專利名稱：：生物可降解聚合物載體中的可樂定制劑的制作方法生物可降解聚合物載體中的可樂定制劑本申請要求于2009年4月8日提交的、名稱為“ClonidineFormulationsInABiodegradablePolymerCarrier(生物可降解聚合物載體中的可樂定制劑)”的美國專利申請12/420，197和于2008年4月18日提交的、名稱為“ClonidineFormulationsInABiodegradablePolymerCarrier(生物可降解聚合物載體中的可樂定制劑)”的美國臨時申請61/046，201的申請日權(quán)益。這些整體公開因此通過參考并入本公開。
背景技術(shù)：
：當(dāng)痛覺受體的游離神經(jīng)末梢受到機械、熱、化學(xué)或其它有害性刺激時，通常會經(jīng)歷疼痛。這些痛覺受體能夠沿著傳入神經(jīng)元傳遞信號至中樞神經(jīng)系統(tǒng)然后傳遞至大腦。當(dāng)人感覺疼痛時，大量問題中的任一種或多種可與這種感覺相關(guān)，其包括但不限于機能降低、活動減少、睡眠型式并發(fā)癥以及生活質(zhì)量降低。疼痛的起因包括但不限于炎癥、損傷、疾病、肌肉應(yīng)激、神經(jīng)病事件或綜合癥發(fā)作以及可源自手術(shù)或不利的物理、化學(xué)或熱事件或源自生物制劑感染的損傷。當(dāng)組織被損害時，許多內(nèi)源性疼痛誘導(dǎo)物質(zhì)例如緩激肽和組胺可從損傷組織釋放。疼痛誘導(dǎo)物質(zhì)可以與受體在感覺神經(jīng)末梢結(jié)合并因此引發(fā)傳入疼痛信號。在初級感覺傳入神經(jīng)元激活之后，投射神經(jīng)元可能被激活。這些神經(jīng)元經(jīng)由脊髓丘腦束攜帶信號到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的高級部分。一種已知的治療疼痛的藥物種類是類罌粟堿。這類化合物被公認(rèn)為是控制疼痛如術(shù)后疼痛的最有效藥物類型之一。遺憾的是，因為類罌粟堿被全身給藥，因此相關(guān)的副作用引起顯著關(guān)注，其包括使患者致殘、抑制呼吸系統(tǒng)、便秘以及精神行為影響諸如鎮(zhèn)靜和精神愉快，從而對康復(fù)和運動恢復(fù)造成障礙。因此，醫(yī)師通常將類罌粟堿給藥限于手術(shù)后最初的24小時內(nèi)。因此，使用在手術(shù)部位傳遞直接的局部的疼痛控制的非麻醉性藥物將是優(yōu)選的。醫(yī)藥行業(yè)已知的一種藥物是可樂定，其被廣泛認(rèn)知為抗高血壓劑——充當(dāng)α-2腎上腺素能受體激動劑和神經(jīng)受體激動劑。一般而言，可樂定，也稱為2，6-二氯-N-2-亞咪唑烷基苯胺(imidazolidinyldenebenzenamine)(C9H9Cl2N3)，可以用以下化學(xué)結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>然而，迄今為止，其一直未被廣泛認(rèn)識到可有效治療疼痛。因此，需要開發(fā)有效的用于此應(yīng)用的該化合物的制劑。概述提供了包含給藥以治療疼痛和/或炎癥的可樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物和方法。例如，該組合物和方法可用于治療起因于下述的疼痛椎間盤突出(spinaldischerniation)(即，坐骨神經(jīng)痛)、脊椎前移(spondilothesis)、狹窄、骨關(guān)節(jié)炎、腕管/跗骨小管綜合癥、腱炎、顳下頌關(guān)節(jié)紊亂癥(temporomandibularjointdisorder)(TMJ)和椎間盤性背痛和關(guān)節(jié)痛，以及與伴隨著手術(shù)或手術(shù)后的疼痛。根據(jù)一個實施方式，存在藥物制劑，其包括可樂定，其中可樂定占該制劑的約0.Iwt.%至約30wt.%，和至少一種生物可降解聚合物。藥物組合物可以是，例如，長效制劑(drugdepot)的一部分。長效制劑可以(i)僅由可樂定(或一種或多種其藥學(xué)上可接受的鹽)和生物可降解聚合物(一種或多種)組成；或(ii)主要由可樂定(和/或一種或多種其藥學(xué)上可接受的鹽)和生物可降解聚合物(一種或多種)組成；或(iii)包含可樂定(和/或一種或多種其藥學(xué)上可接受的鹽)、生物可降解聚合物(一種或多種)和一種或多種其它活性成分、表面活性劑，賦形劑，或其它成分或其組合。在一些實施方式中，當(dāng)制劑中存在其它活性成分、表面活性劑、賦形劑或其它成分或其組合時，這些其它化合物或其組合占小于50wt.%、小于40wt.%、小于30wt.%、小于20wt.%、小于19wt.%、小于18wt.%、小于17wt.%、小于16wt.%、小于15wt.%、小于14wt.%、小于13wt.%、小于12wt.%、小于Ilwt.%、小于IOwt.%、小于9wt.%、小于8wt.%、小于7wt.%、小于6wt.%、小于5wt.小于4wt.%、小于3wt.%、小于2wt.%、小于Iwt.%或小于0.5wt.%根據(jù)另一實施方式，存在藥物制劑，其包含可樂定，其中可樂定為鹽酸鹽的形式，并且占該制劑的約0.Iwt.%至約30wt.%，和至少一種生物可降解的聚合物，其中所述至少一種生物可降解聚合物包括聚(丙交酯-共_乙交酯)(或聚(乳酸-共-乙醇酸))或聚(原酸酯)或其組合，并且所述至少一種生物可降解聚合物占所述制劑的至少70wt.%。根據(jù)另一實施方式，存在用于減輕、預(yù)防或治療需要治療的患者中疼痛的可植入長效制劑，所述可植入長效制劑包含以該制劑的約0.Iwt.%至約30wt.%的量的可樂定，和至少一種生物可降解的聚合物。根據(jù)另一實施方式，存在用于減輕、預(yù)防或治療需要治療的患者中的疼痛和/或炎癥的可植入長效制劑，所述可植入長效制劑包含以該長效制劑的約0.Iwt.%至約20wt.%的量的鹽酸可樂定，和至少一種生物可降解的聚合物，其中所述至少一種生物可降解聚合物包括聚(丙交酯-共-乙交酯)(或聚(乳酸-共-乙醇酸))或聚(原酸酯)或其組合，并且所述至少一種生物可降解聚合物占所述制劑的至少80wt.%。根據(jù)另一實施方式，存在用于減輕、預(yù)防或治療需要治療的患者中疼痛的可植入長效制劑，所述可植入長效制劑包含其量為該長效制劑的約0.Iwt.%至約20wt.%的鹽酸可樂定，和至少一種聚合物，其中所述至少一種聚合物包括聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(原酸酯)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-己酸內(nèi)酯和D，L-丙交酯-共-乙交酯-共-己酸內(nèi)酯中的一種或多種。根據(jù)另一實施方式，存在用于治療急性疼痛的方法，其中所述方法包含將長效制劑植入生物體以減輕、預(yù)防或治療疼痛，其中所述長效制劑包含其量為該制劑的約0.Iwt.%至約30wt.%的可樂定，和至少一種生物可降解的聚合物。根據(jù)另一實施方式，存在用于治療急性疼痛的方法，其中所述方法包括將包含可樂定和至少一種生物可降解的聚合物的藥物組合物給予生物體，其中所述可樂定占該長效制劑的約0.Iwt.%至約30wt.%o根據(jù)另一實施方式，提供了用于減輕、預(yù)防或治療需要治療的患者中的青光眼的可植入長效制劑，所述可植入長效制劑包含其量為該長效制劑的約0.Iwt.%至約30wt.%的可樂定，和至少一種生物可降解的聚合物，其中所述長效制劑能夠在至少三天至一個月或多個月的期間內(nèi)釋放可樂定。各種實施方式的其它特征和優(yōu)勢將在下面的說明書中進(jìn)行部分闡述，并且部分地根據(jù)說明書其將是顯而易見的，或者可以通過各種實施方式的實踐得到了解。各種實施方式的目標(biāo)和其它優(yōu)勢將通過特別是在說明書和所附權(quán)利要求書中所指出的要素及組合得以實現(xiàn)和達(dá)到。附圖簡述部分地，實施方式的其它方面、特征、優(yōu)點和優(yōu)勢就下面的說明書、所附權(quán)利要求書和附圖而言將是顯而易見的，其中圖1圖解了在可以是發(fā)生疼痛的部位的患者內(nèi)的多種常見位置以及含有可樂定的長效制劑可以被局部施用于此的位置。圖2圖解了脊柱的示意性背視圖以及含有可樂定的長效制劑可以被局部施用于此的部位。圖3是下述給藥作為基線百分比的熱縮足潛伏期的圖示可樂定0.02mg/kg/天，皮下，100DL7E對照，5%CL-HCL，CL5%,CL8%,1CL7%，POE對照和POECL-堿，在第7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天和63天。CL-HCL指鹽酸考可樂定?！唉?Ε”指聚(原酸酯)?！癈L-堿”指堿形式的可樂定。圖4是下述給藥作為基線百分比的機械閾值的圖示可樂定0.02mg/kg/,皮下，100DL7E對照，5%CL-HCL，CL5%,CL8%,CL7%，POE對照和POECL-堿，在第8天、15天、22天、29天、36天、43天、50天、57天和64天。圖5是來自三丸劑量的可樂定體外釋放的圖示，通過釋放百分比測量。圖6是來自三丸劑量的可樂定計算日釋放的圖示，通過體外釋放的微克數(shù)測量。圖7是各種制劑的鹽酸可樂定釋放的圖示，通過累積可樂定釋放百分比測量。圖8是一些可樂定制劑的累積體外釋放曲線的圖示。圖9是一些輻射鹽酸可樂定制劑的累積釋放曲線的圖示。圖10是來自2/3/4丸劑量的可樂定的一些計算日釋放測量的圖示。圖11是來自一些三丸劑量的可樂定的計算日釋放的圖示。圖12是來自一些同軸制劑(coaxialformulation)的可樂定的累積體外釋放曲線的圖示。圖13是一些輻射可樂定制劑的累積體外釋放曲線的圖示。圖14是一些三丸劑量制劑的可樂定的計算日釋放的圖示。圖15是一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖16是一些3/4/5丸劑量制劑釋放的可樂定微克數(shù)的圖示。圖17是一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖18是一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖19是一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖20是一種制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖21是一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖22是一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖23是一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖24是一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。圖25是一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。圖26是一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。圖27是一種制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。圖28是一種制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖29是一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。圖30是一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。圖31是一種制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。圖32是一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖33是一種制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖34是一種制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。應(yīng)當(dāng)理解，附圖并非按比例繪制。此外，圖中對象之間的關(guān)系可以不是按比例的，并且實際上關(guān)于尺寸可以具有相反的關(guān)系。附圖意圖使所示每個對象的結(jié)構(gòu)被理解和更清晰，因此，一些特征可以被放大，以便說明結(jié)構(gòu)的具體特征。發(fā)明詳述為了本說明書和所附權(quán)利要求的目的，除非另外指出，所有表達(dá)成分?jǐn)?shù)量、材料的百分比或比例、反應(yīng)條件的數(shù)字以及在說明書和權(quán)利要求書中使用的其它數(shù)值，都應(yīng)當(dāng)被理解為在所有情況下被術(shù)語“約”修飾。因此，除非相反指示，在下面的說明書和所附權(quán)利要求書中列舉的數(shù)值參數(shù)是近似值，其可以取決于本發(fā)明要求獲得的期望性質(zhì)而變。絲毫且并非試圖使等價原則的應(yīng)用限于權(quán)利要求書的范圍，每個數(shù)值參數(shù)至少應(yīng)當(dāng)根據(jù)所報告的有效數(shù)字的數(shù)目并且通過應(yīng)用常規(guī)舍去技術(shù)進(jìn)行解釋。盡管本文列舉了數(shù)值范圍和參數(shù)，但是本發(fā)明的寬范圍是近似值，具體實施例中列舉的數(shù)值盡可能精確地報告。然而，任何數(shù)值固有地含有不可避免地由在其各自試驗測量中遇到的標(biāo)準(zhǔn)偏差產(chǎn)生的一定誤差。此外，本文公開的所有范圍應(yīng)當(dāng)被理解為包括其中的任何和所有子范圍。例如，“1到10”的范圍包括最小值1和最大值10(包括1和10)之間的任何和所有子范圍，也就是說，包括具有最小值等于或大于1和最大值等于或小于10的任何和所有子范圍，例如5.5到10。定義應(yīng)當(dāng)注意，如在本說明書和所附權(quán)利要求書中所使用的，單數(shù)形式“一個(a)”、“一個(an)”和“該(the)”包括復(fù)數(shù)指代物，除非清楚且明確地限于一個指代物。因此，例如，“長效制劑(adrugd印ot)”的提及包括一個、兩個、三個或多個長效制劑。“長效制劑”是其中可樂定被給予身體的組合物。因此，長效制劑可以包括促進(jìn)在期望部位(例如，椎間盤間隙、脊椎管、患者的組織，特別是在慢性疼痛部位或其附近等)植入和保留的物理結(jié)構(gòu)。長效制劑還包括藥物本身。如本文使用，術(shù)語“藥物”通常指改變患者的生理學(xué)的任何物質(zhì)。