專利名稱：用于治療術后疼痛的包括可樂定的組合物和方法
用于治療術后疼痛的包括可樂定的組合物和方法本申請要求于2009年4月9日申請的題目為“用于治療術后疼痛的包括可樂定的 組合物和方法”的美國專利申請第12/421，144號和于2008年4月18日申請的題目為“用 于治療術后疼痛的包括可樂定的組合物和方法”的美國臨時專利申請第61/046，277號的申 請日的權益，兩件申請以引用方式合并入本文中。
背景技術：
緩解疼痛對于治療經(jīng)歷外科手術的患者來說是頭等重要的。適當?shù)木徑馓弁磳?者帶來顯著的生理和心理的益處。有效的緩解疼痛不僅意味著術后期更平穩(wěn)更合意(例 如，情緒、睡眠、生活質(zhì)量等)，較早地撤離醫(yī)療/外科手術/門診設施，而且還可減少慢性疼 痛綜合征(例如，纖維肌痛、肌痛等)的發(fā)病。疼痛作為一種生物學功能而發(fā)揮作用。其經(jīng)常是體內(nèi)損害或疾病的存在的信號， 并且經(jīng)常伴有炎癥(紅、腫和/或燒灼感)。在術后疼痛的情況下，疼痛可以是外科手術的 結果，或其他治療諸如，例如，處理燒傷或非外科創(chuàng)傷后的急性疼痛的結果。術后疼痛處理 的目標是采用引起最小的或沒有副作用的藥物治療來減少或消除疼痛和不適感。 外科手術部位對患者可能遭受的術后疼痛的程度有著復雜的影響。通常，對胸部 和上腹部的手術比對下腹部的手術更為疼痛，對下腹部的手術依次地比對四肢的周圍手術 更為疼痛。然而，涉及體腔、大關節(jié)面、脊柱或深部組織的任何手術應當被認為是疼痛的。具 體來說，對胸部或上腹部的手術可產(chǎn)生肺功能的廣泛改變，腹部肌張力的增加以及膈肌功 能的相應減弱。結果將是無力咳嗽和清除分泌物，可導致肺萎陷和肺炎。長時間疼痛可減 少體力活動并導致靜脈淤滯，以及深部靜脈血栓形成的風險增加并因此導致肺栓塞。另外， 對腸道和尿道運動性會有廣泛的影響，可依次導致術后腸梗阻、嘔吐和尿潴留。這些問題使 患者不快并可能延長住院期。經(jīng)歷中度至重度術后疼痛、創(chuàng)傷后疼痛和燒傷疼痛的許多患 者經(jīng)常在創(chuàng)傷或外科手術后至少頭三天內(nèi)需要控制疼痛。治療術后疼痛的一種已知類型的藥物是類罌粟堿(opioids)。此類化合物被公認 為最有效的用于控制術后疼痛的藥物類型之一。不幸的是，因為類罌粟堿全身給藥，相關的 副作用引起了一些明顯的問題，包括使患者殘廢、抑制呼吸系統(tǒng)、便秘、以及精神影響作用 諸如鎮(zhèn)靜和欣快，從而對康復和恢復運動設置障礙。此外，因為這些副作用，醫(yī)生一般會在 術后第一個24小時內(nèi)限制類罌粟堿的給藥。由此，優(yōu)選使用在手術部位遞送直接的局部疼 痛控制的非麻醉劑。醫(yī)務工作者已知的一種藥物是可樂定，其是一種公認的抗高血壓藥物，作為 α-2-腎上腺素能受體激動劑以及神經(jīng)受體激動劑而發(fā)揮作用。通常，可樂定，也稱為2， 6- 二氯-Ν2-亞咪唑燒基苯胺(imidazolidinyldenebenzenamine) (C9H9Cl2N3)，可以下列的
化學結構表示 然而，至今還沒有廣泛認識到其能有效地治療疼痛包括術后疼痛和/或炎癥。因 此，需要開發(fā)該化合物的有效制劑用于此應用
發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了能有效地預防、治療或減輕術后疼痛或炎癥的新組合物和方法。在 各個實施方式中，提供了在單個藥物長效制劑或多個藥物長效制劑中在至少3天的時間內(nèi) 具有長效止痛和抗炎作用的組合物和方法。本發(fā)明提供的新組合物和方法可很容易地使包 括抗高血壓劑的藥物長效制劑準確和精確地植入，并對患者產(chǎn)生最低程度的身體和心理創(chuàng) 傷?，F(xiàn)在該藥物長效制劑可很容易地遞送至靶組織部位(例如，腹部、滑膜關節(jié)、脊柱處或 附近等)并且減輕和/或治療疼痛至少3 10天。以此方式，可以侵入性最小的手術完成 藥物長效制劑的準確和精確植入。在一個示例性實施方式中，提供了一種用于減輕、預防或治療需要該治療的患者 的術后疼痛或炎癥的可植入藥物長效制劑。該可植入藥物長效制劑包括治療有效量的可樂 定或其藥學上可接受的鹽和聚合物。該長效制劑在皮下部位植入以減輕、預防或治療術后 疼痛。該長效制劑能夠(i)在至多48小時的第一時間、至多24小時的第一時間或約24 48小時的第一時間內(nèi)，相對于該藥物長效制劑中裝載的可樂定或其藥學上可接受的鹽的總 量，釋放約5% 約45%的可樂定或其藥學上可接受的鹽，以及(ii)在隨后至少3天、至少 7天、3 30天或3 10天的時間內(nèi)相對于該藥物長效制劑中裝載的可樂定或其藥學上可 接受的鹽的總量，釋放約55% 約95%的可樂定或其藥學上可接受的鹽。該聚合物包括丙 交酯/乙交酯共聚物、聚丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙 交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/己內(nèi)酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯共聚物、聚 己內(nèi)酯或其組合中的一種或多種。該聚合物可以是生物可降解的。在各個實施方式中，當 第一時間為至多24小時或約24 48小時時，該長效制劑能夠釋放約5% 約30%的可樂 定或其藥學上可接受的鹽。在另一個示例性實施方式中，提供了一種制備可植入藥物長效制劑的方法。該方 法包括將生物相容聚合物與治療有效量的可樂定或其藥學上可接受的鹽組合在一起并由 該組合物形成可植入藥物長效制劑。還在另一個示例性實施方式中，提供了一種治療、預防或減輕需要該治療的患者 的術后疼痛的方法。該方法包括在外科手術之前、期間或之后將一個或多個包括治療有效 量的可樂定或其藥學上可接受的鹽的生物可降解藥物長效制劑遞送至皮下靶組織部位，其 中該藥物長效制劑能夠在皮下部位處釋放初始單劑量的可樂定或其藥學上可接受的鹽，緊 接著在至少3天、至少7天、3 30天、3 10天或5 7天的時間內(nèi)釋放持續(xù)釋放劑量 的有效量的可樂定或其藥學上可接受的鹽。該藥物長效制劑可包括聚合物，并且該聚合物 可包括丙交酯/乙交酯共聚物、聚丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚 (D，L-丙交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/己內(nèi)酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯共聚物、聚己內(nèi)酯或其組合中的一種或多種。在該藥物長效制劑施用于靶組織部位后3 10天的時間內(nèi)，該藥物長效制劑能夠釋放相對于該藥物長效制劑中裝載的可樂定的總量約 40% 90%的可樂定或其藥學上可接受的鹽?？蓸范ǖ某跏紗蝿┝靠梢詾橄鄬τ谠撍幬镩L 效制劑中裝載的可樂定的總量約15% 約45%的可樂定或其藥學上可接受的鹽。在另一個示例性實施方式中，提供了一種可植入藥物長效制劑。該可植入藥物長 效制劑包括(i)治療有效量的可樂定或其藥學上可接受的鹽；以及(ii)聚合物。該藥物 長效制劑能夠在皮下部位處釋放初始單劑量的可樂定或其藥學上可接受的鹽，并且該長效 制劑能夠在隨后3 30天、3 10天或7 10天的時間內(nèi)釋放持續(xù)釋放劑量的有效量的 可樂定或其藥學上可接受的鹽。在該藥物長效制劑施用后，該藥物長效制劑能夠在3 30 天、3 10天或7 10天的持續(xù)釋放時間內(nèi)釋放相對于該藥物長效制劑中裝載的可樂定的 總量約55% 約85%的可樂定或其藥學上可接受的鹽。該聚合物包括丙交酯/乙交酯共 聚物、聚丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交 酯、D，L-丙交酯/己內(nèi)酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯共聚物、聚己內(nèi)酯或其組 合中的一種或多種。可樂定的初始單劑量可以為相對于該藥物長效制劑中裝載的可樂定的 總量約15% 約45%的可樂定或其藥學上可接受的鹽。在各個實施方式中的可樂定可以是鹽的形式。鹽的一個例子是鹽酸鹽。在各個實 施方式中，可樂定可以是堿的形式。此外，可樂定或其藥學上可接受的鹽可包封在多種長效 制劑中，包括可懸浮在凝膠中的微粒、微球、微膠囊和/或微纖維。該藥物長效制劑可以是 帶狀長條。該藥物長效制劑還可以是凝膠制劑。在各個實施方式中的聚合物可占該藥物長效制劑的總wt. %的約60% 約90%。 在藥物長效制劑植入在該部位后該聚合物在30天或更少的時間內(nèi)能夠降解或降解。在各 個實施方式中，該聚合物可包括丙交酯/乙交酯共聚物，并且丙交酯/乙交酯共聚物包括聚 乙交酯和聚丙交酯的混合物。該混合物包括的聚丙交酯多于聚乙交酯。在各個實施方式中的藥物長效制劑可包括適用于輔助放射成像的放射照相標記。 該放射照相標記可包括鋇、鉍、鎢、鉭、碘、磷酸鈣和/金屬珠。在各個實施方式中，該藥物長效制劑可包括至少一種其他的抗炎劑或止痛劑、至 少一種合成代謝或抗分解代謝生長因子或其組合。該藥物長效制劑能夠釋放每天0. 05微克(μ g) 3毫克(mg)的可樂定或其藥學 上可接受的鹽以減少術后疼痛。靶組織部位包括肌肉、韌帶、腱、軟骨、椎間盤，脊神經(jīng)根附近的椎孔隙、小關節(jié)或 滑膜關節(jié)、或脊椎管中至少一種。疼痛可與外科手術截肢、疝修復、矯形或脊柱手術或其組合有關。外科手術可以是 關節(jié)鏡手術、切除腫塊、疝修復、脊柱融合、胸部、頸部或腰部手術、截肢術、盆腔手術或其組
I=I O本發(fā)明的一種或多種藥物長效制劑可用來治療慢性病癥包括類風濕性關節(jié)炎、骨 關節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛、腕管綜合征、下腰痛、上肢痛、有時被稱為“幻痛”的與截肢術相關的疼 痛、癌癥、組織痛和與頸椎、胸椎和/或腰椎或椎間盤、回旋套、關節(jié)、TMJ、腱、韌帶、肌肉的 損傷或修復相關的疼痛等中的疼痛和/或炎癥病癥。在下面的說明中將部分地提出各個實施方式的附加特征和優(yōu)點。并且從該說明中部分將是顯而易見的，或可通過實施各個實施方式而知曉。通過在該說明和附帶的權利要 求中所具體指出的各個要素和組合將實現(xiàn)和獲得各個實施方式的目的和其他優(yōu)點。


