專利名稱：雙氯芬酸鈉透皮貼片的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種抗炎鎮(zhèn)痛藥經(jīng)皮吸收貼片。
雙氯芬酸鈉有極好的抗炎鎮(zhèn)痛作用，其片劑、膠囊、栓劑曾被廣泛用于臨床。和其它非甾體抗炎藥一樣，不可避免造成胃腸道損害及頭痛、頭暈等嚴重不良反應，患者不得不中斷治療。
近來雙氯芬酸鈉的軟膏和凝膠劑上市，出現(xiàn)了一線曙光。但由于皮膚有以角蛋白為主要成分的角質層，其中尚含有大量脂溶性成分如脂肪、蠟和膽甾醇，在皮膚上形成一種很強的屏障功能。雙氯芬酸鈉這類鹽類藥物很難有效地溶解在軟膏或凝膠基質中，造成透皮吸收量有限，即使以較低濃度配劑，在使用和貯存過程中也易折出結晶，影響透皮吸收。此外這兩種劑型在使用上還有一些難以克服的問題，如必須用力反復磨擦才能有效吸收，涂擦后溶劑揮發(fā)，藥物暴露在皮膚表面，不但易析出結晶，且易為衣物擦掉，造成療效不穩(wěn)定，因此一日需多次涂擦，使用極為不便，也影響療效的發(fā)揮。
本發(fā)明的目的是提供一種透皮吸收性能好，安全有效、使用方便，沒有不良反應的雙氯芬酸鈉抗炎鎮(zhèn)痛藥經(jīng)皮吸收貼片。
本發(fā)明采用復合促滲劑及潛溶劑，可以使雙氯芬酸鈉有效地溶解在水溶性壓敏膠中，成為一種固體分散透明薄片，不但沒有結晶析出，增加藥物穩(wěn)定性，且大大增加透皮吸收，使用也極為安全方便，一日一次一貼，能有效地控制各種炎性疼痛，而沒有橡膠及脂溶性壓敏膠帶來的過敏反應、刺激反應及剝落反應。藥效學和藥動學證明安全有效，給患者帶來福音。
本發(fā)明的優(yōu)點在于本經(jīng)皮貼片具有極好透皮吸收性能，安全有效、使用方便，沒有不良反應。
本發(fā)明采用了有效的復合促滲劑加潛溶劑，應用水溶性壓敏膠和先進的固體分散工藝，制成了透明的、分子分散的經(jīng)皮吸收貼片，不但大大提高非甾體類抗炎藥物的溶解度，不論使用和貯存中都不會析出結晶，解決了經(jīng)皮貼片生物利用度不高的難題，用藥方便、安全有效、一日一貼即可?？梢园邢蚪o藥，局部高藥濃度大大提高了鎮(zhèn)痛抗炎的效果，血漿低血藥濃度解決了上世紀60年代以來醫(yī)藥專家沒有解決的非甾體抗炎藥胃腸道損害及中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴重不良反應問題，是一個重大突破。
本發(fā)明由非甾體抗炎藥、復合促滲劑、潛溶劑及親水性高分子壓敏膠組成，經(jīng)先進的固體分散工藝，制成透明的分子分散經(jīng)皮吸收貼片。非甾體抗炎藥為雙氯芬酸鈉，占處方組成的3～7％(g/g)。
為使非甾體抗炎藥雙氯芬酸鈉增加透皮吸收，必須應用復合促滲劑，氮酮與月桂醇、氮酮與薄荷腦、氮酮與十二烷基硫酸鈉等復合親脂性促滲劑、以減少非甾體抗炎藥的滲透阻力。Azone濃度1-3％(g/g)、月桂醇、十二烷基硫酸鈉2-5％(g/g)、薄荷腦2％(g/g)。
另外，還必須加入潛溶劑，以增加非甾體抗炎藥在載體中的溶解度，必須應用的潛溶劑為乙醇、丙二醇，濃度為3-6％(g/g)。