術(shù)語“藥物”在此可以與術(shù)語“治療劑”、“治療上有效量”和“活性藥物成分”或“API，，互換使用。應(yīng)當(dāng)理解，除非另外說明，“藥物”制劑可以包括多于一種治療劑，其中示例性的治療劑組合包括兩種或兩種以上藥物的組合。藥物提供了用于遞送至部位的治療劑濃度梯度。在各種實施方式中，長效制劑在距離給藥部位可達(dá)約0.Icm至約5cm的距離處提供最佳的治療劑的藥物濃度梯度，并且其包括可樂定。長效制劑還可以包括泵和片劑?！爸委熒嫌行Я俊被颉坝行Я俊笔沁@樣的量，當(dāng)給予時，該藥物導(dǎo)致生物學(xué)活性改變，諸如抑制炎癥、減輕或緩解疼痛或痙攣、通過放松肌肉改善狀況等。施用給患者的劑量可以是單劑量或多劑量，這取決于多種因素，包括施用的藥物的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)、給藥途徑、患者狀態(tài)和特征(性別、年齡、體重、健康、尺寸等)、癥狀程度、并存治療、治療頻率和期望的效果。在一些實施方式中，制劑被設(shè)計用于速釋。在其它實施方式中，制劑被設(shè)計用于緩釋。在其它實施方式中，制劑包含一個或多個速釋表面和一個或多個緩釋表面?！伴L效制劑(cbpot)”包括但不限于膠囊、微球、微粒、微膠囊、微纖維顆粒、納米球、納米顆粒、包衣、基質(zhì)(matrices)、薄片(wafers)、丸劑、片劑、乳劑、脂質(zhì)體、膠束、凝膠或其它藥物遞送組合物，或其組合。用于長效制劑的適當(dāng)材料理想地為藥學(xué)上可接受的生物可降解的材料和/或優(yōu)選為FDA認(rèn)可的的任何生物可吸收材料或GRAS材料。這些材料可以是聚合的或非聚合的，以及合成的或天然存在的，或其組合。術(shù)語“生物可降解的”包括所有的或部分的長效制劑將通過酶的作用、通過水解作用和/或通過其它類似機理在人體內(nèi)隨時間而降解。在各種實施方式中，“生物可降解的”包括在治療劑被釋放之后或治療劑被釋放的同時，長效制劑(例如，微粒、微球等)能夠在體內(nèi)分解或降解成無毒成分?！吧镂g解的”，是指至少部分由于與在周圍組織中發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)、流體接觸或由于細(xì)胞作用，長效制劑將隨時間蝕解或降解?！吧锟晌盏摹笔侵搁L效制劑在人體內(nèi)例如細(xì)胞或組織被分解或吸收?！吧锵嗳莸摹敝搁L效制劑在靶組織部位將不引起基本的組織刺激或壞死。在一些實施方式中，長效制劑具有允許藥物從長效制劑釋放的孔。長效制劑將允許長效制劑中的流體轉(zhuǎn)移藥物。然而，細(xì)胞向長效制劑中的滲入將被長效制劑的孔徑阻止。這樣，在一些實施方式中，長效制劑不應(yīng)當(dāng)充當(dāng)組織支架并允許組織生長。相反，長效制劑將僅用于藥物遞送。在一些實施方式中，長效制劑中的孔小于250至500微米。這種孔大小將阻止細(xì)胞滲入長效制劑并且不充當(dāng)細(xì)胞支架。因此，在這種實施方式中，隨著流體進(jìn)入長效制劑，藥物將從長效制劑中流出來，但細(xì)胞被阻止進(jìn)入。在一些實施方式中，在存在很少或沒有孔的情況下，藥物將通過酶的作用、通過水解作用和/或通過人體中其它類似地機制從長效制劑中流出來。短語“持續(xù)的釋放”或“緩釋”(也稱為延長釋放或控釋)在本文用于指一種或多種治療劑，其被引入人或其它哺乳動物體內(nèi)，并且在預(yù)定的時間期間內(nèi)以及以在足以貫穿該預(yù)定時間期間內(nèi)實現(xiàn)期望的治療效果的治療水平下持續(xù)或連續(xù)地釋放一種或多種治療劑流。對持續(xù)或連續(xù)釋放流的提及意圖包括作為長效制劑或其基質(zhì)或組分在體內(nèi)生物降解的結(jié)果而發(fā)生的釋放，或者包括作為治療劑(一種或多種)或治療劑(一種或多種)偶聯(lián)物的代謝轉(zhuǎn)化或溶解的結(jié)果而發(fā)生的釋放。短語“速釋”在本文中用于指一種或多種治療劑，其被引入體內(nèi)并且被允許在其被施用的位置溶解或吸收，而無意延遲或延長該藥物的溶解或吸收。兩種類型的制劑(緩釋和速釋)可結(jié)合使用。緩釋和速釋可存在于一個或多個相同的長效制劑中。在不同的實施方式中，緩釋和速釋可以是單獨的長效制劑的一部分。例如，可樂定的單次給藥釋放制劑或速釋制劑可以置于靶部位或靶部位附近，并且緩釋制劑也可置于相同部位或相同部位附近。因此，即使在單次給藥劑量完全可進(jìn)入之后，緩釋制劑將繼續(xù)為目標(biāo)組織提供活性成分。在不同的實施方式中，長效制劑可被設(shè)計成在植入后最初的24小時至72小時內(nèi)產(chǎn)生初始爆發(fā)劑量(Initialburstdose)的治療劑。“初始爆發(fā)(Initialburst)”或“爆發(fā)效應(yīng)(bursteffect)”或“單次給藥劑量(彈丸劑量，bolusdose)”指在長效制劑與含水液體(例如滑液、腦脊液等)接觸后的最初24小時至72小時期間治療劑從長效制劑中的釋放。“爆發(fā)效應(yīng)”據(jù)認(rèn)為是由于治療劑從長效制劑中的釋放增加所引起的。在可選的實施方式中，長效制劑(例如凝膠)被設(shè)計成避免或減少這種初始爆發(fā)效應(yīng)(例如，通過將外層聚合物包衣施加到長效制劑)?！爸委煛被颉疤幹谩奔膊』驙顩r是指執(zhí)行一項方案，其可以包括給患者(人，其他正常的或不正常的，或者其它哺乳動物)施用一種或多種藥物，以努力減輕疾病或狀況的體征或癥狀。減輕可以在疾病或狀況的體征或癥狀出現(xiàn)之前以及在其出現(xiàn)之后發(fā)生。因此，治療或處置包括疾病或不期望的狀況的“預(yù)防”或“預(yù)防”。另外，治療或處置不需要完全減輕體征或癥狀，不需要治愈，并且其特別包括僅對患者具有微小效果的方案。“減輕疼痛和/或炎癥”包括疼痛和/或炎癥減少，并且不需要疼痛和/或炎癥體征或癥狀完全減輕，并且不需要治愈。在各種實施方式中，減輕疼痛和/或炎癥甚至包括疼痛和/或炎癥的微小減輕。舉例來說，施用有效劑量的可樂定可用于預(yù)防、治療或減輕不同疾病或狀況的疼痛和/或炎癥的癥狀。這些疾病/病癥可以包括口面病、滑囊炎、腱炎、慢性炎性疾病，其包括但不限于自身免疫性疾病，諸如多發(fā)性硬化，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，胰島素依賴型糖尿病(I型糖尿病)，全身性紅斑狼瘡和銀屑病，傳染源誘導(dǎo)的免疫病癥，諸如蠕蟲(例如利什曼病)，以及一些病毒感染，包括HIV，以及細(xì)菌感染，包括萊姆病、結(jié)核病和瘤型麻風(fēng)，組織移植排斥，移植物抗宿主病和特應(yīng)性病癥，諸如哮喘和過敏癥，包括過敏性鼻炎，胃腸道變態(tài)反應(yīng)，包括食物變態(tài)反應(yīng)、嗜曙紅細(xì)胞增多、結(jié)膜炎或腎小球腎炎。一種慢性狀況是坐骨神經(jīng)痛。一般而言，坐骨神經(jīng)痛是可以從急性疼痛轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)病理性疼痛的疼痛實例。坐骨神經(jīng)痛是指與坐骨神經(jīng)相關(guān)的疼痛，坐骨神經(jīng)從脊髓下部(腰區(qū))向下穿行腿的背部并到達(dá)足部。坐骨神經(jīng)痛通常開始于椎間盤突出。椎間盤突出本身導(dǎo)致局部免疫系統(tǒng)激活。椎間盤突出還可以通過擠壓或壓迫神經(jīng)根而使其受損，導(dǎo)致在該區(qū)域其它免疫系統(tǒng)激活。在各種實施方式中，通過在一個或多個靶組織部位(例如，神經(jīng)根、背根神經(jīng)節(jié)、疼痛的病灶部位，在脊柱或其附近等)局部施用可樂定可用于減輕、治療或預(yù)防坐骨疼痛和/或炎癥。在一些實施方式中，長效制劑可被用于處理涉及狀況/疾病的一個或多個靶組織部位、手術(shù)傷口部位或切開部位等，所述狀況和/或疾病諸如，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛、腕管綜合征、下腰痛、下肢痛、上肢痛、癌癥、組織痛和與頸椎、胸椎和/或腰椎或椎間盤、回旋套、關(guān)節(jié)、TMJ、腱、韌帶、肌肉的損傷或修復(fù)相關(guān)的疼痛。在一些實施方式中，可樂定長效制劑可被用于治療青光眼。青光眼是其中眼內(nèi)壓(IOP)增加至非正常水平的眼部狀況。這種IOP的增加常常是由于眼內(nèi)玻璃體液壓力的增加引起的。眼內(nèi)壓的增加引起視神經(jīng)病的發(fā)展，即視網(wǎng)膜內(nèi)一些細(xì)胞死亡，導(dǎo)致視野受限，如果不予治療，會最終導(dǎo)致失明。在一些實施方式中，長效制劑可以被植入、植在眼睛或眼組織處或其附近，以使長效制劑與眼的玻璃體液或水狀體接觸并隨著時間從長效制劑釋放藥物(例如，可樂定)以治療青光眼。長效制劑植入的眼組織實例包括，例如，眼睛的前房、鞏膜、鞏膜壁、角膜、施累姆管(Schlemm’scanal)、小梁網(wǎng)(trabecularmeshwork)或眼睛內(nèi)其它組織。在一些實施方式中，長效制劑可以植入眼瞼下以允許可樂定釋放從而通過減小或穩(wěn)定IOP來治療青光眼。從長效制劑釋放藥物可以在一個月或多個月內(nèi)進(jìn)行。本文所用的術(shù)語“可植入的”是指保持成功放置在哺乳動物體內(nèi)潛能的生物相容性設(shè)備(例如，長效制劑)。入本文所用的“可植入的設(shè)備”的表述和類似的表述是指通過手術(shù)、注射或其它適合的方式可植入的客體，通過其物理的存在或機械性能實現(xiàn)其主要功能。“局部化”遞送包括其中一種或多種藥物被儲存在組織內(nèi)例如神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)根或腦部區(qū)域或在其附近(例如，在約0.Icm內(nèi)，或優(yōu)選地在約IOcm內(nèi))的遞送。例如，從長效制劑局部化遞送的藥物劑量可以是例如，小于口服劑量或可注射劑量的10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%或99.9%。從而，可以減少或消除全身性副作用，如例如，肝轉(zhuǎn)氨酶升高、肝炎、肝衰竭、肌病、便秘等。術(shù)語“哺乳動物”是指來自分類學(xué)分類“哺乳動物(mammalian)”的生物體，包括但不限于人、其它靈長類諸如黑猩猩、猿、猩猩和猴子、大鼠、小鼠、貓、犬、牛、馬等。短語“疼痛處理療法(painmanagementmedication)”包括一種或多種被給予以預(yù)防、減輕或完全去除疼痛的治療劑。這些包括抗炎劑、肌肉松弛劑、止痛劑、麻醉劑、麻醉藥等或其組合。短語“釋放率曲線”是指在固定的時間單位例如mCg/hr、mCg/天、10%/每天共10天等之內(nèi)所釋放的活性成分的百分比。本領(lǐng)域技術(shù)人員明白，釋放率曲線可以是但并非必須是線性的。舉非限定性實例來說，長效制劑可以是在一段時期內(nèi)釋放可樂定的帶狀纖維(見圖5-34)。術(shù)語“固體”意圖表示堅硬的材料，而“半固體”意圖表示具有一定程度的柔韌性的材料，因而允許所述長效制劑彎曲并符合周圍組織的要求?！鞍邢蜻f送系統(tǒng)”提供了一種或多種長效制劑、凝膠或分散于凝膠中的長效制劑的遞送，其具有一些可以被儲存在靶部位或其附近的治療劑，可根據(jù)需要治療疼痛、炎癥或其它疾病或狀況?？s寫“DLG”指聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)?？s寫“DL”指聚(DL-丙交酯)?？s寫“LG”指聚(L-丙交酯-共-乙交酯)?？s寫“CL”指聚己內(nèi)酯?？s寫“DLCL”指聚(DL-丙交酯-共-己內(nèi)酯)?？s寫“LCL”指聚(L-丙交酯-共-己內(nèi)酯)?？s寫“G”指聚乙交酯?？s寫“PEG”指聚(乙二醇)?？s寫“PLGA”指聚(丙交酯-共-乙交酯)也稱為聚(乳酸-共-乙醇酸)，它們可互換使用?？s寫“PLA”指聚交酯。縮寫“Ρ0Ε”指聚(原酸酯)?，F(xiàn)在將詳細(xì)地參考本發(fā)明的一些實施方式，其中的實例在附圖中被闡述。盡管本發(fā)明結(jié)合圖解的實施方式進(jìn)行描述，但是應(yīng)當(dāng)理解，它們并非意圖使本發(fā)明限于那些實施方式。相反，本發(fā)明意圖覆蓋可以被所附權(quán)利要求書限定的本發(fā)明包括在內(nèi)所有替換、修改和等價物?？蓸范ó?dāng)提到可樂定時，除非另外說明或根據(jù)上下文是顯而易見的，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明人也是指藥學(xué)上可接受的鹽。一種熟知的可樂定的商業(yè)可得鹽是其鹽酸鹽。潛在的藥學(xué)上可接受鹽的一些其它實例包括那些基本不增加化合物毒性的酸和堿形成的鹽，諸如，堿金屬如鎂、鉀和銨的鹽，無機酸諸如氫碘酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽，以及有機酸諸如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸如對甲苯磺酸等的鹽。此外，當(dāng)提到可樂定時，活性成分不僅可以是鹽的形式，而且可以是堿形式(例如，游離堿)。在各種實施方式中，如果處于堿形式，其可以與聚合物在不存在嚴(yán)重聚合物降解的條件下結(jié)合，這種情況可在可能與PLGA或PLA—起發(fā)生的加熱或溶劑處理之后見到。以非限定性實例的方式，當(dāng)用聚(原酸酯)配制可樂定時，使用可樂定堿制劑可能是期望的。對比而言，當(dāng)用PLGA配制可樂定時，可能期望使用HCl鹽形式。在一些實施方式中，可樂定可以與聚合物一起摻入聚合物芯，然后用相同的或不同的聚合物進(jìn)行包衣?？蓸范ɑ蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽可以與肌肉松弛劑共施用。示例性肌肉松弛劑舉例但非限定性地包括阿庫氯銨、阿曲庫銨、巴氯芬、氨基甲酸酯、己氨膽堿、卡立普多、氯苯甘醚(chlorphenesin)、氯羥苯惡唑(chlorzoxazone)、環(huán)苯扎珠、丹曲洛林(dantrolene)、十烴溴銨、法扎溴銨(fazadinium)、加拉碘銨(gallaminetriethiodide)、己芴銨、美拉胼、嘜酚生(m印hensin)、美他沙酮、泮庫溴銨、甲磺酸哌二苯丙醇(pridinolmesylate)、司替氨酯(styramate)、琥珀膽堿、琥乙酰銨(suxethonium)、硫代秋水仙堿苷、替扎尼定、甲哌酮、筒箭毒堿、維庫溴銨(vecuronium)，或其組合。除可樂定之外，長效制劑也可以包括其它治療劑。在各種實施方式中，這些治療劑可以阻止炎癥級聯(lián)(inflammationcascade)中TNF-α或其他蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄或翻譯。