在某種程度上，就下面的說明、所附的權利要求和附圖而言，各實施方式的其他方 面、特 征、有益效果和優(yōu)點將是顯而易見的，其中圖1圖示了患者中可以是進行手術的部位的許多常用部位以及含有抗高血壓劑 或可樂定的藥物長效制劑可向其施用的許多部位。圖2圖示了脊柱和含有抗高血壓劑或可樂定的藥物長效制劑可向其施用的部位 的示意性背面視圖。圖3是實施例1中所述的可樂定條狀植入物的可樂定的平均累積釋放(μ g)的研 究的示意圖。圖4是實施例1中所述的可樂定條形植入物的可樂定的平均累積釋放百分比的研 究的示意圖。圖5是來自實施例1的可樂定植入物術后每天熱縮爪閾值(克)的示意圖。圖6是來自實施例2的幾種照射的鹽酸可樂定條狀或帶狀植入物在1-8天期間可 樂定的平均累積釋放百分比的示意圖。圖7是來自實施例2的鹽酸可樂定條狀或帶狀植入物在1-8天期間可樂定的計算 平均日釋放(yg)的示意圖。圖8是圖6中所示的某些鹽酸可樂定條狀或帶狀植入物的可樂定的平均累積釋放 百分比的示意圖。圖9是圖8中所示的某些鹽酸可樂定條狀或帶狀植入物在1-8天期間可樂定的平 均日釋放(yg)的示意圖。圖10是圖6中所示的某些鹽酸可樂定條狀或帶狀植入物在1-14天期間可樂定的 平均累積釋放百分比的示意圖。圖11是圖10中所示的某些鹽酸可樂定條狀或帶狀植入物在1-14天期間可樂定 的平均日釋放的示意圖。圖12是圖6中所示的某些鹽酸可樂定條狀或帶狀植入物在1-14天期間可樂定的 平均累積釋放百分比的示意圖。圖13是圖12中所示的某些鹽酸可樂定條狀或帶狀植入物在1-14天期間可樂定 的平均日釋放的示意圖。圖14是來自實施例3中所述的研究的可樂定條狀植入物的平均累積體外釋放曲 線的示意圖。圖15顯示來自實施例4中所述的研究的可樂定條狀植入物的平均累積體外釋放 曲線。圖16是來自實施例5中所述的研究的三個可樂定條狀植入物的可樂定的累積釋 放百分比的示意圖。圖17是圖16中所示的可樂定條狀植入物的可樂定的平均累積釋放百分比的示意 圖。
圖18是實施例5中所述的三個可樂定條狀植入物的可樂定的累積體外釋放(Ug) 的示意圖。圖19是圖18中所示的可樂定條狀植入物的可樂定的平均累積體外釋放(Ug)的 示意圖。圖20是在手術切口處手術后植入的可樂定長效制劑的疼痛得分的示意圖。要理解的是附圖沒有按比例繪制。此外，附圖中物體之間的關系可以不按比例，并 且實際上就尺寸而言可能具有相反的關系。附圖旨在理解和明晰所示的各個物體的結構， 并且因此一些特征可被放大以便圖示說明結構的具體特征。
具體實施例方式對于本說明書和所附的權利要求，除非另外指明，在說明書和權利要求中使用的 表示各成分的數(shù)量、各物質(zhì)的百分數(shù)或比例、反應條件的所有數(shù)字，和其他數(shù)值要被理解為 在所有情況下都可被術語“約”來修飾。因此，除非相反地指明，在下面的說明書和附帶的權 利要求中所提出的數(shù)值參數(shù)是近似的，其可根據(jù)要通過本發(fā)明獲得的所需特性而變化。至 少，并且不試圖限制與權利要求的范圍等效的形式的應用，各個數(shù)值參數(shù)應該至少考慮所 報告的有效數(shù)字的數(shù)目并通過采用普通四舍五入法而進行解釋。雖然規(guī)定本發(fā)明的寬范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)是近似的，但在具體實施例中提到的 數(shù)值盡可能準確地報告。然而，任意數(shù)值固有地含有某些誤差，這些誤差是由在其各自的檢 測測量中所出現(xiàn)的標準差所必然引起的。而且，在此公開的所有范圍要被理解為包括其中 包含的任意和所有子范圍。例如，“1 10”的范圍包括最小值1和最大值10之間(并且 包括1和10)的任意和所有子范圍，即，具有等于或大于1的最小值和等于或小于10的最 大值的任意和所有子界，例如，5. 5 10。要注意的是，如在本說明書和附帶的權利要求中所使用的，除非特意地和明確地 限于一個指代物，單數(shù)形式“某個”、“一個”和“該”包括多個指代物。因此，例如，提到“藥 物長效制劑”包括一個、兩個、三個或多個藥物長效制劑?，F(xiàn)在將詳細地參考本發(fā)明的某些實施方式，其實施例圖示在附圖中。盡管將結合 圖示的實施方式說明本發(fā)明，但要理解的是并非要將本發(fā)明限于這些實施方式。相反，本發(fā) 明意欲涵蓋可包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)的所有供選方案、所有變型和所有等效形式，本發(fā)明 的范圍由附帶的權利要求限定。下面的標題不意味著以任何方式限制本說明內(nèi)容；在任意一個標題下的實施方式 可與在任意其他的標題下的實施方式結合使用。本發(fā)明提供了有效地預防、治療或減輕術后疼痛或炎癥的新組合物和方法。在 各 個實施方式中，提供了在單個藥物長效制劑或多個藥物長效制劑中在至少3天的時間內(nèi)具 有長效止痛和抗炎作用的組合物和方法。本發(fā)明提供的新組合物和方法可很容易地使包 括可樂定的藥物長效制劑準確和精確地植入，并對患者產(chǎn)生最低程度的身體和心理創(chuàng)傷。 現(xiàn)在該藥物長效制劑可很容易地遞送至靶組織部位(例如，腹部、滑膜關節(jié)、脊柱處或附近 等)并且減輕和/或治療疼痛至少3 10天。以此方式，可以侵入性最小的手術和開放性 手術完成藥物長效制劑的準確和精確植入。可樂定
可樂定可包含在藥物長效制劑中。藥物長效制劑包括促進在所需部位(例如，滑 膜關節(jié)、椎間盤間隙、脊椎管、腹部區(qū)域、患者的組織等)的植入和保留的物理結構。藥物長 效制劑也包括藥物。如在此所使用的術語“藥物”通常是指改變患者的生理機能的任意物 質(zhì)。在此術語“藥物”可與術語“治療劑”、“治療有效量”和“活性藥物成分”或“API，，互換 使用。需要理解的是，“藥物”制劑可包括一種以上的治療劑，其中治療劑的示例性組合包括 兩種或多種藥物的組合。藥物長效制劑提供治療劑的濃度梯度用于遞送至該部位。在各個 實施方式中，藥物長效制劑在離植入部位直至約Icm 約IOcm的距離處提供治療劑的最佳 藥物濃度梯度?！爸委熡行Я俊被颉坝行Я俊笔钱斒┯脮r，藥物引起生物活性改變，例如，諸如，抑 制炎癥、減少或減輕疼痛、改善病癥等的用量。在各個實施方式中，可樂定的治療有效量包 括約0. 1 μ g/天 IOOmg/天。在一些實施方式中，治療有效量的可樂定包括約30μ g Img可樂定/天。在一些實施方式中，治療有效量的可樂定包括約30 μ g 2. 4mg可樂定 /天。在一些實施方式中，治療有效量的可樂定包括約0. Img 0.3mg可樂定/天。在一 些實施方式中，治療有效量的可樂定包括0. 1 μ g、0. 2 μ g、0. 3 μ g、0. 4 μ g、0. 5 μ g、0. 6 μ g、
0.7μ g>0. 8μ g>0. 9μ gU μ g>10y g>20y g、30y g、40y g、50y g、60y g>70 μ g、80y g、 90 μ g、0. lmg、0. 2mg、0. 3mg、0. 4mg、0. 5mg、0. 6mg、0. 7mg、0. 8mg、0. 9mg、lmg、1. lmg、1. 2mg、
1.3mg、1. 4mg、1. 5mg、1. 6mg、1. 7mg、1. 8mg、1. 9mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、 10mg、llmg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、 25mg、30mg、35mg或40mg(以及其間的所有范圍和子范圍)可樂定/天。在一個實施方式 中，用于人類的用藥量為0. Img 0.3mg可樂定/天。要理解的是，施用于患者的用藥量可 以為單個或多個藥物長效制劑，這取決于多種因素，包括藥物的給藥藥代動力學特性、給藥 途徑、患者狀況和特征(性別、年齡、體重、健康、尺寸等)、癥狀的程度、同步治療、治療的頻 次和所需的效果。例如，當與類罌粟堿(例如嗎啡)同步治療時可需要日劑量較低的可樂 定，可選地，當減少或去除類罌粟堿(例如嗎啡)的用藥量時，患者可需要較高劑量的可樂 定以控制術后疼痛。在各個實施方式中，提供治療有效量的可樂定以抑制、減輕、治療和/或預防術后 疼痛或炎癥。通常，可樂定的化學名稱為2，6-二氯-N-2-亞咪唑烷基苯胺(C9H9Cl2N3)?？?樂定的分子量為230. 09，并且顯示下列的通用結構 除非另外指定或從上下文顯而易見，當本說明書和后面的該組權利要求提到可樂 定時，要理解的是，本發(fā)明還指藥學上可接受的鹽類?？蓸范ǖ囊粋€為人熟知的市售鹽是其 鹽酸鹽。潛在的藥學上可接受的鹽類的一些其他例子包括那些基本上不增加化合物的毒性 的成鹽酸類和堿類，諸如，堿金屬諸如鎂、鉀和銨的鹽類，無機酸諸如氫碘酸、氫溴酸、磷酸、 偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽類，以及有機酸諸如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、乙醇 酸、葡萄糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳磺酸如對甲苯磺酸酸等的鹽類等等。
此外，當提到可樂定時，活性成分不僅可以是鹽的形式，還可以是堿的形式(例 如，游離堿)。在各個實施方式中，如果其為堿的形式，則其可與聚合物在沒有嚴重的聚合物 降解的條件下組合在一起，如在與PLGA或PLA組合時可能發(fā)生的熱處理或溶劑處理時可能 看到的那樣。作為非限制性例子，當將可樂定與聚(原酸酯)進行配制時，其可能需要可樂 定堿制劑。相反，當將可樂定與PLGA進行配制時，可能需要使用鹽酸鹽形式。在各個實施 方式中，可樂定可以是鹽和堿的組合形式。除了可樂定以外，藥物長效制劑可包括一種或多種其他治療劑。治療劑的例子包 括，為促炎細胞因子諸如TNF-α和IL-I的直接和局部作用調(diào)節(jié)劑，包括但不限于，可溶性 腫瘤壞死因子α受體、任意的聚乙二醇化可溶性腫瘤壞死因子α受體、其單克隆或多克隆 抗體或抗體片段或其組合。適當?shù)闹委焺┑睦影ㄊ荏w拮抗劑、與受體競爭結合靶分子 的分子、反義多核苷酸以及編碼靶蛋白的DNA的轉(zhuǎn)錄抑制劑。適當?shù)睦影ǖ幌抻诎?達木單抗(Adalimumab)、英夫利昔單抗(Infliximab)、依那西普(Etanerc印t)、培那西普 (Pegsunercept)(PEGsTNF-Rl)、sTNF-Rl、CDP-870、CDP-571、CNI_1493、RDP58、ISIS104838、 1 — 3-β-D-葡聚糖、來那西普(Lenerc印t)、PEG-sTNFRII Fc突變蛋白、D2E7、阿非莫單 抗(Afelimomab)及其組合。在其他的實施方式中，治療劑包括金屬蛋白酶抑制劑、谷氨酸 拮抗劑、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)、B2受體拮抗劑、P物質(zhì)受體(NKl)拮抗劑諸 如辣椒素和順辣椒素(civamide)、下游調(diào)控元件拮抗劑調(diào)節(jié)子(DREAM)、iNOS、河豚毒素 (TTX)抗性Na+通道受體亞型PN3和SNS2的抑制劑、白介素諸如IL_1、IL_6和IL-8的抑制 劑和抗炎細胞因子、腫瘤壞死因子結合蛋白、奧那西普(onercept) (r_hTBP_l)、重組腺相關 病毒(rAAV)載體編碼抑制劑、增強劑、增效劑、或中和劑，抗體，包括但不限于天然或合成 的、雙鏈、單鏈、或其片段。例如，適當?shù)闹委焺┌ɑ?