要求制成固體分散的載體為親水性高分子丙烯酸酯共聚物乳液，用量為80％±5(g/g)。
以固體分散工藝制成分子分散的透明粘性薄片。
下面結合實例對本發(fā)明作詳細的描述。
實施例1雙氯芬酸鈉5％，單因素促滲劑氮酮(Azone)濃度分別為0.5％、1.5％、2.5％。另每份樣品分別加入5％丙二醇作潛溶劑。研磨均勻后分別加丙烯酸酯共聚物乳液到100％，研磨均勻后涂布在80μm厚的PVC薄膜上，70±5℃干燥成透明薄片(固體分散)，分別以Kesary-Chien擴散池進行擴散試驗，分別計算每份樣品2-24小時的累積釋放量，其結果按順序分別為10.2％、12.23％、14.8％，以釋放量最高者(3％Azone)按20mg/kg體重給藥，在家兔(n＝6)背部脫毛部位貼敷，以高效液相法(HPLC法)分別測定1、1.5、2.5、3.5、4.5、5.5小時血濃，達峰時間(tp)4.5hr，最大血藥濃度0.6μg/ml。
實施例2雙氯芬酸鈉5％，復合促滲劑為Azone和薄荷腦，前者濃度分別為0.5％、1.5％、2.5％，后者濃度分別為1％、2％、3％，以乙醇為潛溶劑，其濃度分別為2％、4％、6％，研磨均勻后分別加丙烯酸酯共聚物乳液到100％，研磨均勻后涂布在80μmPVC薄膜上，70±5℃干燥成透明固體分散薄片。按三因素、三水平L9(3)4進行正交實驗，在Kesary-Chien擴散池上進行擴散試驗，分別測定并計算1-9號實驗的2-24小時累積釋放量，其優(yōu)化因素和水平為A2＞C3＞B2，即Azone1.5％薄荷腦為2％、乙醇為6％、累積釋放量45.8％，按例1中方法測是家兔體內血濃，達峰時間(tp)2.5hr，最大血藥濃度(Cmax)1.5μg/ml。
實施例3雙氯芬酸鈉5％，復合促滲劑為Azone和月桂醇，前者濃度分別為0.5％、1.5％、2.5％，后者濃度分別為2％、4％、6％，潛溶劑為丙二醇，其濃度分別為2％、4％、6％，研磨均勻后分別加丙烯酸酯共聚物乳液到100％，研磨均勻后涂布在80μm厚PVC薄膜上，70±5℃干燥成透明固體分散薄片。按三因素、三水平L9(3)4進行正交實驗，在Kesary-Chien擴散池上進行擴散試驗，分別測定并計算1-9號實驗的2-24小時累積釋放量，其優(yōu)化因素和水平為A2＞C3＞B3，即Azone1.5％、月桂醇6％、丙二醇為6％、累積釋放量48.1％，按例1方法測定家兔體內血濃度，達峰時間(tp)2.5hr，最大血藥濃度(Cmax)1.84μg/ml。
本發(fā)明的成果從動物藥效學和家兔體內藥動學實驗得到有力的證實。本發(fā)明例3進行的與治療有關藥效學試驗結果摘要如下“雙氯芬酸鈉經(jīng)皮貼片以透皮吸收為給藥途徑，其抗炎與鎮(zhèn)痛藥效結果如下1、對弗氏完全佐劑誘發(fā)大鼠關節(jié)炎的影響(1)對其原發(fā)性病變有明顯的拮抗作用。
(2)對其繼發(fā)性病變有顯著性預防作用和降低不同部位病變的發(fā)生率；(3)對其繼發(fā)性病變有顯著性治療作用。
2、對角叉菜膠引起的大鼠足跖急性炎癥有明顯的抑制作用。
3、對醋酸引起的小鼠扭體反應有明顯的抑制作用。
4、熱板法證實，可明顯使小鼠痛閾延長，具有鎮(zhèn)痛作用。