合適的治療劑包括但不限于，整合素拮抗劑、α-4β_7整合素拮抗劑、細(xì)胞粘附抑制齊IJ、干擾素Y拮抗劑、CTLA4-Ig激動劑/拮抗劑(BMS-188667、⑶40配體拮抗劑、人源化抗-IL-6mAb(MRA,Tocilizumab,Chugai)>HMGB-ImAb(CriticalTherapeuticsInc.)、抗-IL2R抗體(達(dá)珠單抗(dazlizumab),basilicimab)、ABX(抗IL-8抗體)、重組人IL-10或HuMaxIL-15(抗IL-15抗體)。其它合適的治療劑包括IL-I抑制劑，諸如Kineret(anakinra)，其是人白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑(IL-IRa)的重組、非糖基化形式，或AMG108，其是阻斷IL-I作用的單克隆抗體。治療劑還包括興奮性氨基酸，諸如谷氨酸和天冬氨酸，與NMDA受體、AMPA受體和/或激酶受體結(jié)合的谷氨酸的拮抗劑或抑制劑。白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑、沙立度胺(TNF-α釋放抑制劑)、沙立度胺類似物(其通過巨噬細(xì)胞減少TNF-α產(chǎn)生)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)2型或BMP-4(胱天蛋白酶8抑制劑，TNF-α活化劑)、喹那普利(血管緊張素II抑制劑，其上調(diào)TNF-α)、干擾素諸如IL-Il(其調(diào)節(jié)TNF-α受體表達(dá))和金精三羧酸(其抑制TNF-α)也可以被用作減輕炎癥的治療劑。進(jìn)一步考慮，在需要時，可以使用上述物質(zhì)的聚乙二醇化形式(pegylatedform)。仍有其它治療劑的實例包括NFκB抑制劑諸如糖皮質(zhì)激素，抗氧化劑諸如二硫代氨基甲酸鹽(dilhiocarbamate)和其他化合物諸如，例如，柳氮磺吡啶。適合使用的治療劑的實例還包括但不限于抗炎劑、止痛劑或骨誘導(dǎo)性生長因子或其組合。抗炎劑包括但不限于阿扎丙宗、塞來考昔、雙氯芬酸、雙氟尼酸、烯醇酸(吡羅昔康、美洛昔康)、依托度酸、芬那酸類(甲芬那酸、甲氯滅酸)、金、布洛芬、吲哚美辛、酮基布洛芬、痛力克(ketorolac)、萘普酮、甲氧萘丙酸、尼美舒利、水楊酸酯、柳氮磺吡啶[2-羥基-5-[-4-[C2-吡啶氨基)磺酰]偶氮]苯甲酸、舒林酸、替泊沙林、或者托美?。灰约翱寡趸瘎┤缍虼被姿猁}、類固醇諸如氟輕松、考的松、可的松、氫化可的松、氟氫可的松、潑尼松、去氫氫化可的松、甲基氫化潑尼松、去炎松、倍他米松、地塞米松、倍氯松、氟替卡松(fluticasone)或其組合。合適的合成代謝生長因子或抗分解代謝生長因子包括但不限于骨形態(tài)發(fā)生蛋白、生長分化因子、LIM礦化蛋白質(zhì)、CDMP或祖細(xì)胞或其組合。合適的止痛劑包括但不限于撲熱息痛、布比卡因(bupivicaine)、利多卡因、阿片樣物質(zhì)止痛劑諸如丁丙諾啡叔丁啡、環(huán)丁甲二羥嗎喃、嗎拉邁得、地佐辛、右丙氧芬、二乙酰嗎啡、芬太尼、阿芬他尼、舒芬太尼、二氫可待因酮、氫嗎啡酮、酚哌丙酮、levomethadyl、mepiridine、美沙酮、嗎啡、環(huán)丁甲羥氫嗎啡、阿片、羥氫可待酮、阿片金堿、噴他佐辛、哌替啶、苯哌利定、氰苯雙哌酰胺、右丙氧芬、雷米芬太尼、替立定、曲螞多、可待因、二氫可待因、甲氮草酚、地佐辛、依他佐辛、氟吡丁、阿米替林、酰胺咪嗪、加巴噴丁、普加巴林或其組合。可樂定也可以與非活性成分一起施用。這些非活性成分可以具有多功能用途，包括攜帶、穩(wěn)定和控制治療劑(一種或多種)的釋放。例如，緩釋方法可以通過溶液擴散機制，或可以通過持續(xù)蝕解過程(erosion-sustainedprocess)來控制。一般地，長效制劑是由生物可降解的生物相容性材料組成的固體或半固體制劑。除了生物可降解聚合物之外，可以與可樂定一起配制的示例性賦形劑包括但不限于Mg0(例如，Iwt.%)>5050DLG6E(LakeshoreBiomaterials,Birmingham,AL)>5050DLGIA(LakeshoreBiomaterials,Birmingham,AL)、mPEG、TBO-Ac>mPEG、司盤-65、司盤-85、pluronicF127、TBO-Ac、山梨糖醇、環(huán)糊精、麥芽糖糊精、pluronicF68、CaCl、5050DLG_7A(LakeshoreBiomaterials，Birmingham,AL)和其組合。在一些實施方式中，賦形劑占制劑的大約0.OOlwt.%至大約50wt.%。在一些實施方式中，賦形劑占制劑的大約0.OOlwt.%至大約40wt.%。在一些實施方式中，賦形劑占制劑的大約0.OOlwt.%至大約30wt.%。在一些實施方式中，賦形劑占制劑的大約0.OOlwt.%至大約20wt.%。在一些實施方式中，賦形劑占制劑的大約0.OOlwt.%至大約IOwt.%。在一些實施方式中，賦形劑占制劑的大約0.OOlwt.%至50襯.％。在一些實施方式中，賦形劑占制劑的大約0.OOlwt.%至大約2wt.%。在不同的實施方式中，非活性成分將在組織部位內(nèi)穩(wěn)定一段時間，所述一段時間等于或大于(對于生物可降解成分)或大于(對于非生物可降解成分)計劃的藥物遞送時間。在一些實施方式中，長效制劑材料可以具有接近或高于體溫但低于治療劑的分解或降解溫度的熔點或玻璃轉(zhuǎn)化溫度。然而，預(yù)定的長效制劑材料蝕解也可以被用于提供用于所裝載的治療劑(一種或多種)的緩慢釋放。非生物可降解聚合物包括但不限于PVC和聚氨基甲酸酯。在一些實施方式中，長效制劑可能不是完全生物可降解的。例如，長效制劑可包括聚氨基甲酸酯、聚脲、聚醚(酰胺)、ΡΕΒΑ、熱塑性彈性體烯烴、共聚酯和苯乙烯熱塑性彈性體、鋼、鋁、不銹鋼、鈦、具有高非鐵金屬含量和低的鐵相對比例的金屬合金、碳纖維、玻璃纖維、塑料、陶瓷、甲基丙烯酸酯、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0(pluronics)或其組合。一般地，這些類型的長效制劑可能需要在一定量的時間后除去。在一些情況下，可能期望避免在使用后必須除去長效制劑。在這些情況下，長效制劑可以包括生物可降解的材料。具有許多可用于此目的的材料，所述材料具有能夠在置于靶組織處或其附近時，在延長的時間期間內(nèi)分解或崩解的特性。作為生物可降解材料的化學(xué)性質(zhì)的函數(shù)，降解過程的機制在性質(zhì)上可以是水解或酶促的，或兩者。在不同的實施方式中，降解可以發(fā)生在表面(不均勻的或表面蝕解)或可均勻發(fā)生在整個藥物遞送系統(tǒng)長效制劑中(均勻的或整體蝕解)。在不同的實施方式中，長效制劑可以包括生物可蝕的、生物可吸收的和/或生物可降解的生物聚合物，所述生物聚合物可以提供可樂定的速釋或緩釋。合適的緩釋生物聚合物的實例包括但不限于聚(α“羥基酸)、聚(丙交酯_共-乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、聚(α-羥基酸)的聚乙二醇(PEG)結(jié)合物、聚原酸酯(Ρ0Ε)、聚阿司匹林(polyaspirins)、聚磷酸原(polyphosphagenes)、膠原、淀粉、預(yù)凝膠化的淀粉、透明質(zhì)酸、殼聚糖、明膠、藻酸鹽、清蛋白、血纖蛋白、維生素E類似物如α生育酚醋酸鹽(tocopherylacetate),d-α生育酚琥珀酸鹽、D，L_丙交酯或L-丙交酯、-己內(nèi)酯、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(多活性的(polyactive))、ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΑΑ共聚物、PLGA-PE0-PLGA、PEG-PLG,PLA-PLGA、泊洛沙姆407、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、SAIB(蔗糖醋酸鹽異丁酸鹽)或其組合。如同普通技術(shù)人員知道的，mPEG可以用作PLGA的增塑劑，但是可以使用其它聚合物/賦形劑以達(dá)到相同的效果。mPEG將韌性賦予得到的制劑。在一些實施方式中，這些生物聚合物也可以被包衣在長效制劑上以提供期望的釋放曲線。在一些實施方式中，包衣厚度可以是薄的，例如，大約5、10、15、20、25、30、35、40、45或50微米至較厚的包衣60、65、70、75、80、85、90、95或100微米，以延遲藥物從長效制劑中的釋放。在一些實施方式中，在長效制劑上的包衣在大約5微米至大約250微米或5微米至大約200微米的范圍內(nèi)，以延遲從長效制劑的釋放。在不同的實施方式中，長效制劑包括聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-共_ε_己內(nèi)酯、D，L-丙交酯-共-乙交酯-共-ε-己內(nèi)酯或其組合。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知道的，使用具有帶不同端基的聚合物的混合物的可植入彈性體長效制劑組合物，得到的制劑將具有較低的耐破指數(shù)(burstindex)和受控的遞送持續(xù)時間(durationofdelivery)。例如，可以使用具有酸(例如，羧酸)和酯端基(例如，甲酯或乙酯端基)的聚合物。此外，通過改變形成聚合物的各種單體的單體配比(例如，特定聚合物的L/G(乳酸/乙醇酸)或G/CL(乙醇酸/聚己內(nèi)酯)比)，將會得到具有受控耐破指數(shù)和遞送持續(xù)時間的長效制劑組合物。例如，具有5050的L/G比的聚合物的長效制劑組合物可以具有短的遞送持續(xù)時間，其范圍為大約兩天至大約一個月；具有6535的L/G比的聚合物的長效制劑組合物可以具有大約兩個月的遞送持續(xù)時間；具有7525的L/G比或7525的L/CL比的聚合物的長效制劑組合物可以具有大約三個月至大約四個月的遞送持續(xù)時間；具有8515的L/G比的聚合物比的長效制劑組合物可以具有大約五個月的遞送持續(xù)時間；具有2575的L/CL比的聚合物或PLA的長效制劑組合物可以具有大于或等于六個月的遞送持續(xù)時間；具有CL/G/L的三元共聚物——其中G大于50%和L大于10%——的長效制劑組合物可以具有大約1個月的遞送持續(xù)時間，而具有CL/G/L的三元共聚物——其中G小于50%和L小于10%——的長效制劑組合物可以具有長至6個月的遞送持續(xù)時間。一般而言，相對于CL含量增加G含量縮短了遞送持續(xù)時間，而相對于G含量增加CL含量則延長了遞送持續(xù)時間。因此，其中，具有混合的聚合物——其具有不同的分子量、端基和單體配比——的長效制劑組合物可以被用于制造具有較低的初始爆發(fā)和受控的遞送持續(xù)時間的長效制劑。長效制劑可以任選地包含無活性材料如緩沖劑和pH調(diào)節(jié)劑如碳酸氫鉀、碳酸鉀、氫氧化鉀、醋酸鈉、硼酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉或磷酸鈉；降解/釋放改性劑；藥物釋放調(diào)節(jié)劑；乳化劑；防腐劑如苯扎氯銨(benzalkoniumchloride)、氯丁醇、乙酸苯汞和硝酸苯汞、亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙基汞硫代水楊酸鈉、羥苯甲酸甲酯、聚乙烯醇和苯乙醇；溶解度調(diào)節(jié)劑；穩(wěn)定劑；和/或凝聚改性劑(cohesionmodifier)。在不同的實施方式中，如果長效制劑將被放置在脊柱區(qū)域，則該長效制劑可以包含無菌的不含防腐劑的材料。長效制劑可以是不同的大小、形狀和構(gòu)造。在決定長效制劑的大小、形狀和構(gòu)造時，存在幾個可以考慮的因素。例如，大小和形狀可以允許長效制劑容易地安放在選擇作為植入或注射部位的靶組織部位。此外，應(yīng)該選擇系統(tǒng)的形狀和大小以最小化或防止長效制劑在植入或注射后移動。在不同的實施方式中，長效制劑可以被造型為類球體、圓柱體如棒或纖維、扁平表面如圓盤、薄膜或片(例如，帶狀)等。可以考慮柔韌性，以便于安放長效制齊U。在不同的實施方式中，長效制劑可以是不同的大小，例如，長效制劑可以具有大約0.5mm至5mm的長度并具有大約0.01至大約4mm的直徑。在不同的實施方式中，當(dāng)直徑減小時，與長效制劑的體液接觸的表面積增加，因而來自長效制劑的藥物釋放有所增加。在不同的實施方式中，長效制劑可以具有大約0.005至1.Omm的層厚度，如，例如，大約0.05至0.75mm的層厚度。放射顯影標(biāo)記可以被包括在長效制劑上，以允許使用者將該長效制劑精確地定位到患者的靶部位。這些放射顯影標(biāo)記也將允許使用者追蹤所述長效制劑在該部位處隨時間的運動和降解。在這種實施方式中，使用者可以使用許多診斷成像方法中的任一種精確定位在該部位的長效制劑。這樣的診斷成像方法包括，例如，X-射線成像或熒光屏檢查。這種放射顯影標(biāo)記的實例包括但不限于，鋇、磷酸鈣、鉍、碘、鉭、鎢和/或金屬珠或金屬顆粒。在不同的實施方式中，放射顯影標(biāo)記可以是圍繞長效制劑的球形或環(huán)。圖1圖解了在患者內(nèi)可以是發(fā)生疼痛和可樂定可以被施用的部位的很多常見位置。應(yīng)當(dāng)了解，在圖1所圖解的位置僅僅示例了可以發(fā)生疼痛的很多不同位置。例如，疼痛減輕可以被要求在患者的膝部21、臀部22、手指23、拇指24、頸部25和脊柱26。凝膠在不同的實施方式中，可樂定可以施用在凝膠中。凝膠可以具有在大約1至大約2000厘泊(cps)，1至大約200cps，或1至大約IOOcps范圍內(nèi)的給藥前粘度(pre-dosedviscosity)0在凝膠被施用到靶部位后，該凝膠的粘度將增加并且該凝膠將具有在大約IXIO2至大約6XIO5達(dá)因/cm2，或2XIO4至大約5XIO5達(dá)因/cm2，或5XIO4至大約5XIO5達(dá)因/cm2范圍內(nèi)的彈性模量(楊式模量(Young，smodulus))。在一個實施方式中，長效制劑含有粘合凝膠，所述粘合凝膠包含均勻分布在整個凝膠中的可樂定。如前面指出的，該凝膠可以為任何合適的類型，并且應(yīng)該具有足夠的粘性以防止凝膠在展開時從靶向遞送部位移動；實際上，凝膠應(yīng)該“粘著”或粘附到靶向組織部位。例如，凝膠可以在與靶向組織接觸后固化或在從靶向遞送系統(tǒng)展開之后固化。靶向遞送系統(tǒng)可以是，例如注射器、導(dǎo)管、針或套管或任何其它合適的裝置。靶向遞送系統(tǒng)可將凝膠注入到靶組織部位中或注射在靶組織部位上。在凝膠在靶組織部位展開之前，治療劑可以被混合到凝膠中。在不同的實施方式中，凝膠可以是雙組分遞送系統(tǒng)的一部分，并且當(dāng)該雙組分被混合時，化學(xué)過程被激活以形成凝膠并使其粘著或粘附到靶組織。