稱為NanobodiesTM(Ablynx，Ghent Belgium)的單鏈抗體的分子，其被確定為天然、單結構域抗體的最小功能片段?？蛇x地，治 療劑包括，作用于激酶和/或抑制細胞信號傳導絲裂原活化蛋白激酶、P38MAPK、Src或蛋 白酪氨酸激酶(PTK)的藥劑。治療劑包括，激酶抑制劑諸如，例如，格列衛(wèi)(Gleevec)、赫塞 汀(Here 印 tin)、易瑞沙(Iressa)、伊馬替尼(imatinib) (STI571)、除莠霉素 A、tyrphostin 47、 erbstatin> genistein、+包石J^ (staurosporine) > PD98059> SB203580> CNI-1493> VX-50/702 (Vertex/Kissei)、 SB203580, BIRB 796(Boehringer Ingelheim)、 Glaxo P38MAP 激酶抑制劑、RffJ67657 (J&J)、U0126、Gd、SCIO-469 (Scios)、R03201195 (Roche)、 Semipimod (Cytokine PharmaSciences)或其衍生物。在各個實施方式中，治療劑阻斷TNF-α或炎癥瀑布級聯(lián)中的其他蛋白的轉(zhuǎn)錄或 翻譯。適當?shù)闹委焺┌ǎ幌抻?，整合素拮抗劑、?4 β-7整合素拮抗劑、細胞粘附抑 制劑、Y干擾素拮抗劑、CTLA4-Ig激動劑/拮抗劑(BMS-188667)、⑶40配體拮抗劑、人源 WMi -IL-6mAb (MRA, Tocilizumab, Chugai) > HMGB-ImAb (Critical Therapeutics Inc.)、 抗-IL2R 抗體(達珠單抗(daclizumab) ,basilicimab)、ABX(抗 IL-8 抗體)、重組人 IL-IO 或 HuMax IL-15(抗-IL 15 抗體)。其他適當?shù)闹委焺┌↖L-I抑制劑，諸如Kineret (anakinra)，其是人白介 素-1受體拮抗劑(IL-IRa)的一種重組的非糖基化形式，或AMG 108，其是阻斷IL-I的作 用的單克隆抗體。治療劑還包括興奮性氨基酸諸如谷氨酸鹽和天冬氨酸鹽，谷氨酸鹽結合 NMDA受體、AMPA受體和/或紅藻氨酸鹽受體的拮抗劑或抑制劑。白介素_1受體拮抗劑、沙利度胺(TNF-α釋放抑制劑)、沙利度胺類似物(減少由巨噬細胞產(chǎn)生的TNF_a)、2型骨形 態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)和BMP-4(半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8的抑制劑，TNF-α激活劑)、喹那 普利(血管緊張素II的抑制劑，能上調(diào)TNF-α)、干擾素類諸如IL-Il(調(diào)控TNF-α受體表 達)和金精三羧酸(其抑制TNF-α)，也可用作減少炎癥的治療劑。需要時可考慮使用上述 治療劑的聚乙二醇化形式。其他治療劑的例子還包括NF κ B抑制劑諸如糖皮質(zhì)激素、可樂 定；抗氧化劑，諸如二硫代氨基甲酸酯/鹽和其他化合物，諸如，例如，柳氮磺吡啶。適于使用的治療劑的具體例子還包括，但不限于，抗炎劑、止痛劑、或骨誘導生長 因子或其組合?？寡讋┌?，但不限于水楊酸鹽、二氟尼柳、柳氮磺吡啶、吲哚美辛、布洛芬、 萘普生、托美丁、雙氯芬酸、酮洛芬、芬那酸類(甲芬那酸、甲氯芬那酸)、烯醇酸(吡羅昔康、 美洛昔康)、萘丁美酮、塞來考昔、依托度酸、尼美舒利、阿扎丙宗、黃金、舒林酸或替泊沙林； 抗氧化劑，諸如二硫代氨基甲酸鹽和其他化合物諸如柳氮磺吡啶[2-羥基-5-[-4-[ (2-吡 啶氨基)磺?；鵠偶氮]苯甲酸]、類固醇，諸如氟輕松、皮質(zhì)醇、可的松、氫化可的松、氟氫 可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、曲安西龍、倍他米松、地塞米松、倍氯米松、氟替卡松 或其組合。適當?shù)暮铣纱x生長因子或抗分解代謝生長因子包括，但不限于骨形態(tài)發(fā)生蛋 白、生長分化因子、LIM礦化蛋白、CDMP或祖細胞或其組合。其他的止痛劑也可包括在長效制劑中。適當?shù)闹雇磩┌?，但不限于，對乙酰氨?酚、布比卡因、利多卡因，阿片類止痛劑，諸如如丁丙諾啡、布托啡諾、右嗎拉胺、地佐辛、右 丙氧吩、二乙酰嗎啡、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、氫可酮、氫嗎啡 酮、凱托米酮、左旋美沙 醇(Ievomethadyl)、mepiridine、美沙酮、嗎啡、納布啡、鴉片、羥考酮、阿片全堿、噴他佐辛、 哌替啶、苯哌利定、哌腈米特、右丙氧芬、瑞芬太尼、替利定、曲馬多、可待因、雙氫可待因、美 普他酚、地佐辛、依他佐辛、氟吡汀或其組合。適當?shù)闹雇磩┻€包括具有止痛特性的藥劑，諸如例如，阿米替林、卡馬西平、加巴 噴丁、普瑞巴林或其組合。長效制劑可含有肌肉松弛劑。示例的肌肉松弛劑包括，作為例子而非限制，阿 庫氯銨、阿曲庫銨苯磺酸鹽、巴氯芬、己氨膽堿(carbolonium)、卡立普多、氯苯甘油氨 酯、氯唑沙宗、環(huán)苯扎林、丹曲林、十烴溴銨、法扎溴銨、戈拉碘銨、己芴銨、美拉胼、嘜酚生 (m印hensin)、美他沙酮、美索巴莫、碘甲筒箭毒、泮庫溴銨、甲磺酸哌二苯丙醇、司替氨酯、 氯琥珀膽堿、琥乙銨(suxethonium)、硫秋水仙苷、替扎尼定、托哌酮、筒箭毒堿、維庫溴銨或 其組合。長效制劑包括(多種)治療劑并且也可含有其他無活性成分。這些無活性成分可 具有多功能用途，包括承載、穩(wěn)定和控制(多種)治療劑的釋放。持續(xù)釋放過程，例如，可以 經(jīng)溶液擴散機制，或其可受可控溶蝕過程支配。一般來說，長效制劑將是由可以是生物可降 解的生物相容材料組成的固體或半固體制劑。術語“固體”意欲指非凝膠樣物質(zhì)，而，“半固 體”意欲指凝膠樣物質(zhì)，其具有一定程度的流動性，從而使長效制劑能夠彎曲并符合周圍組 織要求。術語“凝膠”意欲指是軟的并且在其應用至手術部位時在任何點都可變形的物質(zhì)。在各個實施方式中，長效制劑材料在組織部位內(nèi)可持續(xù)的時間類似于(對于生物 可降解成分)或大于(對于非生物可降解成分)藥物遞送的計劃時間。例如，長效制劑材料 可具有接近于或高于體溫但低于治療劑的分解或降解溫度的熔點或玻璃轉(zhuǎn)化溫度。然而，長效制劑材料的預定溶蝕作用也可用于提供被負載的(多種)治療劑的緩釋。在各個實施方式中，藥物長效制劑可被設計成在植入物內(nèi)后當達到某些觸發(fā)點 (例如，溫度、PH等)時釋放可樂定。例如，藥物長效制劑可包括聚合物，當體溫達到例如 102° F以上，尤其是如果藥物具有解熱特性時，該聚合物將釋放較多的藥物。在各個實施 方式中，取決于植入部位，當達到某個PH時，藥物長效制劑可釋放較多或較少的藥物。例 如，藥物長效制劑可被設計成當具有某個PH的體液(例如，pH為約7. 35 約7. 70的CSF， PH為約7. 29 約7. 45的滑液；pH為約4. 6 約8. 0的尿液，pH為約7. 2 約7. 4的胸膜 液，PH為約7. 35 約7. 45的血液等)接觸該藥物長效制劑時釋放藥物。在各個實施方式中，長效制劑可具有高的藥物裝載量，使得可樂定和/或其他 治療劑包括該長效制劑的約0. 5-90wt. %，或該長效制劑的l_50wt. %，或該長效制劑的 l-25wt. %，或該長效制劑的1-lOwt. %。在各個實施方式中，存在于長效制劑中的可樂定和 /或其他治療劑的量為長效制劑的約0. 約40wt% (包括0. 1%,0.2%,0.3%,0.4%, 0. 5%,0. 6%,0. 7%,0. 8%,0. 9%,1%>2%,3%,4%,5%,6%,7%,8%,9%,10%,11%>
27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40% 以及這些 點的任意兩點之間的范圍，例如，0. 5-5 %、5-10 %和10-20 %等)。在各個實施方式中，藥物長效制劑可釋放0. lyg.o. 2μβ、0. 3μβ、0.4μβ、
0.5μ g>0. 6μ g>0. 7μ g>0. 8μ g>0. 9μ g>l μ g>10y g>20y g>30 μ g>40 μ g>50 μ g>60 μ g、 70 μ g、80 μ g、90 μ g、0. lmg、0. 2mg、0. 3mg、0. 4mg>0. 5mg、0. 6mg>0. 7mg、0. 8mg、0. 9mg、lmg、
1.lmg> 1. 2mg、l. 3mg、l. 4mg、l. 5mg、l. 6mg、l. 7mg、l. 8mg、l. 9mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、 7mg、8mg、9mg、10mg、llmg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、 23mg、24mg、25mg、30mg、35mg、or 40mg、45mg、或 50mg 可樂定 / 天，持續(xù)總計至少 3 天、至少 7天、至少8天、3 30天、3 10天、3 8天、5 7天或7 10天。在各個實施方式中， 藥物長效制劑可釋放0. 5mg Img可樂定/小時，持續(xù)總計至少3天、3 10天、5 7天 或7 10天以減輕、治療或預防術后疼痛。在各個實施方式中，在該藥物長效制劑施用至靶 組織部位后3 10天的時間內(nèi)或在5 7天的時間內(nèi)，藥物長效制劑釋放5%、10%、15%、 20%,25%,30%,35%,40%,45%,50%,55%,60%,65%,70%,75%,80%,85%,90%, 95%、或99%的可樂定。藥物長效制劑可具有“釋放速率曲線”，其指在固定單位時間，例如， 毫克/小時、毫克/天、10% /天持續(xù)10天等內(nèi)釋放的活性成分的百分比。普通技術人員 知曉，釋放速率曲線可以是，但不一定是線性的。作為非限制性實例，藥物長效制劑可以是 在一段時間內(nèi)釋放可樂定的條或帶狀條或纖維。在各個實施方式中，藥物長效制劑包括約 10wt%的可樂定，75% 94wt% 的聚合物和5% 15wt%的賦形劑。mPEG可用作賦形劑或聚合物的增塑劑，因為其賦予所 得制劑以延展性。PEG 300也可用作賦形劑。另外，PEG 300和NMP的組合可用作賦形劑。除了生物可降解聚合物以外，可與可樂定一起配制的示例性賦形劑包括但不限 于 MgO(例如，lwt. % )、5050DLG 6E、5050DLG 1A、mPEG、TBO-Ac, mPEG、Span-65、Span-85、 pluronic F127、TB0_Ac、山梨醇、環(huán)糊精、麥芽糊精及其組合。在一些實施方式中，(多 種)賦形劑可占制劑的約0. OOlwt. % 約50wt. %。在一些實施方式中，(多種)賦形劑 占制劑的約0. OOlwt. % 約40wt. %。在一些實施方式中，(多種)賦形劑占制劑的約0. OOlwt. % 約30wt. %。在一些實施方式中，(多種)賦形劑占制劑的約0. OOlwt. % 約20wt. %。在一些實施方式中，(多種)賦形劑占制劑的約0. 5wt. % 約20wt. %。在一 些實施方式中，(多種)賦形劑占制劑的約0. OOlwt. % 約IOwt. %。在一些實施方式中， (多種)賦形劑占制劑的約0. OOlwt. % 約2wt. %。在一些實施方式中，藥物長效制劑可以是非生物可降解的。例如，藥物長效制劑可 包括聚氨酯、聚脲、聚醚(酰胺)、PEBA、熱塑性彈性體烯烴、共聚酯和苯乙烯熱塑性彈性體、 鋼、鋁、不銹鋼、鈦、具有高有色金屬含量和相對低比例的鐵的金屬合金、碳纖維、玻璃纖維、 塑料、陶瓷或其組合。一般來說，這些類型的藥物長效制劑在一段時間后可需要被去除。在一些情況下，可能需要避免在使用后去除藥物長效制劑。在這些情況下，長效制 劑可包括生物可降解材料。有大量的材料用于此目的，并且具有當被定位在靶組織處或附 近時能夠在延長的時間段內(nèi)崩解或碎裂的特性。作為生物可降解材料的化學作用功能，降 解過程的機制在本質(zhì)上可以是水解作用或酶學作用，或其兩者都有。在各個實施方式中，降 解可發(fā)生在藥物遞送系統(tǒng)長效制劑的表面處(非均質(zhì)或表面溶蝕)或均勻地發(fā)生在該長效 制劑中(均質(zhì)或骨架溶蝕)。藥物長效制劑可包括聚合或非聚合材料以及合成或天然材料，或其組合。非聚合 材料包括，例如，膽固醇、豆留醇、甘油、雌二醇、蔗糖、二硬脂酸酯、山梨聚糖、去水山梨糖醇 單油酸酯、去水山梨醇單棕櫚酸酯、去水山梨醇三硬脂酸酯等。
