(zhì)層具有阻隔作用以避免外來物質(zhì)的侵犯，因此，當(dāng)使用傳統(tǒng)的經(jīng)皮貼片時(shí)，其中所含的藥物通常無法有效的經(jīng)皮吸收。為了增加在經(jīng)皮貼片中的藥物的經(jīng)皮吸收作用，已進(jìn)行許多研究。US 2008/0138388 Al揭示一種經(jīng)皮吸收貼片，其包括高濃度的鹽酸多奈哌齊、黏合劑基質(zhì)和具有羧基的(甲基)丙烯酸酯共聚物。然而，長期使用高濃度的鹽酸多奈哌齊可能會(huì)使患者產(chǎn)生較多的副作用，如惡心、嘔吐、腹瀉、胃酸增加、頭痛、失眠、眩暈、疲倦、暈厥、熱潮紅、血壓改變和肌肉抽痛等。US 2010/0080842 Al揭示一種經(jīng)皮延伸傳遞的多奈哌齊活性劑組合物，其包括多奈哌齊活性劑、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑和包括羧酸官能基的壓敏黏合劑。所述組合物是調(diào)配為可提供至少I. 5μ g/cm2/hr的多奈哌齊活性劑的皮膚滲透率。然而，US 2010/0080842 Al的實(shí)例所例示的多奈哌齊活性劑的皮膚滲透率最高僅為3. 4μ g/Cm2/hr。因此，目前仍在尋找一種適用于治療阿滋海默氏癥的經(jīng)皮貼片，其具有足夠的經(jīng)皮吸收作用和藥物持續(xù)性。

發(fā)明內(nèi)容
因此，在第一方面，本發(fā)明提供一種具有極佳經(jīng)皮吸收作用以達(dá)到令人滿意的生物可利用性的多奈哌齊經(jīng)皮貼片，以解決上述問題。在第二方面，本發(fā)明提供一種具有良好藥物持續(xù)性的多奈哌齊經(jīng)皮貼片，其可有效地持續(xù)施用于患者的局部皮膚上至少3天。


圖I顯示本發(fā)明實(shí)施例與比較例的多奈哌齊經(jīng)皮貼片的皮膚滲透量與時(shí)間的關(guān)系圖。圖2顯示本發(fā)明使用不同滲透促進(jìn)劑的多奈哌齊經(jīng)皮貼片的皮膚滲透量與時(shí)間的關(guān)系圖。圖3顯示本發(fā)明實(shí)施例BI的多奈哌齊經(jīng)皮貼片的皮膚滲透量與時(shí)間的關(guān)系圖。圖4顯示本發(fā)明多奈哌齊經(jīng)皮貼片的人體預(yù)試驗(yàn)結(jié)果和多奈哌齊的人體口服試驗(yàn)結(jié)果。圖5顯示本發(fā)明多奈哌齊經(jīng)皮貼片和多奈哌齊的人體口服當(dāng)多重劑量血漿濃度達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)的模擬試驗(yàn)結(jié)果。
具體實(shí)施例方式于本文中，除非特別限定，單數(shù)形「一」及「所述」亦包括其附復(fù)數(shù)形。本文中任何及所有實(shí)施例及例示性用語(如「例如」)目的僅為了更加突顯本發(fā)明，并非針對本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制，本案說明書中的用語不應(yīng)被視為暗示任何未請求的組件可構(gòu)成實(shí)施本發(fā)明時(shí)的必要組件。以下，利用本發(fā)明的較佳實(shí)施態(tài)樣來說明本發(fā)明。本發(fā)明的多奈哌齊經(jīng)皮貼片包括(a)支持層，和(b)壓敏黏合劑基質(zhì)層，其包括⑴多奈哌齊游離堿，和(ii)丙烯酸系壓敏黏合劑，其是選自由2-乙基己基丙烯酸酯與乙酸乙烯酯的共聚物和2-乙基己基丙烯酸酯、乙酸乙烯酯與含羥基單體的共聚物所組成的群，其中以共聚物的總重量計(jì)，2-乙基己基丙烯酸酯的含量為約65至75重量％，乙酸乙烯酯的含量為約 25至35重量％，和含羥基單體的含量為約O至10重量％。在本發(fā)明中，支持層并無特別限定，且為本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域中具有通常知識(shí)者所習(xí)知者。