在不同的實施方式中，提供了在遞送后硬化或變硬的凝膠。典型地，硬化的凝膠制劑可以具有在大約IX-IO2至大約3XIO5達(dá)因/cm2或2XIO4至大約2XIO5達(dá)因/cm2或5X104至大約IXlO5達(dá)因/cm2的范圍內(nèi)的給藥前彈性模量。給藥后(post-dosed)硬化凝膠(遞送后)可以具有橡膠態(tài)稠度并且具有在大約IX-IO2至大約2X106達(dá)因/cm2，或1XIO5至大約7XIO5達(dá)因/cm2,或2XIO5至大約5XIO5達(dá)因/cm2范圍內(nèi)的彈性模量。在不同的實施方式中，對于那些包含聚合物的凝膠制劑來說，聚合物濃度可能影響凝膠硬化的速率(例如，具有較高濃度聚合物的凝膠可以比具有較低濃度聚合物的凝膠更快地凝結(jié))。在不同的實施方式中，當(dāng)凝膠硬化時，得到的基體是固體，但也能夠與組織的不規(guī)則表面相符合(例如，骨中的凹進(jìn)和/或凸出)。存在于凝膠中的聚合物的百分比也可以影響聚合組合物的粘度。例如，按重量計具有較高百分比聚合物的組合物一般比按重量計具有較低百分比聚合物的組合物更稠并且更具粘性。更具粘性的組合物傾向于流動更慢。因此，具有較低粘度的組合物在一些情況下可能是優(yōu)選的。在一些實施方式中，聚合物占所述制劑的20wt.%到90襯.％。在不同的實施方式中，凝膠的分子量可以通過多種本領(lǐng)域已知的多種方法來改變。改變分子量的方法選擇一般由凝膠的組成(例如，聚合物對非聚合物)確定。例如，在不同的實施方式中，當(dāng)凝膠包括一種或多種聚合物時，聚合程度可以通過改變聚合物引發(fā)劑(例如，過氧化苯甲酰)、有機溶劑或活化劑(例如，DMPT)、交聯(lián)劑、聚合劑的量，鏈轉(zhuǎn)移劑或鏈封端劑的摻入和/或反應(yīng)時間來控制。合適的凝膠聚合物在有機溶劑中是可溶的。聚合物在溶劑中的溶解度依據(jù)聚合物的結(jié)晶度、疏水性、氫鍵鍵合和分子量而不同。較低分子量的聚合物通常比高分子量聚合物更容易溶解在有機溶劑中。包括高分子量聚合物的聚合凝膠比包括低分子量聚合物的聚合組合物傾向于更快地凝固或固化。與包含低分子量聚合物的聚合凝膠相比，包含高分子量聚合物的聚合凝膠制劑也傾向于具有較高的溶液粘度。在不同的實施方式中，聚合物的分子量可以是寬范圍的值。聚合物的平均分子量可以是大約1000至大約10，000,000；或大約1，000至大約1，000，000；或大約5，000至大約500，000；或大約10，000至大約100，000；或大約20，OOO至50，000。當(dāng)凝膠被設(shè)計為可流動凝膠時，其可從類似于水的低粘度變?yōu)轭愃朴跐{糊的高粘度，這取決于凝膠中使用的聚合物的分子量和濃度。凝膠的粘度可以改變，以便聚合組合物可以通過任何方便的技術(shù)例如通過刷擦、滴注、注射或涂敷施加到患者的組織。凝膠的不同粘度將依賴于用于施加組合物的技術(shù)。在不同的實施方式中，凝膠具有比濃對數(shù)粘度(縮寫為“I.V.”，單位為分升/克)，其是凝膠分子量和降解時間的量度(例如，具有比濃對數(shù)粘度的凝膠具有較高的分子量并且可以具有更長的降解時間)。典型地，當(dāng)聚合物具有類似的組分和不同的分子量時，具有高分子量的凝膠提供了更堅韌的基體，并且該基體降解花費更多的時間。相反地，具有低分子量的凝膠降解更快并且提供了更柔軟的基體。在不同的實施方式中，凝膠具有大約0.10dL/g至大約1.2dL/g或大約0.10dL/g至大約0.40dL/g的由比濃對數(shù)粘度顯示的分子量。其它IV范圍包括但不限于大約0.05dL/g到大約0.15dL/g，大約0.10dL/g到大約0.20dL/g,大約0.15dL/g到大約0.25dL/g，大約0.20dL/g到大約0.30dL/g,大約0.25dL/g到大約0.35dL/g，大約0.30dL/g到大約0.35dL/g，大約0.35dL/g到大約0.45dL/g，大約0.40dL/g到大約0.45dL/g,大約0.45dL/g到大約0.50dL/g,大約0.50dL/g到大約0.70dL/g，大約0.60dL/g到大約0.80dL/g,大約0.70dL/g到大約0.90dL/g,大約0.80dL/g到大約1.00dL/go在一些實施方式中，當(dāng)聚合物材料具有不同的化學(xué)性質(zhì)(例如，高的MWDLG5050和低的麗DL)，高麗的聚合物比低麗的聚合物可能降解得更快。在不同的實施方式中，凝膠可以具有大約300至大約5，000厘泊(cp)的粘度。在其它的實施方式中，在室溫下，凝膠可以具有大約5至大約300cps、大約IOcps至大約50cps、或大約15cps至大約75cps的粘度。凝膠可以任選地具有粘度增強劑如，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羧甲基纖維素和其鹽、卡波姆(Carbopol)、聚_(甲基丙烯酸羥乙酯)、聚_(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、明膠、聚乙烯醇、丙二醇、mPEG、PEG200、PEG300、PEG400、PEG500、PEG600、PEG700、PEG800、PEG900、PEG1000、PEG1450、PEG3350、PEG4500、PEG8000或其組合。在不同的實施方式中，凝膠是由合成或天然來源的高分子量生物相容性彈性體聚合物制成的水凝膠。水凝膠所具有的期望特性是對人體內(nèi)的機械應(yīng)力，特別是剪切和負(fù)載快速反應(yīng)的能力。獲自天然來源的水凝膠特別引人注意，原因是對于體內(nèi)應(yīng)用，它們更可能是生物相容的。合適的水凝膠包括天然的水凝膠，如例如，明膠、膠原、絲、彈性蛋白、纖溶蛋白和多糖來源的聚合物如瓊脂和殼聚糖、葡甘露聚糖凝膠、透明質(zhì)酸、多糖如交聯(lián)的含羧基多糖，或它們的組合。合成水凝膠包括但不限于從下述形成的那些聚乙烯醇，丙烯酰胺如聚丙烯酸和聚(丙烯腈_丙烯酸)，聚氨基甲酸酯，聚乙二醇(例如，PEG3350、PEG4500、PEG8000)，硅氧烷，聚烯烴如聚異丁烯和聚異戊二烯，硅氧烷和聚氨基甲酸酯的共聚物，氯丁橡膠，腈，硫化橡膠，聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)，丙烯酸酯如聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)和丙烯酸酯與N-乙烯基吡咯烷酮(pyrolidone)的共聚物、N-乙烯基內(nèi)酰胺、聚丙烯腈或其組合。水凝膠材料可以進(jìn)一步被交聯(lián)以提供所需要的更大的強度。不同類型的聚氨基甲酸酯的實例包括熱塑性或熱固性聚氨基甲酸酯、脂族或芳族聚氨基甲酸酯、聚醚氨酯、聚碳酸酯-氨酯或硅氧烷聚醚氨酯，或其組合。在不同的實施方式中，并非直接將治療劑混合到凝膠中，微球體可以分散在凝膠中，該微球體裝載有可樂定。在一個實施方式中，提供了用于緩釋可樂定的微球體。而在又一實施方式中，可生物降解的凝膠防止微球體釋放可樂定；微球體因而直到其已經(jīng)從凝膠中釋放才釋放可樂定。例如，凝膠可以在靶組織部位(例如，神經(jīng)根)周圍展開。分散在凝膠中的是多個封裝期望的治療劑的微球體。這些微球體中的某些在從凝膠中釋放時降解，因而釋放可樂定。微球體，非常像流體，可以相當(dāng)快速地分散，這取決于周圍組織類型，并且因此分散可樂定。在一些情況下，這可能是期望的；在另外的情況下，可能更期望將可樂定牢固約束地保持在在明確的靶部位。本發(fā)明也可慮了使用粘合凝膠來限制治療劑的分散。這些凝膠可以在例如椎間盤間隙、脊椎管或周圍組織內(nèi)展開。藥物遞送本領(lǐng)域技術(shù)人員將會意識到，可以使用“套管”或“針”將長效制劑施用到靶部位，所述套管或針可以是藥物遞送裝置例如注射器、槍藥物遞送裝置或任何適合于將藥物施加于靶向器官或解剖區(qū)的醫(yī)療器械的一部分。長效制劑裝置的套管或針被設(shè)計為對患者的身體和心理損傷最小化。套管或針包括可以由材料如例如聚氨基甲酸酯、聚脲、聚醚(酰胺)、PEBA、熱塑性彈性體烯烴、共聚酯和苯乙烯熱塑性彈性體、鋼、鋁、不銹鋼、鈦、具有高非鐵金屬含量和低的鐵相對比例的金屬合金、碳纖維、玻璃纖維、塑料、陶瓷或其組合制造的管。套管或針可以任選地包括一個或多個錐形區(qū)。在不同的實施方式中，套管或針可以有斜面。套管或針也可以具有尖端樣式(tipstyle)，其對于根據(jù)植入部位精確治療患者是至關(guān)重要的。尖端樣式的實例包括例如，環(huán)鋸(Tr印hine)、庫爾南(Cournand)、氣腹針(威拉士，Veress)、胡伯(Huber)、塞爾丁格(Seldinger)、千葉(Chiba)、弗朗辛(Francine)、斜線(Bias)、克勞福德(Crawford)、偏尖(deflectedtips)、赫斯特德(Hustead)、柳葉刀或托黑(Tuohey)。在不同的實施方式中，套管或針也可以是蝶形彎針(non-coring)并且具有覆蓋其的外殼以避免不希望的針刺。此外，中空套管或針的尺寸將取決于植入的部位。例如，對于胸區(qū)，硬膜外隙的寬度僅僅為大約3-5mm，而對于腰區(qū)，硬膜外隙的寬度為大約5-7mm。因而，在不同的實施方式中，可以針對這些具體的區(qū)設(shè)計套管或針。在不同的實施方式中，可以使用經(jīng)椎間孔入路方法(transforaminalapproach)，例如沿著發(fā)炎的神經(jīng)根將套管或針插入椎孔間隙和在此部位植入長效制劑，用于治療狀況。一般地，經(jīng)椎間孔入路方法包括通過椎間孔接近椎間隙。套管或針的長度的一些實例可以包括但不限于，大約50至150mm的長度，例如，用于小兒硬膜外使用，大約65mm，用于標(biāo)準(zhǔn)成人，大約85mm，以及用于肥胖的成人患者，大約110mm。套管或針的厚度也取決于植入的部位。在不同的實施方式中，厚度包括但不限于，大約0.05至大約1.655(mm)。套管或針的規(guī)格可以是最寬或最小的直徑或在插入人或動物體之間的直徑。最寬直徑一般為大約14號(gauge)，而最小直徑為大約22號。在不同的實施方式中，套管或針的規(guī)格是大約18至大約22號。在不同的實施方式中，如同長效制劑和/或凝膠，套管或針包括劑量放射顯影標(biāo)記，其指示在皮膚下的部位處或其附近的位置，以便使用者可以利用多種診斷成像方法中的任一種來精確地定位在該部位處或其附近的長效制劑。這樣的診斷成像方法包括，例如，χ-射線成像或熒光屏檢查。這種放射顯影標(biāo)記的實例包括但不限于，鋇、鉍、鉭、鎢、碘、鈣和/或金屬珠或金屬顆粒。在不同的實施方式中，套管或針可以包括通過超聲、熒光屏檢查、X-射線或其它成像技術(shù)能夠顯現(xiàn)的透明或半透明部分。在這種實施方式中，透明或半透明部分可以包括不透射線的材料或超聲響應(yīng)圖像(ultrasoundresponsivetopography)，相對于沒有該材料或圖像的情況其增加了針或套管的對比。長效制劑和/或施用藥物的醫(yī)療器械是可滅菌的。在不同的實施方式中，長效制劑的一種或多種成分和/或施用藥物的醫(yī)療器械在最后包裝中的最終消毒步驟中通過輻射進(jìn)行滅菌。與諸如無菌處理的過程——其要求單個產(chǎn)品成分單獨滅菌并且在無菌環(huán)境中裝配最后包裝——相比，產(chǎn)品的最終消毒提供了更大的無菌保證。一般而言，在不同的實施方式中，Y輻射被用于最終消毒步驟，其包括利用來自深深穿入裝置中的Y射線的電離能。Y射線在殺死微生物方面非常有效，它們既沒有留下殘余也沒有足夠的能量賦予裝置放射能。當(dāng)裝置在包裝中時，可以使用Y射線，并且Y滅菌不需要高壓或真空條件，因而，不強調(diào)包裝密封和其它部分。此外，Y輻射消除了對于可透性包裝材料的需要。在不同的實施方式中，電子束(e_束)輻射可以用于對裝置的一個或多個組件進(jìn)行滅菌。E-束輻射包括電離能的形式，其一般以低穿透和高劑量率為特征。E-束輻射類似于Y處理，原因在于其在接觸時改變了不同的化學(xué)和分子鍵，包括微生物的生殖細(xì)胞。產(chǎn)生用于e-束滅菌的束是集中的、高度充電的電子流，所述電子流由電流的加速和轉(zhuǎn)化產(chǎn)生。E-束滅菌可以在例如長效制劑被包括在凝膠中時使用。其它方法也可以用于對長效制劑和/或裝置的一個或多個組件進(jìn)行滅菌，其包括但不限于，氣體滅菌如例如，用環(huán)氧乙烷或蒸汽滅菌。在不同的實施方式中，提供了試劑盒，其包括其它部分和長效制劑長效制劑和/或醫(yī)療器械，它們被組合在一起用于植入長效制劑。試劑盒可以包括在第一室中的長效制劑裝置。第二室可以包括保持長效制劑的罐和用于局部化藥物遞送所需要的任何其它器具。第三室可以包括手套、消毒蓋布、傷口敷料和其它用于保持植入過程無菌的程序性供應(yīng)品，以及用法說明冊。第四室可以包括另外的套管和/或針。第五室可以包括用于放射成像的試劑。每個工具可以單獨包裝在經(jīng)輻射滅菌的塑料袋中。試劑盒的蓋子可以包括植入程序的說明，并且透明的塑料蓋可以放置在室上以保持無菌。在不同的實施方式中，提供了將治療劑遞送至患者某部位的方法，方法包括將套管插入在靶組織部位處或其附近，將長效制劑植入在患者皮膚下面的靶部位，并將凝膠刷擦、滴注、注射或涂敷在靶部位，以保持或使長效制劑粘附到該靶部位。在這種方式中，使長效制劑遠(yuǎn)離靶部位的不需要的長效制劑移動得以減少或去除。在不同的實施方式中，為了將長效制劑分散在其中的凝膠施用到期望的部位，首先，套管或針可以插入穿過皮膚和軟組織向下到靶組織部位，并且在靶部位處或其附近施用凝膠。在長效制劑與凝膠分開的那些實施方式中，首先，套管或針可以插入穿過皮膚和軟組織向下到注射部位，可以將一個或多個凝膠基層(一層或多層)施用給靶部位。在施用一個或多個基層(一層或多層)之后，長效制劑可以植入在基層(一層或多層)之上或之中，以便該凝膠能夠?qū)㈤L效制劑保持在合適的地方或減少移動。如果需要，隨后的凝膠層或多個凝膠層可以被施加在長效制劑上，以便包圍該長效制劑并且進(jìn)一步將其保持在合適的位置?？蛇x地，長效制劑可以首先植入，然后將凝膠放置在長效制劑的周圍以將其保持在適當(dāng)?shù)奈恢?。通過使用凝膠，可以在對患者最小身體和心理傷害的情況下實現(xiàn)長效制劑的準(zhǔn)確和精確植入。凝膠也避免了將長效制劑縫合到靶部位的需要，這降低了對患者的身體和心理傷害。在不同的實施方式中，當(dāng)靶部位包括脊柱區(qū)時，一部分流體(例如，脊髓液等)可以首先通過套管或針從靶部位收回，然后施用(例如，放置、滴注、注射或植入等)長效制齊。靶部位將重新水合(例如，重新裝滿流體)并且這種水環(huán)境將使藥物從長效制劑中釋放。圖2圖解了長效制劑適合用于治療痙攣(例如，神經(jīng)性疼痛處理)和/或治療病癥(例如，坐骨神經(jīng)痛)的一個示例性實施方式。在圖2中圖示顯示的是脊柱30的背部視圖和利用套管或針可以將長效制劑在皮膚34之下插入直至脊柱部位32的部位(例如，椎間盤間隙(spinaldiscspace)、脊椎管、脊柱周圍的軟組織、神經(jīng)根等)，以及一個或多個長效制劑28和32被遞送至沿著脊柱的不同部位。