在各個實施方式中，藥物長效制劑包括聚合物，并且聚合物將在小于1年的時間 內(nèi)在體內(nèi)降解，至少50%的聚合物在6個月或更少的時間內(nèi)降解。在一些實施方式中，聚合 物能夠或?qū)⒃?個月、1個月或更少的時間內(nèi)降解。在一些實施方式中，聚合物將在1個月 內(nèi)明顯地降解，至少50%的聚合物降解為被機體去除的無毒性殘渣，并且100%的藥物在 兩周時間內(nèi)釋放。聚合物還應該通過水解通過表面溶蝕，而不是通過骨架溶蝕降解，使得釋 放不僅是持續(xù)的，而且是線性的。滿足該標準的聚合物包括一些聚酐、乳酸和乙醇酸的共聚 物，其中乳酸與乙醇酸的重量比不超過4 1(即，80襯％或更少的乳酸比20襯％或更多的 乙醇酸)，以及含有催化劑或降解增強化合物的聚原酸酯類，例如，含有至少的酐催 化劑諸如馬來酸酐。其他聚合物包括蛋白聚合物諸如明膠和纖維蛋白以及多糖類諸如透明 質(zhì)酸。“長效制劑”包括但不限于膠囊、微球、微粒、微膠囊、微纖維顆粒、納米球、納米顆 粒、包衣、基質(zhì)、糯米紙、藥丸、小球、乳劑、脂質(zhì)體、膠團、片、條、帶狀條或纖維、網(wǎng)、糊劑、平 板、小球、凝膠或其他藥物遞送組合物。用于長效制劑的適當材料理想地是藥學可接受的生 物可降解的和/或任意生物可吸收的材料，上述材料優(yōu)選地是FDA批準的或GRAS材料。這 些材料可以是聚合的或非聚合的，以及合成的或天然的，或其組合。術語“生物可降解的”包括，藥物長效制劑的全部或部分將隨著時間變化通過酶的 作用、通過水解作用和/或人體中的其他類似機制而降解。在各個實施方式中，“生物可降 解的”包括，在治療劑已被釋放或正在釋放之后或同時，長效制劑(例如，微粒、微球、凝膠 等)可在體內(nèi)崩解或降解成無毒性成分。對于“生物可蝕解的”，其含義是由于，至少部分由 于與周圍組織、體液中存在的物質(zhì)接觸或通過細胞的作用，長效制劑和/或凝膠將隨著時 間變化而蝕解或降解。對于“生物可吸收的”，其含義是長效制劑在人體內(nèi)，例如，將被細胞 或組織崩解和吸收?！吧锵嗳莸摹笔侵搁L效制劑基本上不會在靶組織部位導致組織刺激或壞死。在各個實施方式中，長效制劑可包括生物可蝕解的、生物可吸收的和/或生物可 降解的生物聚合物，這些生物聚合物可提供藥物的立即釋放、持續(xù)釋放或控制釋放。適當 的持續(xù)釋放生物聚合物的例子包括但不限于聚(α -羥酸)、丙交酯/乙交酯共聚物(PLGA 或DLG)(包括丙交酯/乙交酯共聚物、D-丙交酯/乙交酯共聚物、L-丙交酯/乙交酯共聚 物和D，L-丙交酯/乙交酯共聚物、聚丙交酯(PLA)、聚(D，L-丙交酯)、聚(D-丙交酯)、聚 (L-丙交酯)、聚乙交酯(PG)、聚乙二醇(PEG)、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 550、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900、PEG 1000、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4500、PEG 8000、聚(α-羥酸)的共軛物、聚羥基丁酸酯、乙交酯/三亞甲基碳酸酯共聚物、乳酸/賴 氨酸共聚物、丙交酯/氨基甲酸乙酯共聚物、酯/酰胺共聚物、聚原酸酯(POE)、阿司匹林 多聚體、聚磷酸原(polyphosphagene)、聚酐；聚縮酮、膠原蛋白、淀粉、預膠凝淀粉、透明質(zhì) 酸、殼聚糖、明膠、海藻酸鹽、白蛋白、纖維蛋白、維生素E類似物諸如α生育酚醋酸酯、d-a 生育酚琥珀酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、-己內(nèi)酯、D，L-丙交酯/己內(nèi)酯共 聚物(DL-CL或DLCL)、D，L-丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯共聚物(DL-G-CL)、聚己內(nèi)酯(PCL)、 葡聚糖、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(polyactive)、 甲基丙烯酸酯、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0 (pluronics)、ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΑΑ共聚物、 PLGA-PE0-PLGA、PEG-PLG, PLA-PLGA、泊洛沙姆 407、PEG-PLGA-PEG 三嵌段共聚物、SAIB (乙 酸異丁酸蔗糖酯)羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羧甲基纖維素或 其鹽類、卡波姆(Carbopol)、聚(甲基丙烯酸羥乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲 基丙烯酸甲氧基乙氧基-乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、明膠、 聚乙烯醇、丙二醇或其組合。 在各個實施方式中，聚合物的分子量可以是寬范圍的值。聚合物的平均分子量可 為約 1000 約 10，000，000 ；或約 1，000 約 1，000，000 ；或約 5，000 約 500，000 ；或約 10，000 約 100，000 ；或約 20，000 50，000。在一些實施方式中，聚合物包括PLGA或POE或其組合。PLGA可包括聚乙交酯和 聚丙交酯的混合物，并且在一些實施方式中，在混合物中，聚丙交酯多于聚乙交酯。在一些 實施方式中，聚丙交酯與聚乙交酯的摩爾比為50 50 100 0。在各個實施方式中， 有100%聚丙交酯和0%聚乙交酯；95%聚丙交酯和5%聚乙交酯；90%聚丙交酯和10% 聚乙交酯；85%聚丙交酯和15%聚乙交酯；80%聚丙交酯和20%聚乙交酯；75%聚丙交酯 和25%聚乙交酯；70%聚丙交酯和30%聚乙交酯；65%聚丙交酯和35%聚乙交酯；60%聚 丙交酯和40%聚乙交酯；55%聚丙交酯和45%聚乙交酯；50%聚丙交酯和50%聚乙交酯； 45%聚丙交酯和55%聚乙交酯；40%聚丙交酯和60%聚乙交酯；35%聚丙交酯和65%聚 乙交酯；30%聚丙交酯和70%聚乙交酯；25%聚丙交酯和75%聚乙交酯；20%聚丙交酯和 80%聚乙交酯；15%聚丙交酯和85%聚乙交酯；10%聚丙交酯和90%聚乙交酯；5%聚丙交 酯和95%聚乙交酯；和0%聚丙交酯和100%聚乙交酯。在包括聚丙交酯和聚乙交酯兩者的各個實施方式中，至少有95%聚丙交酯；至少 有90%聚丙交酯；至少有85%聚丙交酯；至少有80%聚丙交酯；至少有75%聚丙交酯；至 少有70%聚丙交酯；至少有65%聚丙交酯；至少有60%聚丙交酯；至少有55% ；至少有 50%聚丙交酯；至少有45%聚丙交酯；至少有40%聚丙交酯；至少有35%聚丙交酯；至少有30%聚丙交酯；至少有25%聚丙交酯；至少有20%聚丙交酯；至少有15%聚丙交酯；至 少有10%聚丙交酯；或至少5%聚丙交酯；并且生物聚合物的剩余部分為聚乙交酯。在一些實施方式中，聚合物包括DL-CL或其組合。DL-CL可包括丙交酯和己內(nèi)酯 的混合物。丙交酯與己內(nèi)酯的摩爾比可為10 90 90 10以及其間的所有子范圍(例 如，20 80,30 70,45 55,65 35,67 33,89 11 等)。在一些實施方式中，聚合物包括DL-G-CL或其組合。DL_G_CL可包括丙交酯、乙交 酯和己內(nèi)酯的混合物。在一些實施方式中，丙交酯與乙交酯的摩爾比可以為30 20 50。 在一些實施方式中，混合物可包括5-50 %丙交酯、5-50 %乙交酯和20-80 %己內(nèi)酯。在各個實施方式中，當藥物長效制劑包括聚合物時，其用量基于藥物長效制劑的 重量為約 IOwt. % 約 90wt. %, IOwt. % 約 50wt. %或約 20wt. % 約 40wt. %。在一些實施方式中，至少75%的顆粒具有約1微米 約200微米的尺寸。在一些 實施方式中，至少85 %的顆粒具有約1微米 約200微米的尺寸。在一些實施方式中，至少 95%的顆粒具有約1微米 約200微米的尺寸。在一些實施方式中，所有顆粒具有約1微 米 約200微米的尺寸。在一些實施方式中，至少75%的顆粒具有約20微米 約100微米的尺寸。在一些 實施方式中，至少85%的顆粒具有約20微米 約100微米的尺寸。在一些實施方式中，至 少95%的顆粒具有約20微米 約100微米的尺寸。在一些實施方式中，所有顆粒具有約 20微米 約100微米。長效制劑可任選地含有無活性材料諸如緩沖劑和pH調(diào)節(jié)劑諸如碳酸氫鉀、碳酸 鉀、氫氧化鉀、醋酸鈉、硼酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉或磷酸鈉；降解/釋放改性劑； 藥物釋放調(diào)節(jié)劑；乳化劑、防腐劑，如苯扎氯銨、三氯叔丁醇、醋酸苯汞和硝酸苯汞、硫酸氫 鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、硫柳汞、尼泊金甲酯、聚乙烯醇和苯乙醇；溶解度調(diào)節(jié)劑；穩(wěn) 定劑；和/或內(nèi)聚改性劑。典型地，任意此類無活性材料的用量在0-75wt. %內(nèi)，并且更典 型地在0-30wt. %內(nèi)。如果長效制劑被放置在脊柱區(qū)或關節(jié)區(qū)內(nèi)，在各個實施方式中，該長 效制劑可包括無菌的無防腐劑材料。