通過上述四種實驗研究，證實雙氯芬酸鈉經(jīng)皮貼片以透皮吸收為給藥途徑、藥物可經(jīng)皮吸收，可以發(fā)揮其抗炎和鎮(zhèn)痛作用，且存在一定的量效關系?！北景l(fā)明例3還進行了家兔(n＝6)體內藥動力學試驗，并以相同劑量的雙氯芬酸鈉靜脈注射液作對照，有關藥動學參數(shù)如下兩種制劑的藥物動力學主要參數(shù)如下
雙氯芬酸鈉經(jīng)皮貼片兔體(n＝6)局部藥物濃度和血藥濃度(μg/ml)
由兔體藥物動力學參數(shù)可以看出，本發(fā)明例3經(jīng)皮貼片生物利用度為51.6％?，F(xiàn)在一般經(jīng)皮貼片生物利用度只有20％左右，靜脈給藥消除半衰期(t1/2Ke)僅0.6h，經(jīng)皮貼片t1/2Ke達到8.5hr，體內消除慢作用就可延長。靜脈給藥最大血藥濃度(Cmax)為51μg/ml，而經(jīng)皮貼片Cmax只有1.64μg/ml。由此可以證明經(jīng)皮貼劑不會像靜脈或口服給藥造成胃腸道損害或頭疼、頭暈等嚴重不良反應。從局部藥濃和血漿藥濃關系中，皮膚藥濃是血漿藥濃的36.5倍，肌肉藥濃也比血漿濃度高6倍之多，可充分說明經(jīng)皮靶向給藥抗炎鎮(zhèn)痛作用強而持久的原因。
本發(fā)明例3還進行了皮膚刺激和過敏試驗，證明本經(jīng)皮貼片對完整和破損皮膚均無刺激作用，豚鼠試驗證明也無過敏反應。
權利要求
1.一種雙氯芬酸鈉透皮貼片，其特征在于由非甾體抗炎藥雙氯芬酸鈉、復合促滲劑、潛溶劑及親水高分子壓敏膠組成，經(jīng)固體分散工藝，制成透明的分子分散經(jīng)皮貼片。
2.根據(jù)權利要求1所述的雙氯芬酸鈉透皮貼片，其特征在于雙氯芬酸鈉占處方組成的3～7％(g/g)。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的雙氯芬酸鈉透皮貼片，其特征在于雙氯芬酸鈉增加透皮吸必須應用復合促滲劑，氮酮與月桂醇、氮酮與薄荷腦、氮酮與十二烷基硫酸鈉等復合親脂性促滲劑，以減少雙氯芬酸鈉的滲透阻力；Azone濃度1-3％(g/g)、月桂醇、十二烷基硫酸鈉2-5％(g/g)、薄荷腦2％(g/g)。
4.根據(jù)權利要求1或2或3所述的雙氯芬酸鈉透皮貼片，其特征在于還加入潛溶劑，以增加雙氯芬酸鈉在載體中的溶解度，應用的潛溶劑為乙醇、丙二醇，濃度為3-6％(g/g)。
5.根據(jù)權利要求1所述的雙氯芬酸鈉透皮貼片，其特征在于制成固體分散的載體為親水高分子丙烯酸酯共聚物乳液，用量為80％±5(g/g)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種非甾體抗類鎮(zhèn)痛藥經(jīng)皮吸收貼片，由復合透皮促滲劑、潛溶劑及親水壓敏膠和雙氯芬酸鈉所組成。本發(fā)明具有透皮吸收性能極好，安全有效、使用方便，沒有不良反應等優(yōu)點。
文檔編號A61K31/185GK1555787SQ20031011767
公開日2004年12月22日 申請日期2003年12月31日 優(yōu)先權日2003年12月31日
發(fā)明者蘇云馳, 謝先運 申請人:中山市中健藥物研究所