這樣，當(dāng)數(shù)種長效制劑待被植入時，它們以最優(yōu)化位置、精確間隔和藥物分布的方式被植入。盡管如上所述顯示的是脊柱部位，但是長效制劑可以被遞送至皮膚下的任何部位，包括但不限于肌肉、韌帶、腱、軟骨、椎間盤、脊椎管間隙(spinalforaminalspace)、脊神經(jīng)根附近或脊椎管中至少一種。在一些實施方式中，共同給予可樂定和拮抗劑以減少不期望的效應(yīng)是優(yōu)選的，例如，血壓降低可以由可樂定引起。示例性的拮抗劑包括但不限于酚妥拉明、育亨賓、妥拉唑啉和哌羅克生。另外，化合物如5-氟脫氧尿嘧啶核苷(FUDR)和3，4_脫氫脯氨酸(dehydroprolene)也可以被包括在內(nèi)。這些化合物可以防止或減少與一些類型的手術(shù)相關(guān)的神經(jīng)膠質(zhì)和成纖維細(xì)胞的傷疤形成。本申請的可樂定基制劑可以用作藥物制劑形式的藥物。制劑可以在與合適的藥物載體一起施用時形成，所述藥物載體可以是固體或液體，以及有機的或無機的，并且以適當(dāng)?shù)男问椒胖糜靡愿鶕?jù)需要進(jìn)行腸胃外或其它施用。本領(lǐng)域技術(shù)人員明白，已知的載體包括但不限于水、鹽水溶液、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂醇(sicarylalcohol)、滑石、植物油、苯甲醇、膠、蠟、丙二醇、聚(亞烷基)二醇和用于藥物的其它已知載體。腸胃外施用可以另外包括，例如，通過脊柱附近或一個或多個發(fā)炎的關(guān)節(jié)附近的導(dǎo)管施用藥物組合物(例如，止痛和抗炎組合物)的輸注泵，可以插入靶部位處或其附近的可植入迷你泵，可以每小時釋放或以間斷的單次給藥劑量釋放一定量的他汀類藥物的可植入控釋裝置或緩釋遞送系統(tǒng)。適合使用的泵的一個實例是SynchroMed(Medtronic,Minneapolis,Minnesota)泵。這種泵具有三個密封的室。一個室包含電子模塊和電池。第二室含有蠕動泵和長效制劑。第三個室包含惰性氣體，其提供將藥物組合物壓入蠕動泵中所需要的壓力。為了填充泵，注射藥物組合物通過儲庫填充口到可膨脹的儲庫。惰性氣體對儲庫產(chǎn)生壓力，該壓力迫使藥物組合物通過濾器并進(jìn)入到泵室中。然后，將藥物組合物從泵室泵出裝置外并進(jìn)入導(dǎo)管，這將引導(dǎo)其在靶部位沉積。藥物組合物的遞送速率由微處理器控制。這允許泵用于在具體的時間或在遞送之間設(shè)定的時間間隔持續(xù)、連續(xù)遞送相似或不同量的藥物組合物。另一實施方式涉及用于治療患有疼痛的哺乳動物的方法，所述方法包括在皮膚之下的靶部位施用治療上有效量的可樂定?？蓸范?或藥學(xué)上可接受的鹽)例如可以作為長效制劑被局部施用到靶組織部位。在一些實施方式中，可樂定被包封在多種長效制劑中，所述長效制劑包含微粒、微球、微膠囊和/或微纖維。在一些實施方式中，存在制備可植入長效制劑的方法。所述方法可以包括組合生物相容性聚合物和治療上有效量的可樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽，并由組合物形成可植入長效制劑。在一些實施方式中，可樂定適于腸胃外施用。如本文所用，術(shù)語“腸胃外，，是指施用的方式，其通過胃腸道輸送，并且包括例如，靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、連續(xù)地或間歇地輸注、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下、手術(shù)中、鞘內(nèi)、椎間盤內(nèi)(intradiscally)、脊椎盤周圍(peridiscally)、硬膜外、脊柱周圍(perispinally)、關(guān)節(jié)內(nèi)注射或其組合。在一些實施方式中，注射是鞘內(nèi)的，其是指注射進(jìn)入脊椎管中(脊髓周圍的鞘內(nèi)空隙)。注射也可以是進(jìn)入肌肉或其它組織中。在不同的實施方式中，包含可樂定的長效制劑可以通過組合生物相容性聚合物和治療上有效量的可樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽，由組合物形成可植入的長效制劑來制備。多種技術(shù)可用于從生物相容性聚合物(一種或多種)、治療劑(一種或多種)和任選的材料形成至少一部分長效制劑，其包括溶劑加工技術(shù)和/或熱塑加工技術(shù)(thermoplasticprocessingtechniques)。在使用溶液力口工技術(shù)時,通常選擇含有一種或多種溶劑種類的溶劑體系。該溶劑體系通常是至少一種關(guān)注的組分例如，生物相容性聚合物和/或治療劑的優(yōu)良溶劑。構(gòu)成溶劑體系的具體溶劑種類也可以基于包括干燥速率和表面張力在內(nèi)的其它特征進(jìn)行選擇。溶液加工技術(shù)包括溶劑澆鑄技術(shù)、旋涂技術(shù)、網(wǎng)紋涂布技術(shù)(webcoatingtechniques)、溶劑噴涂技術(shù)、浸漬技術(shù)、涉及經(jīng)由機械懸浮——包括空氣懸浮(例如流化涂布)——進(jìn)行涂布的技術(shù)、噴墨技術(shù)和靜電技術(shù)。適當(dāng)?shù)那闆r下，可以重復(fù)或組合如上所列的那些技術(shù)，以便構(gòu)建長效制劑而獲得期望的釋放率和期望的厚度。在各種實施方式中，組合含有溶劑的溶液和生物相容性聚合物，并使其置于期望大小和形狀的模內(nèi)。這樣，可以形成聚合區(qū)，其包括阻擋層、潤滑層等。如果需要，溶液可以進(jìn)一步包含一種或多種下述物質(zhì)可樂定和其它治療劑(一種或多種)和其它任選的添加劑諸如射線照相劑(一種或多種)等，其處于溶解或分散形式。在去除溶劑之后，這產(chǎn)生了含有這些種類的聚合物基體區(qū)。在其它實施方式中，將含有溶劑與溶解或分散的治療劑的溶液施用到事先存在的聚合區(qū)，其可以利用多種技術(shù)形成，所述技術(shù)包括溶液加工和熱塑加工技術(shù)，由此治療劑被滲入聚合區(qū)中。用于形成長效制劑或其部分的熱塑加工技術(shù)包括模塑技術(shù)(例如，注射成型、旋轉(zhuǎn)模塑等)、擠壓技術(shù)(例如，擠壓、共擠壓、多層擠壓等)和澆鑄。按照各種實施方式的熱塑加工包括在一個或多個階段將生物相容性聚合物(一種或多種)和一種或多種下述物質(zhì)混合或配合可樂定、任選的其它治療劑(一種或多種)、射線照相劑(一種或多種)等。然后將得到的混合物成形為可植入長效制劑?；旌虾统尚尾僮骺梢岳帽绢I(lǐng)域中用于此類目的的任何常規(guī)裝置進(jìn)行。在熱塑加工期間，存在著治療劑(一種或多種)發(fā)生降解的可能性，這是由于例如與此類加工相關(guān)的溫度升高和/或機械剪切增加。例如，可樂定在常規(guī)熱塑加工條件下可經(jīng)歷重大的降解。因此，加工優(yōu)選在改良的條件下進(jìn)行，這些條件防止治療劑(一種或多種)發(fā)生重大降解。盡管應(yīng)當(dāng)理解，在熱塑加工期間一些降解可能是不可避免的，但是降解通常限于10%或更少。屬于在加工期間可以被控制以避免治療劑(一種或多種)發(fā)生重大降解的加工條件之列的是溫度、施加的剪切速率、施加的剪切力、含有治療劑的混合物的停留時間以及混合高分子材料和治療劑(一種或多種)的技術(shù)。將生物相容性聚合物和治療劑(一種或多種)以及任意其它添加劑混合或配合以形成其基本均勻的混合物可以用本領(lǐng)域已知的并且常規(guī)用于混合高分子材料和添加劑的任何裝置進(jìn)行。在采用熱塑性材料時，聚合物熔體可以通過加熱生物相容性聚合物來形成，該生物相容性聚合物可以與各種添加劑(例如治療劑(一種或多種)、無活性成分等)混合形成混合物。進(jìn)行該操作的一種普通方法是向生物相容性聚合物(一種或多種)和添加劑(一種或多種)的混合物施加機械剪切?？梢砸源朔N方式混合生物相容性聚合物(一種或多種)和添加劑(一種或多種)的裝置包括諸如單螺桿壓出機、雙螺桿壓出機、班伯里密煉機、高速混合機、羅斯釜(rosskettles)等裝置。如果需要(例如，防止治療劑的重大降解，以及其它原因)，任何生物相容性聚合物(一種或多種)和各種添加劑可以在最終熱塑性混合和成形工藝之前預(yù)混合。例如，在各種實施方式中，生物相容性聚合物與射線照相劑(例如，不透射線劑)在將導(dǎo)致治療劑重大降解——如果其存在的話——的溫度和機械剪切條件下預(yù)配合。這種預(yù)配合材料然后與治療劑在較低溫度和機械剪切的條件下混合，并且得到的混合物被成形為含有可樂定的長效制劑。相反地，在另一實施方式中，生物相容性聚合物可以與治療劑在降低的溫度和機械剪切條件下預(yù)配合。這種預(yù)配合材料然后與例如不透射線劑同樣在降低的溫度和機械剪切條件下混合，并且得到的混合物被成形為長效制劑。用于獲得生物相容性聚合物和治療劑及其它添加劑的混合物的條件將取決于很多因素，其包括例如特定的生物相容性聚合物(一種或多種)和所使用的添加劑(一種或多種)以及所使用的混合裝置的類型。作為實例，不同的生物相容性聚合物通常將軟化以促進(jìn)不同溫度下的混合。例如，當(dāng)形成包含PLGA或PLA聚合物、不透射線劑(例如堿式碳酸鉍)和易于由于熱和/或機械剪切而降解的治療劑(例如可樂定)的長效制劑時，在各種實施方式中，PGLA或PLA可以與不透射線劑在例如約150°C至170°C的溫度下預(yù)混合。治療劑然后與該預(yù)混合成分結(jié)合，并在充分低于PGLA或PLA成分典型的溫度和機械剪切條件下經(jīng)歷進(jìn)一步的熱塑加工。例如，當(dāng)使用壓出機時，筒溫度、體積輸出通常被控制，以限制剪切并因此防止治療劑(一種或多種)的重大降解。例如，治療劑和預(yù)混合成分可與預(yù)混合成分利用雙螺桿壓出機在充分低的溫度(例如，100-105°C)下并使用充分降低的體積輸出(例如，小于全部容量的30%，這通常對應(yīng)于小于200CC/min的體積輸出)進(jìn)行混合/配合。應(yīng)當(dāng)注意，這種加工溫度充分在可樂定的熔點之下，原因在于在這些溫度或其上進(jìn)行處理將導(dǎo)致重大的治療劑降解。此外還要注意，在一些實施方式中，加工溫度將在組合物內(nèi)的包括治療劑在內(nèi)的所有生物活性化合物的熔點之下。配合后，得到的長效制劑同樣在降低的溫度和剪切下被成形為期望的形狀。在其它實施方式中，生物可降解聚合物(一種或多種)和一種或多種治療劑利用非熱塑技術(shù)進(jìn)行預(yù)混合。例如，生物相容性聚合物可以溶解在含有一種或多種溶劑種類的溶劑體系中。任何需要的試劑(例如，不透射線劑、治療劑或不透射線劑和治療劑兩者)也可以溶解或分散在該溶劑體系中。然后將溶劑從得到的溶液/分散體中去除，形成固體材料。如果需要，得到的固體材料然后可以被制粒用于進(jìn)一步的熱塑加工(例如，擠出)。作為另一實例，治療劑可以溶解或分散在溶劑體系中，其然后被施加至預(yù)存在的長效制劑中(該預(yù)存在的長效制劑可以利用包括溶液和熱塑加工技術(shù)在內(nèi)的多種技術(shù)形成，并且其可以包括多種添加劑，包括不透射線劑和/或粘度增強劑)，由此治療劑被滲透到長效制劑上或其中。如上，如果需要，得到的固體物質(zhì)然后可以被制粒用于進(jìn)一步加工。通常，擠出工藝被用于形成包含生物相容性聚合物(一種或多種)、治療劑(一種或多種)和不透射線劑(一種或多種)的長效制劑。也可以使用共擠出，其是可以被用于生產(chǎn)包含相同或不同層或區(qū)域(例如，包含一個或多個聚合物基體層或區(qū)域的結(jié)構(gòu)，所述聚合物基體層或區(qū)域具有流體滲透性，以允許速釋和/或緩釋)的成形工藝。多區(qū)長效制劑也可以通過其它加工和成形技術(shù)諸如共注入或順序注射成型技術(shù)形成。在各種實施方式中，可從熱塑加工形成的長效制劑(例如，丸劑)被冷卻。冷卻工藝的實例包括空氣冷卻和/或浸入冷卻浴中。在一些實施方式中，水浴用于冷卻擠出的長效制劑。然而，在使用水溶性治療劑諸如可樂定時，浸入時間應(yīng)當(dāng)保持最小，以避免治療劑不必要地?fù)p失到浴中。在各種實施方式中，在離開水浴后通過使用環(huán)境或溫空氣噴射立刻去除水和水汽也將阻止藥物在長效制劑表面的重結(jié)晶，因此控制或最小化植入或插入后高藥物劑量的“初始爆發(fā)”或“單次給藥劑量”，如果這是不期望的釋放曲線的話。在各種實施方式中，長效制劑可以通過混合或噴射藥物與聚合物然后將長效制劑模制成期望形狀來制備。在各種實施方式中，使用可樂定并與PLGA或PEG550聚合物混合或噴射，得到的長效制劑可以通過擠壓和干燥形成。在一些實施方式中，存在藥物制劑，其包括可樂定，其中可樂定占所述制劑的約0.lwt.%至約30wt.%，和至少一種生物可降解聚合物。在一些實施方式中，藥物可樂定占所述制劑的約3wt.%至約20wt.%、約3wt.%至約18wt.%、約5wt.%至約15wt.%或約7.5wt.%至約12.5wt.%。以舉例的方式，當(dāng)使用5%-15%可樂定組合物時，可樂定與聚合物的摩爾比將是大約16-53，此時使用大約80千道爾頓聚合物，其具有267克/摩爾比。以另一舉例的方式，當(dāng)在組合物中使用5%-15%可樂定堿時，可樂定堿與聚合物的摩爾比是大約18-61，其中摩爾質(zhì)量是230g/mol。在一些實施方式中，長效制劑包括至少一種生物可降解物質(zhì)，其基于長效制劑的總重量為按重量計約99.5%、99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、90%、89%,88%,87%,86%,85%,84%,83%,82%,81%,80%,79%,78%,76%,75%,74%,73%、72%、71%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、35%、25%、20%、15%、10%或5%，剩余物為活性和/或無活性的藥物成分。在一些實施方式中，所述至少一種生物可降解聚合物包括聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)或聚(原酸酯)(P0E)或其組合。聚(丙交酯-共-乙交酯)可以包括聚乙交酯(PGA)和聚交酯的混合物，并且在一些實施方式中，在該混合物中，存在的聚交酯多于聚乙交酯。在各種實施方式中，存在100%聚丙酯和0%聚乙交酯；95%聚交酯和5%聚乙交酯；90%聚交酯和10%聚乙交酯；85%聚交酯和15%聚乙交酯；80%聚交酯和20%聚乙交酯；75%聚交酯和25%聚乙交酯；70%聚交酯和30%聚乙交酯；65%聚交酯和35%聚乙交酯；60%聚交酯和40%聚乙交酯；55%聚交酯和45%聚乙交酯；50%聚交酯和50%聚乙交酯；45%聚交酯和55%聚乙交酯；40%聚交酯和60%聚乙交酯；35%聚交酯和65%聚乙交酯；30%聚交酯和70%聚乙交酯；25%聚交酯和75%聚乙交酯；20%聚交酯和80%聚乙交酯；15%聚交酯和85%聚乙交酯；10%聚交酯和90%聚乙交酯；5%聚交酯和95%聚乙交酯；和0%聚交酯和100%聚乙交酯。