長效制劑可具有不同的尺寸、形狀和構造。在確定藥物長效制劑的尺寸、形狀和構 造時有幾種因素要考慮。例如，尺寸和形狀都可便于藥物長效制劑在被選作植入或注射部 位的靶組織部位處的定位。另外，應該選擇系統(tǒng)的形狀和尺寸以盡量減小或防止藥物長效 制劑在植入或注射后的移動。在各個實施方式中，藥物長效制劑可被成形為球體、圓柱體諸 如棒狀或纖維狀、平面諸如盤、薄膜、條、帶、或板、糊劑、平板、微粒、納米顆粒、小球、網(wǎng)等。 可考慮柔性以便促進藥物長效制劑的放置。在各個實施方式中，藥物長效制劑可具有不同 的尺寸，例如，藥物長效制劑可具有約0. 5mm IOOmm的長度，并具有約0. 01 約5mm的直 徑或厚度。在各個實施方式中，藥物長效制劑可具有約0. 005 5. Omm的層厚度，諸如，例 如，0. 05 2. 0mm。在一些實施方式中，形狀可以是條或帶狀條，并且條或帶狀條具有2 20或更大的寬厚比。 射線照相標記可包括在藥物長效制劑上或之內(nèi)以允許用戶準確地將該長效制劑 定位在患者的靶部位中。這些射線照相標記還將允許用戶跟蹤該長效制劑在該部位處隨 時間變化的移動和降解。在此實施方式中，用戶可使用大量診斷成像方法中的任意一種來 準確地定位該部位中的長效制劑。這些診斷成像法包括，例如，X-射線成像或熒光透視。此類射線照相標記的例子包括，但不限于，鋇、鉍、碘、鉭、鎢、鈣和/或金屬珠或顆粒。當存 在時，射線照相標記典型的用量為約10% 約40% (包括10%、11%、12%、13%、14%、 15%,16%,17%,18%,19%,20%,21 %,22%,23%,24%,25%,26%,27%,28%,29%, 30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%和 40%,以及這些值的任意兩個 之間的范圍，例如，10-15%、15-20%、20-25%、25-30%、30-35%、35-40% 等等，較典型地 為15-30%，甚至更典型地為20-25% )。在各個實施方式中，射線照相標記可以是長效制劑 周圍的球形或環(huán)。在一些實施方式中，該藥物長效制劑具有使藥物能夠從長效制劑釋放的孔。藥物 長效制劑能使液體在長效制劑中替換藥物。然而，通過長效制劑的孔的尺寸能阻止細胞浸 潤至長效制劑內(nèi)。以此方式，在一些實施方式中，長效制劑應該不會起到組織支架的作用并 使組織生長。更確切地，藥物長效制劑僅被用于藥物遞送。在一些實施方式中，藥物長效制 劑中的孔要小于250 500微米。此孔徑將阻止細胞浸潤該藥物長效制劑并沉積為支架細 胞。因此，在此實施方式中，當液體進入藥物長效制劑時藥物將從該藥物長效制劑中釋出， 但細胞將被阻止進入。在一些實施方式中，其中有很少的孔或沒有孔，藥物將通過酶的作 用、通過水解作用或通過人體中的其他類似機制而從該藥物長效制劑中釋出。在其他實施 方式中，藥物長效制劑可具有500微米以上的孔徑以允許細胞流入和藥物釋放，并且在此 實施方式中，該藥物長效制劑可用作組織支架。在一個示例性實施方式中，提供了用于將治療劑遞送至患者皮下靶組織部位的藥 物長效制劑，該藥物長效制劑包括有效量的可樂定，其中所述靶組織部位包括至少一種肌 肉、韌帶、腱、軟骨、椎間盤，脊神經(jīng)根附近的椎孔隙、小關節(jié)或滑膜關節(jié)、或脊椎管。在各個實施方式中，藥物長效制劑包括凝膠，其包括在室溫下具有凝膠狀、果凍 樣、或膠體 特性的物質(zhì)。在各個實施方式中，凝膠可具有分散在其中或懸浮在凝膠內(nèi)的可樂 定和任選地一種或多種其他治療劑。治療劑的散布可均勻地分布在凝膠內(nèi)?？蛇x地，治療 劑的濃度可在其內(nèi)變化。當凝膠或藥物長效制劑的生物可降解物質(zhì)在該部位降解時，治療 劑被釋放。當藥物長效制劑是凝膠時，與一般采用低粘度聚合物的可噴霧凝膠相反，對于 其他應用可需要具有較高粘度的凝膠，例如，具有油灰樣稠度的凝膠可能更優(yōu)選用于骨 再生應用。在各個實施方式中，當在凝膠中采用聚合物時，聚合物組合物包括凝膠的約 40wt. % 約 99wt. %或約 90wt. % 約 99wt. %。在另一示例性實施方式中，凝膠是裝載有一個或多個藥物長效制劑的粘性形式 (例如，裝載有治療劑的微球)，其中粘性凝膠被定位在受試者的滑膜關節(jié)、椎間盤間隙、椎 管或圍繞椎管的軟組織內(nèi)。在各個實施方式中，凝膠還可用于封閉或修復組織。在另一示 例性實施方式中，凝膠是可注射的，和/或粘附凝膠，其在與組織接觸時凝固。例如，凝膠可 作為液體施用，其在靶組織部位原位凝膠化。在各個實施方式中，凝膠可包括雙組分系統(tǒng)， 其中施用液體，隨后加入膠凝劑使液體凝膠化或硬化。在各個實施方式中，凝膠是硬化凝膠，在該凝膠應用于靶部位后，其硬化，并且藥 物可在體液接觸凝膠時釋放。在各個實施方式中，藥物長效制劑裝載有可樂定和任選地一種或多種其他治療 齊IJ，并被遞送至所需靶組織部位(例如，外科傷口部位、發(fā)炎組織、退變組織等)，并且在各個實施方式中，藥物長效制劑可通過縫線、倒鉤、U形釘、粘附凝膠等固定就位，它們可防止 藥物長效制劑被靜脈體循環(huán)從該部位移走，或另外地分散地太廣泛，從而降低了所需的治 療效果。例如，在幾小時或幾天后，藥物長效制劑會降解，從而使該藥物長效制劑(例如， 條，帶狀條等)開始釋放治療劑。條可由不溶或惰性物質(zhì)形成，但一旦接觸靶組織部位就是 可溶的或活性的。同樣，藥物長效制劑可包括溶解或分散在組織內(nèi)的物質(zhì)。當在幾小時至 幾天內(nèi)藥物長效制劑開始溶解時，藥物長效制劑(例如，條)暴露于體液并開始釋放其內(nèi)容 物。該藥物長效制劑可被配制成優(yōu)化藥物長效制劑的暴露時間以及治療劑從藥物長效制劑 中的釋放。在各個實施方式中，藥物長效制劑(例如，凝膠)是可流動的，并且可被注射、噴 涂、滴入和/或施于至靶組織部位、之上或之內(nèi)。“可流動的”指凝膠制劑容易被操作并且當 其凝固時可被涂刷、噴涂、滴注、涂抹、注射、成形和/或模制在靶組織部位處或附近?！翱闪?動的”包括具有低粘度或水樣稠度的制劑至那些具有高粘度諸如糊樣物質(zhì)的制劑。在各個 實施方式中，制劑的流動性使其能夠與組織部位中的不規(guī)則形狀、縫隙、裂縫和/或空隙相 一致。例如，在各個實施方式中，凝膠可用來填充溶骨性病變中的一個或多個空隙。在各個實施方式中，藥物長效制劑包括聚(0-羥酸)111^、？1^、0丄-丙交酯-乙 交酯-e -己內(nèi)酯、PG、聚羥基丁酸酯、乙交酯/三亞甲基碳酸酯共聚物、乳酸/賴氨酸共聚 物、丙交酯/氨基甲酸乙酯共聚物、酯/酰胺共聚物、聚(a-羥酸)的PEG共軛物、聚原酸 酯、阿司匹林多聚體、聚磷酸原、聚酐；聚縮酮、膠原蛋白、淀粉、預膠凝淀粉、透明質(zhì)酸、殼聚 糖、明膠、海藻酸鹽、白蛋白、纖維蛋白、維生素E類似物諸如a生育酚醋酸酯、d-a生育酚 琥珀酸酯、￡ _己內(nèi)酯、D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-己內(nèi)酯、D，L-丙 交酯_乙交酯_己內(nèi)酯、葡聚糖、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT 共聚物(polyactive)、甲基丙烯酸酯、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、PE0-PP0_PE0 (pluronics)、 PE0-PP0-PAA 共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG (D, L-丙交酯 / 乙交酯共聚物)、PLA-PLGA、 泊洛沙姆407、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、SAIB (乙酸異丁酸蔗糖酯)或其組合。這些一 種或多種成分使治療劑能夠從藥物長效制劑中以可控和/或持續(xù)的方式釋放。例如，含有 治療劑和聚合物基質(zhì)的藥物長效制劑可在靶組織部位處注射，并且聚合物基質(zhì)隨時間變化 (例如，小時、天)在靶組織部位內(nèi)崩解，釋放可樂定和任選的其他治療劑。由此，藥物長效 制劑的施用可被定位并在一定時間內(nèi)發(fā)生(例如，至少1天至約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、50、60、70、80 和 90 天)。術語“持續(xù)釋放”和“緩釋”(也稱為延長釋放或控制釋放)在此用來指一種或多種 治療劑，其被導入至人或其他哺乳動物的體內(nèi)并且在預定的時間段內(nèi)并在整個該預定時間 段內(nèi)以足以達到所需療效的治療水平連續(xù)地釋放一種或多種治療劑的物流。提到連續(xù)的釋 放物流意欲包涵作為藥物長效制劑，或其基質(zhì)或成分的體內(nèi)生物降解的結果，或作為(多 種)治療劑或(多種)治療劑的共軛物的代謝轉(zhuǎn)化或分解的結果而發(fā)生的釋放。短語“立即釋放”在此用來指一種或多種治療劑，其被導入至體內(nèi)并能夠在其被施 用的部位內(nèi)溶解或在該部位處被吸收，而不打算延緩或延長藥物的分解或吸收。兩種類型的制劑(緩釋和立即釋放)可結合使用。持續(xù)釋放和立即釋放可存在于 一個或多個相同的長效制劑中。在各個實施方式中，持續(xù)釋放和立即釋放可以是單個長效
17制劑的一部分。例如，可樂定的單次制劑或立即釋放制劑可以置于靶部位或靶部位附近，并 且持續(xù)釋放制劑也可置于相同部位或相同部位附近。因此，即使在單次制劑完全使用后，緩 釋制劑將繼續(xù)為目標組織提供活性成分。在各個實施方式中，藥物長效制劑可被設計成在植入后第一個48小時或24小時 內(nèi)產(chǎn)生突釋劑量的治療劑?！巴会尅被颉巴会屝被颉皢蝿┝?bolus dose)”指在長效制劑 與含水體液(例如，滑液、腦脊液等)接觸后在第一個48小時或24小時期間治療劑從長效 制劑中的釋放。在一些實施方式中，藥物長效制劑被設計成避免此突釋效應。在各個實施方式中，藥物長效制劑含有一個或多個不同的釋放層，這些層釋放單 劑量的可樂定或其藥學上可接受的鹽(例如，在皮下靶部位處釋放lOOiig 300i!g)；以 及一個或多個緩釋層，這些層在3 30天、3 10天或7 10天的時間內(nèi)釋放 有效量的可 樂定或其藥學上可接受的鹽。在各個實施方式中，一個或多個立即釋放層包括PLGA，其降解 比一個或多個緩釋層快，緩釋層包括PLA，其降解速率慢于PLGA。在各個實施方式，當藥物長效制劑包括凝膠時，凝膠的用藥前粘度可以在約1 約2，000厘泊(cps)、1 約500cps、l 約200cps、或1 約lOOcps的范圍內(nèi)。凝膠被施 用于靶部位后，凝膠的粘度將增加，并且凝膠的彈性模量(楊氏模量)將在約1X102 約 6 X 105達因/厘米2，或約2 X 104 約5 X 105達因/厘米2，或約5 X 104 約5 X 105達因/ 厘米2的范圍內(nèi)。在一個實施方式中，凝膠可以是粘附凝膠，其包括均勻地分布在凝膠中的治療劑。 