在本發(fā)明的一實(shí)施態(tài)樣中，所述支持層是由聚酯、尼龍、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、離子聚合物樹脂或其它合成成分制得。本發(fā)明經(jīng)皮貼片中所包括的多奈哌齊游離堿(donepezil free base)是本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域中具有通常知識(shí)者所習(xí)知者，且可由任何習(xí)知方法制得。在本發(fā)明的經(jīng)皮貼片中，多奈哌齊游離堿較佳為非結(jié)晶形式。亦即，在壓敏黏合劑基質(zhì)層中不含固體或未溶解的多奈哌齊游離堿。在本發(fā)明中，多奈哌齊游離堿的含量以壓敏黏合劑基質(zhì)層的總重量計(jì)，較佳為約I 至15重量％，更佳為約3至12、5至12、8至12、3至5、3至8、5至8、6至11、7至12重量％ 或9至12，和最佳為約10重量％。在本發(fā)明的經(jīng)皮貼片中，壓敏黏合劑層中所含的丙烯酸系壓敏黏合劑是選自由 2-乙基己基丙烯酸酯與乙酸乙烯酯的共聚物和2-乙基己基丙烯酸酯、乙酸乙烯酯與含羥基單體的共聚物所組成的群，其中以共聚物的總重量計(jì)，2-乙基己基丙烯酸酯單體的含量為約65至75重量％，較佳為約67至72重量％，乙酸乙烯酯單體的含量為約25至35重量％，較佳為約28至30重量％，和含羥基單體的含量為約O至10重量％，較佳為約5至8
重量％。在本發(fā)明的較佳實(shí)施態(tài)樣中，壓敏黏合劑是選自由Gelva GMS 737(其包括約72 重量％的2-乙基己基丙烯酸酯和約28重量％的乙酸乙烯酯，購自Cytec Industries, Inc.) >GelvaeGMS 788 (其包括約70重量％的2-乙基己基丙烯酸酯和約30重量％的乙酸乙烯酯，購自Cytec Industries, Inc.)和Duro-tak 2516 (其包括約67重量％的2-乙基己基丙烯酸酯、約28重量％的乙酸乙烯酯和約5重量％的含羥基單體，購自Henkel Corporation)所組成的群。在本發(fā)明的一實(shí)施態(tài)樣中，所使用的含羥基單體并無特別限制，例如但不限于羥甲基丙烯酸酯、羥甲基丙烯酸甲酯、羥乙基丙烯酸酯、羥乙基丙烯酸甲酯、羥丙基丙烯酸酯、 羥丙基丙烯酸甲酯、羥丁基丙烯酸酯、羥丁基丙烯酸甲酯、羥戊基丙烯酸酯、羥戊基丙烯酸甲酯、羥己基丙烯酸酯和羥己基丙烯酸甲酯。在本發(fā)明中，丙烯酸系壓敏黏合劑的含量以壓敏黏合劑基質(zhì)層的總重量計(jì)，為約 50至99重量％，較佳為約50至95重量％、約50至90重量％、約50至85重量％、約50至 80重量％、約60至95重量％、約60至90重量％、約60至85重量％、約60至80重量％、 約70至95重量％、約70至90重量％、約70至88重量％、80至95重量％或80至90重量％，更佳為85至92. 5重量％。本發(fā)明的多奈哌齊經(jīng)皮貼片可于壓敏黏合劑基質(zhì)層中另包括適合的皮膚滲透促進(jìn)劑。適合的滲透促進(jìn)劑，例如但不限于月桂醇乳酸酯、肉宣蘧酸異丙酯、油醇和N-甲基吡咯烷酮。根據(jù)本發(fā)明，滲透促進(jìn)劑的含量以壓敏黏合劑基質(zhì)層的總重量計(jì)，為約I至10重量％，較佳為約3至8重量％或3至6重量％,更佳為約5重量％。只要不降低阿滋海默氏癥的治療作用，本發(fā)明的多奈哌齊經(jīng)皮貼片若需要，可另包括適合的塑化劑、穩(wěn)定劑或其它添加劑。在本發(fā)明中，壓敏黏合劑基質(zhì)層的厚度并無特別限定，較佳為約40至200微米，更佳為約80至120微米，和最佳為90至100微米。本發(fā)明的經(jīng)皮貼片較佳包括離型襯墊。