在包括聚交酯和聚乙交酯的各種實施方式中；存在至少95%聚交酯；至少90%聚交酯；至少85%聚交酯；至少80%聚交酯；至少75%聚交酯；至少70%聚交酯；至少65%聚交酯；至少60%聚交酯；至少55%聚交酯；至少50%聚交酯；至少45%聚交酯；至少40%聚交酯；至少35%聚交酯；至少30%聚交酯；至少25%聚交酯；至少20%聚交酯；至少15%聚交酯；至少10%聚交酯；或至少5%聚交酯；并且生物聚合物的剩余部分為聚乙交酯。在各種實施方式中，在藥物(例如，可樂定)顆粒大小是約5至30微米，然而，在各種實施方式中，可以使用約1微米至250微米的范圍。在一些實施方式中，生物可降解聚合物占所述制劑的至少50wt.%、至少60wt.%、至少70wt.%、至少80wt.%,占所述制劑的至少85wt.%,占所述制劑的至少90wt.%,占所述制劑的至少95wt.%，或占所述制劑的至少97wt.%。在一些實施方式中，至少一種生物可降解聚合物和可樂定是藥物制劑的僅有組分。在一些實施方式中，至少75%的顆粒具有約10微米至約200微米的大小。在一些實施方式中，至少85%的顆粒具有約10微米至約200微米的大小。在一些實施方式中，至少95%的顆粒具有約10微米至約200微米的大小。在一些實施方式中，所有顆粒具有約10微米至約200微米的大小。在一些實施方式中，至少75%的顆粒具有約20微米至約180微米的大小。在一些實施方式中，至少85%的顆粒具有約20微米至約180微米的大小。在一些實施方式中，至少95%的顆粒具有約20微米至約180微米的大小。在一些實施方式中，所有的顆粒具有約20微米至約180微米的大小。在一些實施方式中，存在藥物制劑，其包括可樂定，其中可樂定為鹽酸鹽的形式，并且占所述制劑的約0.lwt.%至約30wt.和至少一種生物可降解聚合物，其中所述至少一種生物可降解聚合物包括聚(丙交酯-共_乙交酯)(或聚(乳酸-共-乙醇酸))或聚(原酸酯)或其組合，并且所述至少一種生物可降解聚合物占所述制劑的至少70wt.%。在一些實施方式中，存在藥物制劑，其包括可樂定，其中可樂定是鹽酸可樂定和可樂定堿的混合物，并且所述混合物占所述制劑的約0.lwt.%至約30wt.%；和聚合物，其占所述制劑的至少70%。在一些實施方式中，該制劑中的聚合物是聚原酸酯。在一些實施方式中，藥物制劑包含含有生物可降解聚原酸酯的長效制劑。聚原酸酯的降解過程的機制在性質(zhì)上可以是水解或酶促的，或兩者。在不同的實施方式中，降解可以發(fā)生在長效制劑的表面(不均勻的或表面蝕解)或可均勻發(fā)生在整個藥物遞送系統(tǒng)長效制劑中(均勻的或整體蝕解)。聚原酸酯可得自A.P.Pharma，Inc.(RedwoodCity,CA)或通過雙(乙烯酮縮二乙醇)諸如3，9-二亞乙基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]i^一烷(DET0SU)與二元醇(一種或多種)和/或多羥基化合物(一種或多種)的適當(dāng)組合諸如1，4_反-環(huán)己烷二甲醇和1，6_己二醇的反應(yīng)獲得，或者可以通過產(chǎn)生包含原酸酯部分的任何其它化學(xué)反應(yīng)獲得。在一些實施方式中，存在用于治療急性疼痛的方法。這些方法包括給生物體施用藥物組合物——其中所述藥物組合物占制劑的約lwt.%至約30wt.%，和至少一種生物可降解聚合物。在一些實施方式中，裝載量是約lwt.%至約25wt.%或約5wt.%至約10wt.%。在一些實施方式中，裝載量是約10wt.%至約20wt.%。在一些實施方式中，具有更高的可樂定裝載量，例如，至少20wt.%、至少30wt.%、至少40wt.%、至少50wt.%、至少60wt.%、至少70wt.%、至少80wt.%或至少90wt.%。三角化策略(strategyoftriangulation)在施用這些藥物制劑時可能有效。因此，多個(至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個等)包含藥物制劑的長效制劑可以被放置在靶組織部位(也稱為疼痛發(fā)生點或疼痛發(fā)生部位)周圍，以便靶組織部位在具有兩個制劑時落入制劑之間的區(qū)域內(nèi)，或落入周界由一組多個制劑所限定的區(qū)域內(nèi)。在一些實施方式中，制劑有一些堅硬，具有不同的長度、寬度、直徑等。例如，某些制劑的直徑可以為0.50mm，長度為4mm。應(yīng)該注意，顆粒大小可以通過諸如使用研缽和碾槌、噴射干燥或噴射研磨的技術(shù)來改變。在一些實施方式中，可樂定在至少三天的時間期間內(nèi)以每天2-3iig的速率釋放。在一些實施方式中，該釋放率持續(xù)至少10天、至少15天、至少25天、至少50天、至少90天、至少100天、至少135天、至少150天或至少180天。對于一些實施方式，與生物聚合物一起配制的300-425微克的可樂定被植入人的靶組織部位處或靶組織部位附近。如果可樂定被植入在靶部位周圍形成三角形的多個部位處，那么在一些實施方式中，在每一部位處的可樂定的總量是總的300-425微克的一部分。例如，可以在一個部位植入324微克的單劑量，或在兩個部位植入兩個162微克的單獨劑量，或在靶部位周圍形成三角形的三個部位處植入三個108微克的單獨劑量。重要的是將總劑量限制在小于將對機體有害的量。然而，在一些實施方式中，雖然具有多個部位——每個部位可以包含小于可在單一應(yīng)用中施用的總劑量，但是重要的是記住每個部位將獨立地具有釋放曲線(releaseprofile)，并且生物聚合物的濃度和物質(zhì)應(yīng)該相應(yīng)地進(jìn)行調(diào)整以保證在足夠的時間內(nèi)持續(xù)地釋放。劑量可以為大約0.0005至約960ug/天?？蓸范ǖ钠渌鼊┝堪ù蠹s0.0005至約900yg/天；大約0.0005至約500yg/天；大約0.0005至約250yg/天；大約0.0005至約100Pg/天’大約0.0005至約75iig/天；大約0.001至約70yg/天；大約0.001至約65iig/天；大約0.001至約60iig/天；大約0.001至約55iig/天；大約0.001至約50ug/天；大約0.001至約45iig/天；大約0.001至約40iig/天；大約0.001至約35yg/天；大約0.0025至約30iig/天；大約0.0025至約25yg/天；大約0.0025至約20yg/天；大約0.0025至約15iig/天；大約0.0025至約10yg/天；大約0.0025至約5yg/天；和大約0.0025至約2.5iig/天。在另一實施方式中，可樂定的劑量是大約0.005至約15ug/天。在另一實施方式中，可樂定的劑量是大約0.005至約10yg/天。在另一實施方式中，可樂定的劑量是大約0.005至約5yg/天。在另一實施方式中，可樂定的劑量是大約0.005至2.5iig/天。在一些實施方式中，可樂定的量在40至600iig/天之間。在一些實施方式中，可樂定的量在200至400ug/天之間。在一些實施方式中，治療上有效的劑量(例如可樂定劑量)和釋放率曲線足以減輕炎癥和/或疼痛至少一天的期間，例如1-90天、1-10天、1-3天、3-7天、3-12天；3_14天、7-10天、7-14天、7-21天、7-30天、7-50天、7-90天、7-140天、14-140天、3天至135天、3天至180天或3天至6個月或一年或更長。在一些實施方式中，可樂定長效制劑被設(shè)計為在植入后1、2或3天內(nèi)單次給藥劑量(bolusdose)或爆發(fā)劑量(burstdose)，以提供可樂定的速釋用于治療疼痛和/或炎癥。在一些實施方式中，可樂定長效制劑被腸胃外施用，例如通過注射。在一些實施方式中，注射是鞘內(nèi)的，其是指注射進(jìn)入脊椎管中(脊髓周圍的鞘內(nèi)空隙)。注射也可以是進(jìn)入肌肉或其它組織中。在其它實施方式中，可樂定長效制劑通過在手術(shù)期間放置到開放的患者腔內(nèi)而被施用。在一些實施方式中，長效制劑(i)包含一個或多個速釋層(一層或多層)，其能夠在可達(dá)48小時的第一期間內(nèi)釋放相對于在長效制劑中裝載的可樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽的總量而言為大約5%至約20%的可樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(ii)一個或多個緩釋層(一層或多層)，其能夠在可達(dá)3天至90天、150天、180天或6個月至1年的隨后期間內(nèi)釋放相對于在長效制劑中裝載的可樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽的總量而言為大約21%至約99%的可樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方式中，具有包含可樂定或鹽酸可樂定和聚合物的長效制劑，其中，聚合物是多個實施方式中的不只一個，該長效制劑包括聚(丙交酯-共_乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-共-己內(nèi)酯、D，L-丙交酯-共-乙交酯-共-￡-己內(nèi)酯或其組合。在一個示例性給藥方案中，大鼠可以被提供生物可降解聚合物中的足夠的可樂定，以維持0.240yg/天的釋放135天。在該時間期間內(nèi)施用的可樂定的總量為大約32.4ugo在另一示例性給藥方案中，將生物可降解聚合物中的足夠的可樂定提供給人，以維持2.g/天的釋放135天。在該時間期間內(nèi)施用的可樂定的總量為大約324yg。當(dāng)使用多個丸劑時，丸劑數(shù)取決于裝載到適當(dāng)大小(即，0.5mm直徑X4mm長度)的丸劑中的藥物的量和多少藥物被需要(例如，大約325yg可樂定(3個丸劑))。在一些實施方式中，具有這樣的聚合物，其在其駐留并且以2.5mg/天釋放135天之前的最初幾天(大約5天)期間釋放單次劑量(bolusamount，一丸量)的化合物。示例性的制劑為5%wt.可樂定，100DL5E(LakeshoreBiomaterials,Birmingham,AL)。在一些實施方式中，本發(fā)明的聚合物長效制劑使得能夠提供等于皮下注射——其遞送大于2.5倍的藥物——的活性成分的效力?，F(xiàn)在已經(jīng)概括地描述了本發(fā)明，通過參考下述實施例的下述內(nèi)容，可以更容易地理解本發(fā)明，這些實施例通過例證的方式提供并且并非意圖限定本發(fā)明，除非明示之外。實施例下面的實施例顯示了一些特別有利的結(jié)果，其中初始爆發(fā)不是太大(即，在前五天不大于裝載藥物的7%)并且日劑量是約2.4yg/天士0.5yg/天，持續(xù)135天。見例如圖12、13、14和19。圖進(jìn)一步展示了裝載5wt.%至8襯.％的藥物提供了有利的結(jié)果。神經(jīng)學(xué)疼痛的2個月慢性縮窄性損傷(CCI)模型被用來評價與皮下(SC)給予氟新諾龍相比較的密封在生物蝕解聚合物中的皮質(zhì)類固醇、氟新諾龍的不同制劑。針對減輕疼痛相關(guān)的行為，評價提供在下面表5中的不同制劑在手術(shù)后基線第7、14、21、28、35、42、49、56和64天評價熱縮足潛伏期，而在手術(shù)后第8、15、22、29、36、43、50、57和64天評價機械閾值。顯示這些試驗的結(jié)果的條線圖示于圖3-4中。圖3是就使用下述給藥作為基線百分比的熱縮足潛伏期的圖示可樂定0.02mg/kg/天，皮下，100DL7E對照，5%CL-HCL，CL5%,CL8%，1CL7%，P0E對照和POECL-堿，在第7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天和63天。CL-HCL指鹽酸考可樂定?！癙0E”指聚(原酸酯)?！癈L-堿”指堿形式的可樂定。可樂定制劑減少了在測試動物中的痛閾。圖4是關(guān)于下述給藥作為基線百分比的機械閾值的圖示可樂定0.02mg/kg/,皮下，100DL7E對照，5%CL-HCL，CL5%,CL8%,CL7%，P0E對照和POECL-堿，在第8天、15天、22天、29天、36天、43天、50天、57天和64天。可樂定制劑減少了測試動物中的痛閾。體外在37°C在磷酸緩沖鹽溶液(PBS，pH7.4)中進(jìn)行體外流出研究。簡言之，在浸入5mLPBS中之前稱重棒(n=3)。在定期的時間間隔，移走PBS進(jìn)行分析并用5mL新鮮PBS代替。使用UV-Vis分光光度計分析PBS-流出緩沖液的可樂定含量。實施例1制劑測試本發(fā)明人制備了很多可樂定制劑，其中它們改變了聚合物類型、藥物荷載、賦形劑(包括其中不存在賦形劑的一些制劑)、丸大小和加工。這些制劑描述于下面的表1、表2和表3中。在這些制劑上進(jìn)行多個試驗，包括測量所釋放的微克數(shù)量的體外釋放試驗以及可樂定的累積百分比釋放。這些試驗的結(jié)果呈現(xiàn)在圖5-36中。圖5是通過在圖3和圖4中提到的體內(nèi)效力研究的鹽酸可樂定滅菌制劑的百分比進(jìn)行累積釋放研究的圖示。在圖5中，所述制劑(表3的前三個)包含8.1襯％可樂定、其余物100DL5E(100DL的比濃對數(shù)粘度為0.45-0.55并具有酯端基)，或7.2襯％可樂定、余物100DL7E(100DL的比濃對數(shù)粘度為0.60-0.80并具有酯端基)，或5wt%可樂定、余物100DL5E(100DL的比濃對數(shù)粘度為0.45-0.55并具有酯端基)。具有較高藥物裝載量的制劑具有在70天內(nèi)釋放最快，具有45%和80%的累積釋放。具有5%可樂定藥物裝載量的制劑具有在160天內(nèi)的最長釋放，并具有95%的藥物累積釋放。圖6是圖5的滅菌可樂定制劑的日釋放曲線百分比研究的體外圖示(表3的前三個)以及以微克數(shù)每天表示的三種制劑的累積平均日釋放。每個長效制劑在第一天都有超過50mcg可樂定釋放的初始爆發(fā)效應(yīng)。這些計算是基于植入的三丸劑(與人體內(nèi)的可樂定劑量相近)。丸劑大小范圍為直徑大約0.5mm至大約1mm和長度3_4mm，其足夠小以放置在針內(nèi)。具有較高藥物裝載量的制劑釋放最快在70天內(nèi)，其中在大約最初的30天之后所釋放的藥物劑量為大約5mcg到大約0.lmcg/天，具有大約5%可樂定的最低藥物裝載量的制劑釋放最長160天的期間，其中在大約第30天之后一致釋放大約5mcg到大約0.lmcg/天。靶日劑量是2.4mcg/天，具有5%可樂定藥物裝載量的制劑最接近于該靶日劑量。在37°C在磷酸緩沖鹽溶液(PBS，pH7.4)中進(jìn)行體外流出研究。簡言之，在浸入5mLPBS中之前稱重棒(n=3)。在定期的時間間隔，移走PBS進(jìn)行分析并用5mL新鮮PBS代替。使用UV-Vis分光光度計分析PBS-流出緩沖液的可樂定含量。