如前所述，凝膠可以是任意適當?shù)念愋停⑶覒撟銐蛘硰亩乐鼓z一展開就從靶向遞 送部位移行；實際上，凝膠應該“粘”在或附著在被靶向的組織部位上。例如，凝膠可在與 靶組織接觸時或在從靶向遞送系統(tǒng)展開后凝固。例如，靶向遞送系統(tǒng)可以是注射器、導管、 針或套管或任意其他適當?shù)难b置。靶向遞送系統(tǒng)可將凝膠注射或噴射至被靶向的組織部位 中或之上。治療劑可在凝膠在被靶向的組織部位展開之前混合在凝膠中。在各個實施方式 中，凝膠可以是雙組分遞送系統(tǒng)的一部分，并且當兩個組分混合時，化學過程被激活以形成 凝膠，并且使其粘在或附著在靶組織上。在各個實施方式中，對于含有聚合物的那些凝膠制劑，聚合物濃度可影響凝膠硬 化的速率(例如，具有較高的聚合物濃度的凝膠可比具有較低聚合物濃度的凝膠凝結得更 快)。在各個實施方式中，當凝膠硬化時，得到的基質(zhì)是固體但其還能夠與組織的不規(guī)則表 面(例如，骨中的凹陷和/或突起)相一致。凝膠中存在的聚合物的百分數(shù)也可影響聚合組合物的粘度。例如，具有較高重量 百分數(shù)的聚合物的組合物一般比具有較低重量百分數(shù)的聚合物的組合物更稠和更粘。較粘 的組合物往往流動地較緩慢。因此，在一些情況下，例如當經(jīng)噴霧應用制劑時，可優(yōu)選具有 較低粘度的組合物。在各個實施方式中，凝膠的分子量可通過本領域中已知的許多方法來改變。改變 分子量的方法的選擇一般由凝膠的組成(例如，聚合物，相對于非聚合物)來決定。例如， 在各個實施方式中，當凝膠包括一種或多種聚合物時，聚合程度可通過改變聚合物引發(fā)劑 (例如，過氧苯甲酰)、有機溶劑或激活劑(例如，DMPT)、交聯(lián)劑、聚合劑和/或反應時間的 量來控制。適當?shù)哪z聚合物在有機溶劑中可以是可溶的。聚合物在溶劑中的溶解度根據(jù)聚合物的結晶度、疏水性、氫鍵和分子量而變化。較低分子量聚合物通常比高分子量聚合物更 容易地溶解在有機溶劑中。包括高分子量聚合物的聚合凝膠往往比包括低分子量聚合物的 聚合組合物更快地凝結或凝固。包括高分子量聚合物的聚合凝膠制劑還往往具有比包括低 分子量聚合物的聚合凝膠高的溶液粘度。在各個實施方式中，凝膠具有比濃對數(shù)粘度(縮寫為“I.V. ”，且單位為分升/ 克)，比濃對數(shù)粘度是凝膠的分子量和降解時間的測量指標(例如，具有高比濃對數(shù)粘度的 凝膠具有較高的分子量和較長的降解時間)。一般來說，具有高分子量的凝膠提供較堅固的 基質(zhì)，并且該基質(zhì)的降解要消耗較長的時間。相反，具有低分子量的凝膠降解較快，并且提 供較軟的基質(zhì)。在各個實施方式中，由比濃對數(shù)粘度顯示，凝膠具有的分子量為約o. 10dL/ g 約1. 2dL/g或約0. 10dL/g 約0. 40dL/g。其他IV范圍包括但不限于約0. 05 約 0. 15dL/g、約 0. 10 約 0. 20dL/g、約 0. 15 約 0. 25dL/g、約 0. 20 約 0. 30dL/g、約 0. 25 約 0. 35dL/g、約 0. 30 約 0. 35dL/g、約 0. 35 約 0. 45dL/g、約 0. 40 約 0. 45dL/g、約 0. 45 約 0. 50dL/g、約 0. 50 約 0. 70dL/g、約 0. 60 約 0. 80dL/g、約 0. 70 約 0. 90dL/ g 和約 80 約 1. 00dL/go在各個實施方式，凝膠的粘度可以為約300 約5，000厘泊(cp)。在其他實施方 式中，凝膠的室溫下粘度可以為約5 約300cps，約10 約50cps，約15 約75cps，從而 使其能夠被噴射在靶部位處或附近。在各個實施方式中，藥物長效制劑可包括用于增加粘度和控制藥物釋放的物質(zhì)。 這些物質(zhì)可包括，例如，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羧甲基纖維 素及其鹽，卡波姆(Carbopol)、聚(甲基丙烯酸羥乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚 (甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、明 膠、聚乙烯醇、丙二醇、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 550、PEG 600、PEG 700、 PEG 800,PEG 900、PEG1000、PEG 1450,PEG 3350,PEG 4500,PEG 8000 或其組合。例如，在 各個實施方式中，藥物長效制劑包括約2. 5% 5wt%可樂定，約85% 87. 5wt% PLGA和 約 mPEG。除了別的以外，藥物長效制劑釋放曲線也可通過控制藥物長效制劑的組分的粒徑 分布來控制。在各個實施方式中，藥物長效制劑的組分(例如，可樂定、凝膠等)的粒度分布 可以為約10 y M 200 u M，使得藥物長效制劑可以很容易地通過注射、噴霧、滴入等被遞送 至靶部位處或附近。在各個實施方式中，粒度可以為10iiM、13iiM、85iiM、100iiM、151iiM、 200 u M以及其間的所有子范圍。在各個實施方式中，藥物長效制劑可包括由合成或天然來源的高分子量生物相容 性彈性聚合物制成的水凝膠。水凝膠所需要具有的特性為迅速地對人體內(nèi)的機械應力，尤 其是剪切力和負荷作出響應的能力。從天然來源獲得的水凝膠特別引人注目，因為對于體內(nèi)應用，它們更可能是生物 可降解的和生物相容的。適當?shù)乃z包括天然水凝膠，諸如，例如，明膠、膠原蛋白、絲、彈 性蛋白、纖維蛋白以及多糖衍生的聚合物如瓊脂糖和殼聚糖，葡甘露聚糖凝膠，透明質(zhì)酸， 多糖類諸如交聯(lián)的含羧基多糖或其組合。合成的水凝膠包括，但不限于由聚乙烯醇、丙烯酰 胺諸如聚丙烯酸和聚(丙烯腈-丙烯酸)、聚氨酯、聚乙二醇(例如，PEG 3350、PEG 4500、 PEG 8000)、硅酮、聚烯烴類諸如聚異丁烯和聚異戊二烯、硅酮和聚氨酯的共聚物、氯丁橡膠、腈、硫化橡膠、聚(N-乙烯基-2-卩比咯烷酮)、丙烯酸酯類諸如聚(2-甲基丙烯酸羥乙酯) 以及丙烯酸酯與N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物、N-乙烯基內(nèi)酰胺、聚丙烯腈或其組合形成的 水凝膠。水凝膠材料可根據(jù)需要進一步交聯(lián)以提供更高的強度。不同類型的聚氨酯的例子 包括熱塑性或熱固性聚氨酯、脂肪族或芳香族聚氨酯、聚醚氨酯、聚碳酸脂_氨基甲酸乙酯 或硅酮聚醚_氨基甲酸乙酯，或其組合。在各個實施方式中，微球可分散在凝膠內(nèi)，并且微球負載可樂定，而不是將治療劑 直接混合在凝膠內(nèi)。在一個實施方式中，微球提供可樂定的持續(xù)釋放。在另一實施方式中， 為生物可降解的凝膠阻止微球釋放可樂定；因此，微球直至從凝膠中釋放出來才釋放可樂 定。例如，凝膠可在靶組織部位(例如，神經(jīng)根)周圍展開。包封所需治療劑的多個微球分 散在凝膠內(nèi)。這些微球中的一些一從凝膠中釋放就降解，從而釋放可樂定。微球非常象液體，可相對快地分散，取決于周圍組織類型，并且因此使可樂定分 散。在一些情況下，這是合乎需要的；在其他情況下，可能更需要使可樂定嚴格地局限于界 限明確的靶部位。本發(fā)明還考慮使用粘附凝膠來如此地約束治療劑的散布。這些凝膠可在 例如，椎間隙中、脊椎管中或周圍組織中展開。藥物遞送本領域?qū)I(yè)技術人員要理解的是長效制劑可使用“套管”或“針”來施用于靶部位， 上述“套管”或“針”可以是藥物遞送裝置的一部分，藥物遞送裝置為例如，注射器，槍式藥 物遞送裝置，或適于將藥物施加于靶向的器官或解剖部位的任意醫(yī)療裝置。藥物長效制劑 裝置的套管或針被設計成對患者產(chǎn)生最低程度的身體和心理創(chuàng)傷。套管或針包括可由下列材料制成的管諸如，例如，聚氨酯、聚脲、聚醚(酰胺)、 PEBA、熱塑性彈性體烯烴、共聚酯、和苯乙烯熱塑性彈性體、鋼、鋁、不銹鋼、鈦、具有高有色 金屬含量和相對低比例的鐵的金屬合金、碳纖維、玻璃纖維、塑料、陶瓷或其組合。套管或針 可任選地包括一個或多個錐形區(qū)。在各個實施方式中，套管或針可被制成斜面。套管或針也 可根據(jù)植入部位具有對于準確地治療患者非常重要的尖端樣式。尖端樣式的例子包括，例 如，Trephine 式、Cournand 式、Veress 式、Huber 式、Seldinger 式、Chiba 式、Francine 式、 Bias 式、Crawford 式、側(cè)幵□式尖端(deflected tips)、Hustead 式、Lancet 式或 Tuohey 式。在各個實施方式中，套管或針也可以是不取心的，并且具有遮蓋其以避免不必要的針刺 的鞘。除了其他以外，中空的套管或針的尺寸將取決于植入部位。例如，對于胸區(qū)硬膜外 隙的寬度僅為約3-5mm，并且對于腰區(qū)為約5-7mm。因此，在各個實施方式中，針或套管可為 這些特殊區(qū)域而設計。在各個實施方式中，可使用套管或針可使用椎孔隙中的椎間孔入路 插入，例如，沿著發(fā)炎的神經(jīng)根插入，并且在此部位植入藥物長效制劑用于治療該病癥。一 般地，椎間孔入路涉及通過椎間孔進入椎間隙。套管或針的長度的一些例子可包括，但不限于，長度為約50 150mm，例如，對于 兒科硬膜外使用，長度為約65mm，對于標準成人為約85mm，并且對于肥胖的成人患者為約 110mm。套管或針的厚度也取決于植入部位。在各個實施方式中，厚度包括，但不限于，約 0. 05 約1. 655mm。套管或針的規(guī)格可以是最寬的或最小的直徑或兩者之間的直徑以用于 插入至人體或動物體內(nèi)。最寬的直徑一般為約14號(14G)，而最小的直徑為約22號(22G)。 在各個實施方式中，針或套管的規(guī)格為約18 約22G。CN