合適的離型襯墊在本領(lǐng)域中是習(xí)知的，包括但不限于由聚合物，如聚乙烯、聚丙烯和聚酯，或紙來源所制得者，較佳為由聚對苯二甲酸乙二酯(PET)所制得者。在本發(fā)明的一實(shí)施態(tài)樣中，離型襯墊具有分割線，因此可以在手指不接觸壓敏黏合劑基質(zhì)層的情況下，容易地將離型襯墊從經(jīng)皮貼片上剝離，和將經(jīng)皮貼片貼附至皮膚上。所述分割線可為直線或曲線，例如但不限于水平線、垂直線、波浪形線和鋸齒線。在本發(fā)明經(jīng)皮貼片中，亦可將聚硅氧系處理劑、氟系處理劑或蠟等背面處理劑涂布于支持層上，不使用離型襯墊而制成卷狀型態(tài)。在本發(fā)明的一實(shí)施態(tài)樣中，經(jīng)皮貼片可于支持層的另一面包括一防水透濕膜。本發(fā)明的多奈哌齊經(jīng)皮貼片是適用于治療一般癡呆癥，如阿滋海默氏癥。又，可作為其它用途，如抗腦血管性癡呆癥和預(yù)防偏頭痛等。本發(fā)明的多奈哌齊經(jīng)皮貼片可貼于患者身體任何適合的部位，例如但不限于前胸、背部、上臂、大腿和額頭等，且施加至少3至5天，以獲得最佳的治療效果。用于制造本發(fā)明的多奈哌齊經(jīng)皮貼片的方法并無特別限定，只要其是常用方法。 所述方法的一個(gè)實(shí)例包括在如甲苯、己烷或乙酸乙酯的溶劑中溶解含多奈哌齊游離堿和丙烯酸系壓敏黏合劑的組合物，在離型襯墊或支持層上涂覆所述溶液，隨后以干燥去除溶劑，然后將涂覆以所述溶液的層合物與支持層或離型襯墊結(jié)合在一起。本發(fā)明一個(gè)或一個(gè)以上實(shí)施例的細(xì)節(jié)將于以下描述中予以闡述。根據(jù)這些描述以及權(quán)利要求書，將可容易地了解本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)勢。實(shí)施例I實(shí)施例I :多奈哌齊經(jīng)皮貼片的制備制造在丙烯酸系壓敏黏合劑基質(zhì)層中包括下表I和2所示成分的多奈哌齊經(jīng)皮貼片。首先，將表I和表2中列出的多奈哌齊游離堿、丙烯酸系壓敏黏合劑和滲透促進(jìn)劑(若使用)，在乙酸乙酯中于室溫下進(jìn)行溶液混合，然后以形成約95微米厚度的壓敏黏合劑基質(zhì)層的方式，將所述溶液涂覆于聚對苯二甲酸乙二酯(PET)離型襯墊上，進(jìn)行干燥以去除乙酸乙酯，接著再與聚酯支持層結(jié)合在一起，以制得多奈哌齊經(jīng)皮貼片，其中樣本Al至A3 和BI至B4為本發(fā)明實(shí)施例，而樣本Cl至C5為比較例。表I
權(quán)利要求
1.一種多奈哌齊經(jīng)皮貼片，其包括(a)支持層，和(b)壓敏黏合劑基質(zhì)層，其包括(i)多奈哌齊游離堿，和( )丙烯酸系壓敏黏合劑，其是選自由2-乙基己基丙烯酸酯與乙酸乙烯酯的共聚物和2-乙基己基丙烯酸酯、乙酸乙烯酯與含羥基單體的共聚物所組成的群，其中以共聚物的總重量計(jì)，2-乙基己基丙烯酸酯的含量為約65至75重量％，乙酸乙烯酯的含量為約25至 35重量％，和含羥基單體的含量為約O至10重量％。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的經(jīng)皮貼片，其中以壓敏黏合劑基質(zhì)層的總重量計(jì)，多奈哌齊游離堿的含量為約I至15重量％。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的經(jīng)皮貼片，其中以壓敏黏合劑基質(zhì)層的總重量計(jì)，多奈哌齊游離堿的含量為約5至12重量％。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的經(jīng)皮貼片，其中所述丙烯酸系壓敏黏合劑為約72重量％的 2-乙基己基丙烯酸酯和約28重量％的乙酸乙烯酯的共聚物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的經(jīng)皮貼片，其中所述丙烯酸系壓敏黏合劑為約70重量％的 2-乙基己基丙烯酸酯和約30重量％的乙酸乙烯酯的共聚物。