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>8516DLG熔體擠出、噴射干燥旳藥物13699-28-2Purac12.5N/A2.0X0.7513699-28-3100DL7E5N/A3.0X0.75熔體擠出、噴射干燥的藥物13699-31-18515DLG7E10N/AN/A熱壓、噴射干燥的藥物13699-31-28515DLG7E10N/AN/A熱壓、噴射干燥的藥物13699-31-38515DLG7E10N/AN/A熱壓、噴射干燥的藥物13699-31-48515DLG7E10N/AN/A熔體擠出、噴射干燥的藥物1,6-己二醇/12702-13-4-atCHDM10N/A3x3熔體擠出12702-13-4-b75/25PLGA10N/A3x3熔體擠出12702-68-1275/25PLGA5mPEGIxl熔體擠出12702-68-1375/25PLGA5TBO-AcIxl熔體擠出12702-72-175/25PLGA5mPEGIxl熔體擠出12702-80-775/25PLGA10mPEG0.75x0.75熔體擠出12702-80-875/25PLGA15mPEG0.75x0.75熔體擠出13395-3-185/15PLGA10mPEG0.75χ0.75熔體擠出13395-3-285/15PLGA15mPEG0.75x0.75熔體擠出13395-3-385/15PLGA5mPEG0.75x0.75熔體擠出13395-1585/15PLGA15mPEG0.75x0.75熔體擠出13395-20-185/15PLGA5司盤-850.75x0.75熔體擠出Pluronic-Fl13395-20-285/15PLGA5270.75x0.75熔體擠出13395-20-385/15PLGA5N/A0.75x0.75熔體擠出13395-21-1D,L-PLA5mPEG0.75x0.75熔體擠出13395-21-285/15PLGA5TBO-Ac0.75x0.75熔體擠出13395-24-185/15PLGA5司盤-650.75x0.75熔體擠出13395-27-185/15PLGA10N/A0.75x0.75熔體擠出13395-27-285/15PLGA15N/A0.75x0.75熔體擠出13395-27-385/15PLGA10司盤-650,75x0.75熔體擠出13395-27-485/15PLGA10TBO-Ac0.75x0.75熔體擠出Pluronic13395-27-585/15PLGA10Fl270.75x0.75熔體擠出13395-34-2DjL-PLA10N/A0.75x0.75熔體擠出13395-34-3D5L-PLA10TBO-Ac0.75χ0.75熔體擠出13395-34-4D5L-PLA10mPEG0.75x0.75熔體擠出13395-42-1DL-PLA/PCL10N/A0.75x0.75熔體擠出13395-42-2DL-PLA/PCL15N/A0.75χ0.75熔體擠出表2<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>表3藥物裝載記錄ID聚合物類型(Wt%)加工00178-23100DL5E8.1熔體擠出，手動混合00178-15100DL7E7.2熔體擠出，手動混合00178-35100DL5E5熔體擠出，手動混合00178-16100DL7E10.2熔體擠出，手動混合00178-218515DL7E7.3熔體擠出，手動混合00178-36100DL7E5熔體擠出，手動混合溶于冰醋酸中，冷凍干燥，熔融00178-44100DL7E5.1擠出藥物和聚合物混合，在N2環(huán)境下00178-45100DL7E4.5制備，熔融擠出00178-45-C100DL7E4.5制劑00178-45用EtOAc包衣00178-63100DL7E9.4熔體擠出熔體擠出，藥物顆粒大小沒有減00178-08100DL7E21.4少熔體擠出，藥物顆粒大小沒有減00178-11100DL7E7.9少熔融擠出，藥物顆粒大小沒有減00178-12100DL7E11.7少00178-228515DL7E8.3熔體擠出00178-24100DL5E10.1熔體擠出00178-23-C100DL5E8.1制劑00178-23用EtOAc包衣00178-23-PC100DL5E8.1制劑00178-23用聚合物溶液包衣00178-35-C100DL5E5制劑00178-35用EtOAc包衣00178-36-C100DL7E5制劑00178-36用EtOAc包衣00178-72100DL7E4.5雙擠出(20%稀釋至5%)00178-73100DL7E8.7雙擠出(20%稀釋至10%)00178-746353DLG7E7.3熔體擠出，手動混合00178-716535DLG7E5.3熔體擠出，手動混合00178-756535DLG7E5.3熔體擠出，手動混合100DL7E核心，具有00178-76-R1100DL5E包衣7.76同軸擠塑，4種不同的包衣厚度101DL7E核心，具有00178-76-R2100DL5E包衣6.92同軸擠塑,4種不同的包衣厚度102DL7E核心，具有100DL00178-76-R35E包衣6.76同軸擠塑，4種不同的包衣厚度103DL7E核心，具有100DL00178-76-R45E包衣8同軸擠塑，4種不同的包衣厚度00178-79-R1100DL5E核12.1同軸擠塑，薄包衣心，具有100DL5E包衣100DL5E核心，具有100DL00178-80-R15E包衣7.54同軸擠塑，不同的包衣厚度100DL5E核心，具有100DL00178-80-R35E包衣8.9同軸擠塑，不同的包衣厚度100DL5E核心，具有100DL00178-80-R45E包衣10.0同軸擠塑，不同的包衣厚度00178-77100DL5E5.2重復(fù)178-35(1.Omm直徑)00178-78100DL5E5.1重復(fù)178-35(0.8mm直徑)00178-81100DL5E7.2重復(fù)178-2300178-87100DL5E5.0重復(fù)178-35(1.Omm直徑)重復(fù)178-23，機械混合，單螺桿00178-90100DL5E5熔體擠出(0.8mm和1.0mm直徑)100DL5E核心，具有100DL00178-91-R15E包衣3.5同軸擠塑，厚包衣100DL5E核心，具有100DL00178-91-R65E包衣7.4同軸擠塑，薄包衣100DL5E核心，具有100DL00178-91-R37E包衣5同軸擠塑，機械混合，薄包衣層100DL5E核心，具有100DL00178-91-R47E包衣3.8同軸擠塑，機械混合，厚包衣層表內(nèi)聚合物的代碼說明如下。第一個數(shù)字或第一組數(shù)是指DL-丙交酯(例如，聚交酯)與乙交酯(例如，聚乙交酯)的單體摩爾百分比。第一個數(shù)字之后的字母代碼是指聚合物(一種或多種)并且是聚合物標(biāo)識符。第二個數(shù)字，其在聚合物的字母代碼之后，是靶IV標(biāo)識符并且是范圍中點的10倍，以dl/g計。某些IV標(biāo)識符的含義反映在表4中。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>聚合物代碼內(nèi)的最后的字母是末端基團標(biāo)識符。例如，“E”是指酯端基，而“A”是指酸端基。通過實例，100DL7E是具有0.60-0.80dL/g的比濃對數(shù)粘度的聚合物。其包含具有酯端基的100%聚(DL-交酯)。其從LakeshoreBiomaterials，Birmingham，Alabama可得。圖7是通過累積可樂定釋放百分比測量的各種制劑(表3標(biāo)出)的鹽酸可樂定釋放的圖示。在圖7中，制劑包含10wt%可樂定，余物100DL5E(100DL的比濃對數(shù)粘度為0.60-0.80并具有酯端基)，或7wt%可樂定、余物8515DLG，或5wt%可樂定、余物100DL7E(100DL的比濃對數(shù)粘度為0.60-0.80并具有酯端基)，或IOwt%可樂定、余物100DL7E(100DL的比濃對數(shù)粘度為0.60-0.80并具有酯端基)，并且該丸劑具有小的0.5mm的直徑。具有10%藥物裝載的可樂定制劑具有較快的釋放也因為它具有較小的直徑和增加的表面積，這允許藥物更快地釋放。這種制劑在聚合物中分散得更好，如同細(xì)粒混合料圖例(finemixinglegend)指出的。10%的可樂定制劑在直徑上更厚，并且更少地分散至整個聚合物并具有更慢的釋放曲線。7%的更低藥物裝載量制劑具有60天的最長釋放周期。一般而言，增加藥物裝載可以引起更快的藥物釋放，而較低的藥物裝載產(chǎn)生更持續(xù)的釋放效果。所有制劑在1-2天內(nèi)都有介于5%至35%之間的累積可樂定釋放的初始爆發(fā)釋放。圖8是具有不同加工的一些可樂定制劑的累積體內(nèi)釋放曲線的圖示。長效制劑具有PLG聚合物包衣(polysoln)，用乙酸乙酯(EtOAC)、冰醋酸(冰HoAc)進(jìn)行溶劑包衣，或者在氮氣環(huán)境中加工并用乙酸乙酯包衣，如例中所指出的?？梢杂帽绢I(lǐng)域已知的方法施用包衣(例如，噴霧包衣，浸漬包衣等)。用于給長效制劑包衣的溶劑可以是本領(lǐng)域已知的溶劑，例如，丙酮、一氯甲烷、氯仿、EtOAC等。包衣產(chǎn)生12-35天的釋放，制劑中的最快釋放(超過100%)是放置在氮氣環(huán)境下的。具有聚合物包衣和7%可樂定的高藥物裝載的制劑被觀察到有最長釋放，其中藥物釋放持續(xù)35天以上。圖9是圖表3所示生產(chǎn)的一些輻射鹽酸可樂定制劑的累積釋放曲線的圖示。最慢的釋放見于雙擠出的可樂定制劑，其中第一批量被混合然后擠出，然后該批量被再次混合和擠出以形成雙擠出組分。與沒有經(jīng)雙擠出的制劑相比，這些制劑在大約30天時具有較慢的聚合物降解和藥物釋放。具有DLG7E(100DL的比濃對數(shù)粘度為0.60-0.80并具有酯端基)聚合物的制劑具有快速釋放和大約30天的第二爆發(fā)(secondburst)0圖10是來自2/3/4丸劑量的可樂定的一些計算日釋放測量的圖示。最慢的釋放見于雙擠出的可樂定制劑，其中第一批量被混合然后擠出，然后該批量被再次混合和擠出以形成雙擠出長效制劑。與沒有雙擠出的制劑相比，這些制劑在大約30天時具有較慢的聚合物降解和藥物釋放。具有DLG7E(100DL的比濃對數(shù)粘度為0.60-0.80并具有酯端基)聚合物的制劑具有快速釋放和大約30天的第二爆發(fā)。所有制劑在第一天都有從大約10mcg-50mcg的初始爆發(fā)釋放，在約48小時內(nèi)日釋放范圍為0.5mcg-20mcg/天。沒有雙擠出的制劑在大約第25天至第35天具有第二初始爆發(fā)，如最大的峰所指出的。這些制劑沒有聚合物包衣在長效制劑上，因此，具有30mcg-50mcg范圍的高初始爆發(fā)。圖11是如表3所示生產(chǎn)的來自一些三丸劑量的可樂定的計算日釋放的圖示。每丸(長效制劑)都具有藥物和聚合物內(nèi)芯以及不同厚度的外層包衣(厚包衣大約50-100微米而薄包衣大約5微米至大約20微米)。最薄的包衣(約20微米)具有范圍為大約9-14mcg的最高初始爆發(fā)，其遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于來自圖10中的未包衣的長效制劑。圖11中的制劑被設(shè)計為用外層包衣減少初始爆發(fā)。一般而言，聚合物藥物內(nèi)芯上的包衣越厚，來自于長效制劑的藥物釋放越慢。圖12是來自一些同軸制劑(表3)的可樂定的累積體外釋放曲線的圖示。包含7.76wt%,6.92wt%,6.76襯％或8.Owt%的可樂定裝載量的制劑具有聚合物和藥物內(nèi)芯而沒有外層包衣。一般而言，對于這4種制劑，藥物裝載量越高，藥物釋放越快，并且藥物從長效制劑中釋放得越多。例如，具有8.的藥物裝載量的長效制劑(在該內(nèi)芯組中是最高的裝載量)在大約70天時從長效制劑釋放約90襯％的藥物。在第二組中，包含具有12.Iwt7.6wt%,8.9wt%、或10.Owt%的可樂定裝載量的制劑具有聚合物和藥物內(nèi)芯并且有外層包衣以延遲釋放。藥物裝載量越高包衣越薄，藥物裝載量越低包衣越厚。這些結(jié)果顯示通過改變藥物裝載量，以及將聚合物從DL7E(100DL的比濃對數(shù)粘度為0.60-0.80并具有酯端基)改變?yōu)镈L5E(100DL的比濃對數(shù)粘度為0.45-0.55并具有酯端基)以及包衣厚度(厚包衣大約50-100微米而薄包衣為5微米至大約20微米)，長效制劑的釋放曲線發(fā)生改變，其中較高的藥物裝載量(12.1襯％和10襯％)具有較高的百分比累積釋放，而較低的藥物裝載量(8.9襯％和7.6wt%)具有較低的百分比累積釋放。圖13是表3中的一些輻射可樂定制劑的累積體外釋放曲線的圖示。制劑包含5wt%可樂定藥物裝載量并且長效制劑為Imm或0.8mm。一種制劑具有7wt%的藥物裝載量。制劑沒有聚合物包衣。一般而言，丸劑的直徑越小，藥物從長效制劑釋放得越快，因為較小直徑的丸劑增大了表面積，這能導(dǎo)致來自長效制劑的藥物具有更高百分比的累積釋放。圖14是其上沒有包衣的圖13的一些三丸劑量制劑的可樂定的計算日釋放的圖示。所有制劑在第一天都有大約28mcg-32mcg的高初始爆發(fā)釋放和在約75-95天內(nèi)具有0.5mcg-4mcg/天范圍內(nèi)的日釋放。這些丸劑上沒有包衣，這導(dǎo)致高的初始爆發(fā)。在初始爆發(fā)期后所有制劑具有一致的釋放。圖15是一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。包含具有3.54wt%、7.38wt%,5.Owt%或3.8襯％的可樂定裝載量的制劑具有聚合物和藥物內(nèi)芯以及聚合物DL包衣。用于藥物內(nèi)芯的聚合物為100DL5E(100DL的比濃對數(shù)粘度為0.45-0.55并具有酯端基)并且一些具有這種聚合物用于包衣(鞘)，如同圖例中所指出的。其它具有藥物內(nèi)芯的聚合物如DL5E(DL的比濃對數(shù)粘度為0.45-0.55并具有酯端基)并且如圖例中所指出的內(nèi)芯上的聚合物包衣(鞘)是DL7E(DL的比濃對數(shù)粘度為0.60-0.80并具有酯端基)。最薄的包衣和最高的藥物裝載量(7.38wt%可樂定)具有最快的釋放，較厚的包衣和最低的藥物裝載量(3.54wt%可樂定)具有較慢的藥物釋放，鑒于兩組有相同的聚合物和包衣100DL5E(厚包衣大約50-100微米而薄包衣為5微米至大約20微米)的情況下。具有5.Owt%可樂定裝載量和3.8wt%可樂定裝載量的其它組具有DL5E的聚合物內(nèi)芯和DL7E的聚合物包衣(鞘)，這延遲了藥物的釋放。具有較高藥物裝載量的長效制劑釋放最快。一般而言，藥物裝載量越高，藥物釋放越快，并且藥物從長效制劑中釋放得越多，同樣，包衣越厚，藥物釋放越慢。圖16是圖15的一些3/4/5丸劑量制劑釋放的可樂定微克數(shù)的圖示。所有制劑在內(nèi)芯上具有100DL5E包衣或在內(nèi)芯上具有DL7E包衣。與未包衣的丸劑相比，所有制劑在第一天都有較低的初始爆發(fā)效應(yīng)——其為大約3mcg-5mcg，在約55-92天內(nèi)的日釋放范圍為0.lmcg-5mcg/天。