在各個實施方式中，象藥物長效制劑和/或凝膠一樣，套管或針包括指示皮下部 位處或附近的位置的劑量射線照相標記，使得用戶可使用大量可使用大量診斷成像法中的 任意一種方法準確地將該長效制劑定位在該部位處或附近。這些診斷成像法包括，例如， X-射線成像或熒光透視。此類射線照相標記的例子包括，但不限于鋇、鉍、鉭、鎢、碘、鈣和/ 金屬珠或顆粒。在各個實施方式中，針或套管可包括透明的或半透明的部分，這些部分可通過超 聲、熒光透視、X-射線、或其他成像技術來顯像。在這些實施方式中，透明的或半透明的部 分可包括不透射線材料或超聲響應地形圖，它們用來增加針或套管相對于缺少該材料或地 形圖時的對比度。藥物長效制劑和/或施用該藥物的醫(yī)療裝置可以被消毒。在各個實施方式中，藥 物長效制劑和/或施用該藥物的醫(yī)療裝置的一個或多個組件，在最終的封裝中的最后滅菌 步驟中通過照射滅菌。與諸如無菌工藝的各個工藝相比，產(chǎn)品的最后滅菌提供較大的無菌 保證，上述無菌工藝需要單獨地對單個產(chǎn)品組分進行滅菌，并且在無菌環(huán)境中組裝成最終 的包裝。一般地，在各個實施方式中，在最終的滅菌步驟中使用Y照射，其涉及利用來自 深深地穿透該裝置的、射線的電離能。、射線高度有效地殺死微生物，不留下任何殘渣， 也不會具有過高的能量使該裝置帶有放射性。當該裝置在包裝內(nèi)時可采用Y射線，并且、 照射滅菌不需要高壓或真空條件，因此，包裝封條和其他組件不會受壓。另外，Y照射不需 要滲透性包裝材料。在各個實施方式中，可使用電子束(e-beam)照射來對裝置的一個或多個組件進 行滅菌。電子束照射是電離能的一種形式，其通常的特征為低穿透性和高劑量率。電子束照 射類似于Y照射處理，因為其在接觸時改變各種化學和分子鍵，包括微生物的生殖細胞。 產(chǎn)生用于電子束照射的電子束是由電力的加速和轉(zhuǎn)換而生成的集中的高電荷的電子流。例 如，當藥物長效制劑包含在凝膠中時，可使用電子束滅菌。也可使用其他方法來對長效制劑和/或裝置的一個或多個組件進行滅菌，這些方 法包括，但不限于氣體滅菌，諸如，例如，使用環(huán)氧乙烷，或蒸汽滅菌。在各個實施方式中，提供了一種成套藥盒，其可包括附加的部件連同藥物長效制 劑和/或醫(yī)療裝置組合在一起以用來植入該藥物長效制劑(例如，帶狀條)。該成套藥盒可 包括在第一室內(nèi)的藥物長效制劑裝置。第二室可包括保存該藥物長效制劑和定位藥物遞送 所必需的任意其他裝置的罐子。第三室可包括手套、布單、傷口敷料和用于保持植入過程的 無菌性的其他程序性用品，以及說明書。第四室可包括附加的套管和/或針。每個工具可 單獨地包裝在被照射滅菌的塑料小袋中。該成套藥盒的蓋子可包括植入操作的圖示說明， 并且透明塑料蓋可放置在各室之上以保持無菌。在各個實施方式中，提供了將可樂定遞送至患者的靶組織部位的方法。該方法包 括將套管或針插在靶組織部位處或附近，并將含可樂定的藥物長效制劑植入在患者皮下的 靶部位處。在各個實施方式中，為了將藥物長效制劑施用于所需的部位，首先套管或針可通 過皮膚和軟組織向下插入至靶組織部位，并將凝膠施用(例如，注射、植入、滴入、噴霧等) 于該靶部位處或附近。在藥物長效制劑與凝膠相分開的那些實施方式中，首先套管或針可 通過皮膚和軟組織向下插入至注射部位，可將凝膠的一個或多個基層施用于該靶部位。在
21施用一個或多個基層后，藥物長效制劑可植入在(多個)基層上或之中，使得凝膠可將該長 效制劑固定就位或減少移行。如果需要，隨后各層凝膠可施加于該藥物長效制劑上以包繞 該長效制劑，并進一步將其固定就位?？蛇x地，可首先植入或注射該藥物長效制劑，然后將 凝膠置于(例如，涂刷、滴注、注射或涂抹等)該藥物長效制劑周圍以將其固定就位。通過 使用凝膠，可實現(xiàn)藥物長效制劑的準確和精確植入，并且對患者的身體和心理創(chuàng)傷最小。在 各個實施方式中，藥物長效制劑可縫合在靶部位上，或可選地，藥物長效制劑可植入而不需 縫合。例如，在各個實施方式中，藥物長效制劑可以是條形的或帶形的長效制劑并且在外科 手術之前、期間或之后被放置在靶部位。作為另一例子，藥物長效制劑可在外科手術之前、 期間或之后經(jīng)注射器或其他可注射遞送方式以凝膠的形式直接遞送至靶部位。在各個實施方式中，當靶組織部位包括脊柱區(qū)時，部分液體(例如，脊髓液等) 可首先從靶部位通過套管或針引出，然后施用該長效制劑(例如，放置、滴入、注射或植入 等)。靶部位將再水化(例如，補充液體)，并且此含水環(huán)境將使藥物從該長效制劑中釋放 出來。疾病或病癥的處置或治療指執(zhí)行一種治療方案，該治療方案可包括將一種或多種 藥物施用于患者(人、其他正常的或其他情況)，努力減輕疾病的體征或癥狀。減輕可發(fā)生 在該疾病或病癥的體征或癥狀出現(xiàn)之前，以及其出現(xiàn)之后。因此，“處置”或“治療”可包括 疾病或不良病癥的“預防”或“防護”。另外，“處置”、“治療”不需要完全地減輕體征或癥狀， 不需要治愈，并且具體地包括對患者僅有邊際效應的治療方案?！皽p少疼痛”包括疼痛減少 并且不需要完全減輕疼痛體征或癥狀，并且不需要治愈。在各個實施方式中，減少疼痛包括 甚至疼痛的邊際減少。作為例子，可樂定的一個或多個有效劑量的施用可用來預防、治療或 減輕外科手術伴有的術后疼痛的癥狀?！岸ㄎ弧边f送包括其中一種或多種藥物沉積在組織內(nèi)、處或其附近。例如，定位遞送 包括遞送至神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)根或腦區(qū)、或其附近(例如，約10cm內(nèi)，或優(yōu)選地約5cm內(nèi))。 “靶向遞送系統(tǒng)”提供一個或多個具有一定量的治療劑的藥物長效制劑(例如，凝膠或分散 在凝膠中的藥物長效制劑等)的遞送，該藥物長效制劑可根據(jù)需要沉積在靶組織部位處或 附近用于治療外科手術伴有的疼痛和/或炎癥。圖1圖示說明了患者體內(nèi)可以是外科手術發(fā)生的部位的許多常見位置。要認識到 圖1中圖示的位置僅是患者體內(nèi)可以是外科手術發(fā)生部位的許多不同位置的示例。例如， 外科手術可以需要在患者的膝21、臀部22、手指23、拇指24、頸25和脊柱26。因此，在這些 外科手術期間或之后，患者可能會經(jīng)歷術后疼痛和/或炎癥。術語“疼痛”包括傷害感受和疼痛感，兩者都可使用疼痛得分和本領域所公知的其 他方法進行客觀和主觀地評價。在各個實施方式中，疼痛可包括痛覺異常(例如，對正常 無害性刺激的反應增強)或痛覺過敏(例如，對正常有害性或不愉快刺激的反應增強)，其 在本質(zhì)上可依次是熱或機械的(觸覺)。在一些實施方式中，疼痛的特征為熱敏感性、機械 敏感性和/或休息痛。在其他實施方式中，疼痛包括機械誘發(fā)痛或休息痛。還在其他的實 施方式中，疼痛包括休息痛。如本領域所公知的，疼痛可以是原發(fā)痛或繼發(fā)痛。通過在此公 開的方法和組合物可減少的、可預防的或可治療的疼痛的示例性類型包括，不限于，術后疼 痛，例如，腰區(qū)的背部的疼痛(下腰痛)或頸區(qū)的疼痛(頸痛)、腿痛、神經(jīng)根痛(由腰部手 術引起的下背和腿和頸部手術引起的頸和臂所經(jīng)歷的疼痛)、腹部手術引起的腹部疼痛以
22及椎間盤或脊柱手術所引起的臂、頸、背、下背、腿的神經(jīng)性疼痛以及相關的疼痛分布。神經(jīng) 性疼痛可包括對神經(jīng)根、背根神經(jīng)節(jié)或外周神經(jīng)手術所引起的疼痛。在各個實施方式中，由“手術后疼痛”或“術后疼痛”或“手術誘發(fā)疼痛”所引起的 疼痛在此互換施用，并且是指在外科手術操作(例如，疝修復、整形或脊柱手術等)后幾秒 鐘、幾分鐘、幾小時、幾天或幾周的康復期中發(fā)生的疼痛。外科手術操作包括穿透皮下并引 起患者疼痛和/或炎癥的任何操作。外科手術操作也包括關節(jié)鏡手術、切除腫塊、脊柱融 合、胸部、頸部或腰部手術、盆腔手術或其組合。術語“疼痛處理藥物”包括被施用以徹底地減輕、預防、減輕或消除疼痛的一種或 多種治療劑。這些治療劑包括抗炎劑、肌肉松弛劑、止痛劑、麻醉劑、麻醉藥品等或其組合。在各個實施方式中，手術后疼痛或術后疼痛或手術誘發(fā)痛伴有炎癥。炎癥可以是 對創(chuàng)傷或手術的急性反應。當組織受損害時，TNF-a附著至細胞上使其釋放導致炎癥的其 他細胞因子。炎癥瀑布級聯(lián)的目的促進受損組織的愈合，但一旦組織愈合，炎性過程不一定 結束。若不加抑制，該炎性過程可導致周圍組織的降解和相關的疼痛。因此，疼痛本身可變 成一種疾病狀態(tài)。即，當此通路被活化時，緊接著發(fā)生炎癥和疼痛。損害經(jīng)常錯誤的和看起 來無窮盡的循環(huán)，就會發(fā)生炎癥和疼痛。其中藥物長效制劑適合用于疼痛和/或炎癥處理(例如，術后疼痛和/或炎癥 處理)的一種示例性實施方式圖示在圖2中。在圖2中示意性地顯示的是脊柱和多個部 位的背側(cè)視圖，其中可使用注射器、套管或針將藥物長效制劑在皮膚34下插入至脊柱部位 32(例如，椎間盤間隙、椎管、脊柱周圍軟組織、神經(jīng)根等)中，并且一個或多個藥物長效制 劑28和32被遞送至沿脊柱的各個部位。以此方式，當幾個藥物長效制劑被植入時，它們以 使位置、準確間隔和藥物分布最佳化的方式植入。盡管顯示了脊柱部位，但如上所述，藥物長效制劑可遞送至皮下的任意部位， 包括但不限于，肌肉、韌帶、腱、軟骨、椎間盤、脊神經(jīng)根附近的椎孔隙或脊椎管的至少一 種。在各個實施方式中，含有可樂定的藥物長效制劑可手術中、經(jīng)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、連續(xù)或間 斷輸注、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下、鞘內(nèi)、椎間盤內(nèi)、椎間盤旁(peridiscally)、硬膜外、椎旁 (perispinally)、關節(jié)內(nèi)注射、胃腸外或經(jīng)其組合施用于患者。在一些實施方式中，注射為 鞘內(nèi)注射，其指注射在椎管內(nèi)(圍繞脊髓的鞘內(nèi)間隙)。注射也可注入至肌肉或其他組織 內(nèi)。在一些實施方式中，優(yōu)選地將可樂定與拮抗劑共同施用以抵消不良作用，例 如，可由可樂定引起的血壓下降。示例性的拮抗劑包括但不限于酚妥拉明、育亨賓、妥 拉唑林和哌氧環(huán)烷。另外，也可包括諸如5-氟脫氧尿苷(FUDR)和3，4脫氫脯氨酸(3， 4dehydroprolene)的化合物。這些化合物可預防或減少與一些類型手術相關的神經(jīng)膠質(zhì)性 和成纖維細胞性瘢痕形成。本發(fā)明的基于可樂定的制劑可用作藥物制劑形式的藥物治療。該藥物制劑可在 給藥時與適當?shù)乃幬镙d體一起形成，該藥物載體可以是固體或液體并且可以是有機的或無 機的，并根據(jù)需要以用于胃腸外或其他給藥方式的適當形式放置備用。如普通技術人員所 知曉的，已知的載體包括但不限于水、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂醇(sicaryl alcohol)、滑石、植物油、芐醇、樹膠、蠟、丙二醇、聚亞烷基二醇和其他已知的藥用載體。胃腸外給藥可另外地包括，例如，通過導管在脊柱或一個或多個發(fā)炎關節(jié)附近施