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的經(jīng)皮貼片，其中所述丙烯酸系壓敏黏合劑為約67重量％的 2-乙基己基丙烯酸酯、約28重量％的乙酸乙烯酯和約5重量％的含羥基單體的共聚物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的經(jīng)皮貼片，其中所述含羥基單體是選自由羥甲基丙烯酸酯、 羥甲基丙烯酸甲酯、羥乙基丙烯酸酯、羥乙基丙烯酸甲酯、羥丙基丙烯酸酯、羥丙基丙烯酸甲酯、羥丁基丙烯酸酯、羥丁基丙烯酸甲酯、羥戊基丙烯酸酯、羥戊基丙烯酸甲酯、羥己基丙烯酸酯和羥己基丙烯酸甲酯所組成的群。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的經(jīng)皮貼片，其中以壓敏黏合劑基質(zhì)層的總重量計(jì)，丙烯酸系壓敏黏合劑的含量為約50至99重量％。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的經(jīng)皮貼片，其中以壓敏黏合劑基質(zhì)層的總重量計(jì)，丙烯酸系壓敏黏合劑的含量為約80至95重量％。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的經(jīng)皮貼片，其中所述壓敏黏合劑基質(zhì)層另包括滲透促進(jìn)劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的經(jīng)皮貼片，其中所述滲透促進(jìn)劑是選自由月桂醇乳酸酯、 肉宣蘧酸異丙酯、油醇和N-甲基吡咯烷酮所組成的群。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的經(jīng)皮貼片，其中以壓敏黏合劑基質(zhì)層的總重量計(jì)，滲透促進(jìn)劑的含量為約I至10重量％。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的經(jīng)皮貼片，其中以壓敏黏合劑基質(zhì)層的總重量計(jì)，滲透促進(jìn)劑的含量為約3至6重量％。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的經(jīng)皮貼片，其另包括離型襯墊。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的經(jīng)皮貼片，其中所述離型襯墊具有分割線。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的經(jīng)皮貼片，其中所述分割線是直線或曲線。
全文摘要
本發(fā)明揭示一種多奈哌齊經(jīng)皮貼片，其包括支持層和壓敏黏合劑基質(zhì)層，其中壓敏黏合劑基質(zhì)層包括多奈哌齊游離堿和選自由2-乙基己基丙烯酸酯與乙酸乙烯酯的共聚物和2-乙基己基丙烯酸酯、乙酸乙烯酯與含羥基單體的共聚物所組成的群的丙烯酸系壓敏黏合劑，且其中以共聚物的總重量計(jì)，2-乙基己基丙烯酸酯的含量為約65至75重量％，乙酸乙烯酯的含量為約25至35重量％，和含羥基單體的含量為約0至10重量％。
文檔編號A61K31/445GK102579409SQ20121002287
公開日2012年7月18日 申請日期2012年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月12日
發(fā)明者楊國華, 楊至圣, 林煊曜 申請人:信東生技股份有限公司