除了存在一種制劑，該制劑具有7.38wt%的可樂定的高藥物裝載量，其具有在大約25天內(nèi)的最快釋放和大約13mcg的峰釋放。需要快釋放時可以使用該制劑。在初始爆發(fā)期后所有制劑具有一致的釋放，其中一些具有在90天內(nèi)的從大約0.Imcg/天到大約3mcg/天的釋放。圖17是如表1所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。包含IOwt%可樂定藥物裝載量和聚合物8515DLG7E的制劑在長達(dá)120天具有釋放自長效制劑的大約90%的藥物累積釋放，其適合用于許多慢性疼痛和/或炎癥狀況。圖18是如表1所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。包含20wt%可樂定藥物裝載量和聚合物8515DLG7E的制劑在長達(dá)140天具有釋放自長效制劑的大約90%的藥物累積釋放，其適合用于許多慢性疼痛和/或炎癥狀況。圖19是如表1所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。包含7.5wt%可樂定藥物裝載量和聚合物8515DLG7E的制劑在長達(dá)145天具有釋放自長效制劑的大約90%的藥物累積釋放，其適合用于許多慢性疼痛和/或炎癥狀況。圖20是如表1所示生產(chǎn)的一種制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。包含5wt%可樂定藥物裝載量和聚合物100DL7E的制劑在長達(dá)175天具有釋放自長效制劑的大約100%的藥物累積釋放，其適合用于許多慢性疼痛和/或炎癥狀況。圖21是如表1所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。包含5wt%可樂定藥物裝載量和聚合物8515DLG7E和作為增塑劑的mPEG的制劑在長達(dá)150天具有釋放自長效制劑的大約80%的藥物累積釋放，其適合用于許多慢性疼痛和/或炎癥狀況。圖22是如表1所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。包含5wt%可樂定藥物裝載量和聚合物8515DLG7E的制劑在長達(dá)135天具有釋放自長效制劑的大約75%的藥物累積釋放，其適合用于許多慢性疼痛和/或炎癥狀況。圖23是如表1所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。所有制劑在長達(dá)160天具有釋放自長效制劑的大約50-75%的藥物累積釋放，其適合用于許多慢性疼痛和/或炎癥狀況。圖24是如表1所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。所有制劑在7天內(nèi)具有釋放自長效制劑的大約90%的藥物累積釋放。此處的制劑具有更小的尺寸(0.75mmX0.75mm)，與具有較大直徑的長效制劑相比，其增加了釋放的表面積。圖25是如表1所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。所有制劑在30天內(nèi)具有釋放自長效制劑的大約100%的藥物累積釋放。圖26是如表1所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。司盤85是一種制劑的增塑劑。所有制劑在50天內(nèi)具有釋放自長效制劑的大約30-50%的藥物累積釋放。圖27是如表1所示生產(chǎn)的一種制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。包含5wt%可樂定藥物裝載量和聚合物8515PLGA的制劑在長達(dá)在75天內(nèi)具有釋放自長效制劑的大約100%的藥物累積釋放，其適合用于許多慢性疼痛和/或炎癥狀況。圖28是如表1所示生產(chǎn)的一種制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。包含5wt%可樂定藥物裝載量和聚合物8515PLGA和作為增塑劑的司盤65的制劑在長達(dá)70天具有釋放自長效制劑的大約65%的藥物累積釋放，其適合用于許多慢性疼痛和/或炎癥狀況。圖29是如表1所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。所有制劑在100天內(nèi)具有釋放自長效制劑的大約90-110%的藥物累積釋放，除一種制劑之外，其在大約20天內(nèi)具有釋放自長效制劑的大約90%的藥物累積釋放。圖30是如表1所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。所有制劑在28天內(nèi)具有釋放自長效制劑的大約55-85%的藥物累積釋放。圖31是如表1所示生產(chǎn)的一種制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。包含10wt%可樂定藥物裝載量和聚合物DL-PLA的制劑在約18天內(nèi)具有釋放自長效制劑的大約45%的藥物累積釋放，其可適合用于急性疼痛和/或炎癥狀況。圖32是如表2所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。所有制劑具有POE和10%或20%的可樂定藥物裝載量。所有制劑在120天內(nèi)具有釋放自長效制劑的大約80-90%的藥物累積釋放，除了一種制劑之外，該制劑在大約35天內(nèi)釋放藥物。圖33是如表2所示生產(chǎn)的一種制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。包含IOwt%可樂定藥物裝載量和聚合物POE的制劑在約100天內(nèi)具有釋放自長效制劑的大約100%的藥物累積釋放，其可適合用于慢性疼痛和/或炎癥狀況。圖34是如表2所示生產(chǎn)的一種制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。所述制劑在約23天內(nèi)具有釋放自長效制劑的大約35%的可樂定累積釋放。實施例2在大鼠慢性縮窄性損傷模型(ChronicConstrictionInjuryModel)中，發(fā)明人評價了5個月可樂定/聚合物長效制劑的效力。動物模型是Bennett模型(威斯大鼠(Wistarrat)0目的確定5個月聚合物可樂定流出長效制劑是否能夠改善神經(jīng)性疼痛大鼠模型中的疼痛相關(guān)行為反應(yīng)。實驗設(shè)計四個松散的鉻腸繃帶，相隔1mm，被系在大腿中部處總坐骨神經(jīng)周圍。每個動物接收測試處理或?qū)φ罩破诽幚怼鶕?jù)表5中描述給藥。表5組號I處理rim制劑組評述可樂定0.02mg/kgSC可樂定對照<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>發(fā)明人將該研究進(jìn)行了64天并且使用了下述兩個測試(1)足底測試(Hargreavestest)；和(2)馮弗雷測試(thevonFreytest)。在第7、14、21、28、35、42、49、56和63天，進(jìn)行了熱痛覺過敏的足底測試。在第8、15、22、29、36、43、50、57和64天，進(jìn)行了機械異常性疼痛的馮弗雷單纖絲(vonFreymonofilament)測試(在熱測試之后的時間進(jìn)行)。這些測試的結(jié)果總結(jié)在圖3和圖4中，并且顯示了陳述的時間段的可樂定的效力。這些結(jié)果總結(jié)在圖3和圖4中。熱痛覺過敏的疼痛行為反應(yīng)(測量為基線的百分?jǐn)?shù))(圖3)顯示當(dāng)與未裝載的聚合物長效制劑(100DL7E對照或POE對照)相比時，始終以0.02mg/kg/天皮下遞送的可樂定減少了行為反應(yīng)(58%對45%)。在與未裝載的長效制劑相比較時，所有5個裝載可樂定的聚合物長效制劑都能夠減少疼痛行為反應(yīng)；盡管，在植入時最初的藥物爆發(fā)后，每個制劑都在一些點經(jīng)歷了效力下降。機械異常性疼痛的疼痛行為反應(yīng)(測量為基線的百分?jǐn)?shù))顯示當(dāng)與任一種未裝載的聚合物長效制劑(100DL7E對照或POE對照)相比時，以0.02mg/kg/天皮下遞送的可樂定減少了行為反應(yīng)。對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說顯而易見的是，對本文描述的各種實施方式可以進(jìn)行各種更改和改變，而不背離本文教導(dǎo)的精神或范圍。因而，擬使各種實施方式將各種實施方式的其它更改和改變覆蓋在本教導(dǎo)的范圍之內(nèi)。權(quán)利要求用于減輕、預(yù)防或治療需要治療的患者中疼痛的可植入長效制劑，所述可植入長效制劑包含可樂定和至少一種生物可降解聚合物，所述可樂定的量為所述長效制劑的約0.1wt.％至約30wt.％，其中所述長效制劑能夠在至少三天的期間內(nèi)釋放可樂定。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中所述可樂定占所述長效制劑的約5wt.%至約15wt.%003.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中所述至少一種生物可降解聚合物占所述長效制劑的至少70wt.%。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中所述至少一種生物可降解聚合物占所述長效制劑的至少90wt.%。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中所述至少一種生物可降解聚合物包含下述的一種或多種聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-共-￡-己內(nèi)酯、D，L-丙交酯-共-乙交酯-共-己內(nèi)酯或其組合。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的可植入長效制劑，其中所述至少一種生物可降解聚合物包含聚(丙交酯-共-乙交酯)且所述聚(丙交酯-共-乙交酯)包含聚乙交酯和聚交酯的混合物。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的可植入長效制劑，其中所述混合物包含的聚交酯多于聚乙交8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中所述可樂定的形式為鹽酸可樂定或可樂定堿與鹽酸鹽的混合物。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中所述長效制劑(i)在皮膚下面的部位釋放單次給藥劑量的可樂定；和(ii)在至少50天的期間內(nèi)釋放有效量的可樂定。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中所述至少一種生物可降解聚合物包含聚(丙交酯-共-乙交酯)或聚(原酸酯)或其組合，且所述至少一種生物可降解聚合物占所述長效制劑的至少70wt.%。11.用于減輕、預(yù)防或治療需要治療的患者中疼痛的可植入長效制劑，所述可植入長效制劑包含鹽酸可樂定和至少一種聚合物，所述鹽酸可樂定的量為所述長效制劑的約0.lwt.%至約30wt.%，其中所述至少一種聚合物包含下述的一種或多種聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D_丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-共-￡-己內(nèi)酯、D，L-丙交酯-共-乙交酯-共-￡-己內(nèi)酯或其組合。12.用于治療急性疼痛的方法，其中所述方法包括將長效制劑植入生物體以減輕、預(yù)防或治療疼痛，其中所述長效制劑包含以所述長效制劑的約0.lwt.%至約30wt.%的量的可樂定，和至少一種生物可降解聚合物。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述可樂定占所述長效制劑的約5wt.%至約15wt.%。14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述生物可降解聚合物占所述長效制劑的至少70wt.%。15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述生物可降解聚合物占所述長效制劑的至少90wt.%。16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述至少一種生物可降解聚合物包含下述的一種或多種聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D_丙交酯、聚原酸酯(POE)、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-共-￡-己內(nèi)酯、D，L-丙交酯-共-乙交酯-共-己內(nèi)酯或其組合。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述至少一種生物可降解聚合物包含聚(丙交酯-共-乙交酯)且所述聚(丙交酯-共-乙交酯)包括聚乙交酯和聚交酯的混合物。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述混合物包含的聚交酯多于聚乙交酯。19.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述可樂定為鹽酸可樂定或可樂定堿與鹽酸鹽的混合物的形式。20.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述植入包括將所述藥物組合物施加在疼痛發(fā)生點周圍形成三角形的多個部位。全文摘要提供對疼痛的長期有效治療。通過在靶部位或其附近施用有效量的可樂定，可以緩解由多種源由引起的疼痛，包括但不限于椎間盤突出(即，坐骨神經(jīng)痛)、脊椎前移(spondilothesis)、狹窄、椎間盤性背痛和關(guān)節(jié)痛，以及手術(shù)伴隨的疼痛。當(dāng)適當(dāng)?shù)闹苿┍惶峁┰谏锟山到饩酆衔飪?nèi)時，這種緩解可持續(xù)至少三天。在一些實施方式中，這種緩解可持續(xù)至少25天，至少50天，至少100天，至少135天或至少180天。文檔編號A61K47/34GK101835466SQ200980100808公開日2010年9月15日申請日期2009年4月17日優(yōu)先權(quán)日2008年4月18日發(fā)明者C·M·霍博特,D·比吉斯,J·M·扎內(nèi)拉,K·L·瑞姆森,K·肖,P·E·麥克唐納德,V·M·金,W·F·麥克凱申請人:華沙整形外科股份有限公司;麥德托尼克公司