23用藥學組合物(例如，止痛和抗炎組合)的輸液泵，可插入在靶部位處或附近的可植入微 量泵，可每小時或以間斷的多次單劑量釋放特定量的抑制素(statin)的可植入控制釋 放裝置或持續(xù)釋放遞送系統(tǒng)。適于使用的泵的一個例子是SynchroMed (Medtronic, Minneapolis，Minnesota)泵。該泵具有三個密封室。一個室容納電子模塊和電池。第二 個室容納振動泵和藥物貯器。第三個室容納惰性氣體，其提供需要驅(qū)使藥學組合物進入振 動泵所需的壓力。為了填充泵，藥學組合物通過貯器裝料口被注射至可膨脹貯器中。惰性 氣體對貯器產(chǎn)生壓力，并且該壓力驅(qū)使藥學組合物通過濾器并進入至泵室內(nèi)。然后藥學組 合物從泵室被泵出至裝置外，并進入至導管內(nèi)，導管將引導其沉積在靶部位處。藥物組合物 的遞送速率受微處理器控制。這樣使泵能用來在特定的時間，或以設定的遞送間隔遞送類 似或不同量的藥學組合物。 在各個實施方式中，當靶組織部位包括血管時，在藥物長效制劑中可采用血管收 縮劑。當血管收縮劑釋放時，其延長止痛反應的持續(xù)時間并減少該藥劑的全身攝取。止痛 劑可以是，例如，可樂定，并且血管收縮劑可以是，例如，腎上腺素或去氧腎上腺素。術語“患者”指來自分類學“哺乳動物”綱的生物體，包括但不限于人、其他靈長類 諸如黑猩猩、猿、猩猩和猴子、大鼠、小鼠、貓、犬、牛、馬等。制備可樂定長效制劑的方法在各個實施方式中，包括可樂定的藥物長效制劑可通過將生物相容聚合物和治療 有效量的可樂定或其藥學上可接受的鹽組合在一起并從該組合形成可植入藥物長效制劑。有多種技術能用于從(多種)生物相容聚合物、(多種)治療劑和任選的材料形 成至少一部分藥物長效制劑，包括溶液加工技術和/或熱塑加工技術。當使用溶液加工技 術時，一般選擇含有一種或多種溶劑種類的溶劑系統(tǒng)。溶劑系統(tǒng)一般是至少一種目標化合 物的良好溶劑，上述目標化合物例如，生物相容聚合物和/或治療劑。也可基于其他特性， 包括干燥速率和表面張力來選擇組成該溶劑系統(tǒng)的具體溶劑種類。溶液加工技術包括溶劑澆鑄技術、旋涂技術、卷材涂布技術、溶劑噴涂技術、浸漬 技術、涉及經(jīng)機械懸浮包括空氣懸浮進行涂布的技術(例如，流化涂布)、噴墨技術和靜電 技術。在適當時，可重復或組合諸如上面列舉的那些技術來制造長效制劑以獲得所需的釋 放率和所需的厚度。在各個實施方式中，含有溶劑和生物相容聚合物的溶液合并在一起，并置于具有 所需尺寸和形狀的模具中。以此方式，可形成聚合區(qū)，包括阻擋層、潤滑層等。如果需要，溶 液可進一步包括下列的一種或多種溶解或分散形式的可樂定和其他(多種)治療劑和其 他任選的添加劑諸如(多種)造影劑等。這樣在去除溶劑后產(chǎn)生了含有這些種類的聚合基 質(zhì)區(qū)。在其他實施方式中，含有溶解或分散有治療劑的溶劑的溶液施加于預先形成的聚合 區(qū)，該聚合區(qū)可使用多種技術包括溶液加工和熱塑加工技術而形成，其中治療劑被浸入在 該聚合區(qū)中。用于形成長效制劑或其部分的熱塑加工技術包括成型技術(例如，注射成型、滾 塑成型等等)、擠出技術(例如，擠出、共擠出、多層擠出等等)和澆鑄。根據(jù)各個實施方式的熱塑加工包括將(多種)生物相容聚合物和下列的一種或多 種在一個或多個階段中混合或配合可樂定、任選的其他(多種)治療劑、(多種)造影劑 等等。然后得到的混合物成形為可植入藥物長效制劑?；旌虾统尚尾僮骺墒褂帽绢I域已知的用于此目的的任意一種常規(guī)裝置來執(zhí)行。在熱塑加工期間，例如，由于與此加工相關的高溫和/或機械剪切力，存在有(多 種)治療劑降解的可能性。例如，在普通的熱塑加工條件下可樂定可經(jīng)歷大量的降解。因 此，加工優(yōu)選地在改良的條件下進行，從而防止(多種)治療劑的大量降解。盡管要理解的 是在熱塑加工期間一些降解可能是不可避免的，但降解作用通常被限于10%或更少。在加 工期間可被控制以避免(多種)治療劑的大量降解的加工條件中，有溫度、施加的剪切速 率、施加的剪切力、含有治療劑的混合物的停留時間，以及聚合材料和(多種)治療劑混合 所采取的技術。將生物相容聚合物與(多種)治療劑和任意的其他添加劑混合或配合以形成其基 本上均質(zhì)的混合物可采用本領域公知的以及常規(guī)用于混合聚合材料和添加劑的任意裝置 來進行。在采用熱塑性材料時，可通過加熱生物相容聚合物來形成聚合物熔體，該熔體可 與多種添加劑(例如，(多種)治療劑、無活性成分等)混合以形成混合物。進行上述工 藝的常用方式是向(多種)生物相容聚合物和(多種)添加劑的混合物施加機械剪切力。 (多種)生物相容聚合物和(多種)添加劑可在其中以此方式混合的裝置包括諸如單螺桿 擠出機、雙螺桿擠出機、密煉機(banbury mixer)、高速混合機、羅斯釜(ross kettle)等的
直ο如果需要(例如，其中一個原因是為了防止治療劑的大量降解)，任意的(多種) 生物相容聚合物和多種添加劑可在最終的熱塑性材料混合和成形工藝之前進行預混合。例如，在各個實施方式中，在將導致治療劑大量降解的溫度和機械剪切力的條件 下(如果存在的話)生物相容聚合物與造影劑(例如，射線遮光劑)預混。然后在較低溫 度和較小機械剪切力的條件下此預混材料與治療劑混合，并且所得混合物成形為含可樂定 的藥物長效制劑。相反地，在另一實施方式中，在較低溫度和較小機械剪切力的條件下生物 相容聚合物可與治療劑預混。然后還在較低溫度和較小機械剪切力的條件下，此預混材料 與例如，射線遮光劑混合，并且所得混合物成形為藥物長效制劑。用來形成生物相容聚合物、治療劑和其他添加劑的混合物的條件取決于許多因 素，包括，例如，使用的具體的(多種)生物相容聚合物和(多種)添加劑，以及使用的混合 裝置的類型。作為例子，不同的生物相容聚合物一般在不同的溫度下軟化以促進混合。例如，在 形成包括PLGA或PLA聚合物、射線遮光劑(例如，堿式碳酸鉍)和易于被熱和/或機械剪切 力降解的治療劑的長效制劑時，在各個實施方式中，PGLA或PLA可與射線遮光劑在大約，例 如，150°C 170°C的溫度下預混合。然后，治療劑與預混的組合物組合在一起，并在基本上 低于一般用于PGLA或PLA組合物的溫度和機械剪切力的條件下接受進一步的熱塑加工。例 如，在使用擠出機時，一般控制機筒溫度、體積輸出量以限制剪切力，并且因此防止(多種) 治療劑的大量降解。例如，治療劑和預混的組合物可使用雙螺桿擠出機在基本上較低的溫 度(例如，100-105°C )下，并使用基本上較小的體積輸出量(例如，小于總?cè)萘康?0%，通 常對應于小于200CC/min的體積輸出量)進行混合/配合。要注意的是此加工溫度正好低 于可樂定的熔點，因為在這些溫度或之上加工將導致治療劑的大量降解。進一步要注意的 是，在某些實施方式中，加工溫度將低于組合物內(nèi)所有生物活性化合物包括治療劑的熔點。在配合后，還在較低溫度和較小剪切力的條件下所得長效制劑成形為所需的形狀。在其他實施方式中，(多種)生物可降解聚合物和一種或多種治療劑使用非熱塑 性技術進行預混合。例如，生物相容聚合物可溶解在含一種或多種溶劑種類的溶劑系統(tǒng)中。 任意所需的藥劑(例如，射線遮光劑、治療劑或射線遮光劑和治療劑兩者)也可溶解或分散 在該溶劑系統(tǒng)中。然后從所得溶液/分散液中去除溶劑，形成固體材料。然后，如果需要， 所得固體材料可被制成粒狀用于進一步的熱塑加工(例如，擠出)。
作為另一例子，治療劑可溶解或分散在溶劑系統(tǒng)中，然后被施加于預先形成的藥 物長效制劑(預先形成的藥物長效制劑可使用多種技術包括溶液和熱塑加工技術來形成， 并且其可包括多種添加劑包括射線遮光劑和/或增稠劑)，其中治療劑被浸入在該藥物長 效制劑上或之中。如上所述，如果需要，然后所得固體材料可被制成粒狀用于進一步加工。一般來說，擠出工藝可用來形成包括(多種)生物相容聚合物、(多種)治療劑和 (多種)射線遮光劑的藥物長效制劑。也可采用共擠出，其是可用來生產(chǎn)包括相同或不同的 層或區(qū)域(例如，包括一個或多個聚合基質(zhì)層或區(qū)域的結構，這些聚合基質(zhì)層或區(qū)域具有 對液體的通透性從而能夠進行立即和/或持續(xù)的藥物釋放)的藥物長效制劑的一種成形工 藝。多區(qū)長效制劑也可通過其他加工和成形技術諸如共注射或順序注射成型技術來形成。在各個實施方式中，可從熱塑加工中生成的長效制劑(例如，帶、小球、條等)被冷 卻。冷卻工藝的例子包括空氣冷卻和/或浸入在冷卻水浴中。在一些實施方式中，水浴用 來冷卻擠出的長效制劑。然而，在治療劑為水溶的時，浸入時間應該保持在最小以避免治療 劑在水浴中的不必要損耗。在各個實施方式中，在從水浴中排出后通過使用環(huán)境空氣或暖空氣噴射立即去除 水或水分也將防止在長效制劑表面上的藥物再結晶，由此控制或盡量減小在植入或插入后 的高藥物劑量“突釋”或“單劑量”(如果這不是所需要的釋放模式)。在各個實施方式中，藥物長效制劑可通過將藥物和聚合物混合或噴射，然后將該 長效制劑成型為所需形狀而制備，在各個實施方式中，使用可樂定，并將其與PLGA、D，L-丙 交酯/己內(nèi)酯共聚物聚合物和/或D，L-丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯共聚物聚合物混合或噴 射，所得長效制劑可通過擠出和干燥而形成。在示例的制劑中，有0. 1-10%可樂定、75-94% PLGA和5-15% mPEG。這些制劑中 的一些將在第1天釋放10 30%的活性成分，并且在第10天釋放全部或基本上全部的活 性成分。這些制劑中的一些將在第1天釋放15 25%的活性成分，并且在第10天釋放全 部或基本上全部的產(chǎn)物。在另一示例性的實施方式中，提供了一種用于減輕、預防或治療需要該治療的患 者的術后疼痛的可植入藥物長效制劑。該可植入藥物長效制劑包括治療有效量的可樂定或 其藥學上可接受的鹽，并且該長效制劑在皮下部位植入以減輕、預防或治療術后疼痛。該長 效制劑包括(i)能夠在至多48小時的第一時間內(nèi)釋放相對于該藥物長效制劑中裝載的可 樂定或其藥學上可接受的鹽的總量的約15% 約45%的可樂定或其藥學上可接受的鹽的 一個或多個立即釋放層，以及(ii)在隨后至多4 10天的時間內(nèi)釋放相對于該藥物長效 制劑中裝載的可樂定或其藥學上可接受的鹽的總量的約55% 約85%的可樂定或其藥學 上可接受的鹽的一個或多個緩釋層。還在另一個示例性實施方式中，提供了可植入藥物長效制劑，其中該長效制劑包括(i)治療有效量的可樂定或其藥學上可接受的鹽；(ii)能夠在皮下部位處釋放單劑量 的可樂定或其藥學上可接受的鹽的一個或多個立即釋放層；以及(iii)能夠在4 10天 的時間內(nèi)釋放有效量的可樂定或其藥學上可接受的鹽的一個或多個緩釋層。一個或多個立 即釋放層包括丙交酯/乙交酯共聚物、聚丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙 交酯、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/己內(nèi)酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯 /己內(nèi)酯共聚物、聚己內(nèi)酯或其組合中的一種或多種，并且一個或多個緩釋層包括丙交酯/ 乙交酯共聚物、聚丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙交酯)、 L-丙交酯、D，L-丙交酯/己內(nèi)酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯共聚物、聚己內(nèi)酯 或其組合中的一種或多種。現(xiàn)在已經(jīng)大體上說明了本發(fā)明，通過下面對下列實施例的參照可更容易地理解本 發(fā)明，除非指明，下列實施例提供用于說明而非意欲限制本發(fā)明。實施例
實施例1根據(jù)下列的步驟制備包括可樂定的植入物材料丙交酯與乙交酯摩爾比為50 50的D，L-丙交酯/乙交酯共聚物 (PLGA50501A)購自 Lakeshore Biomaterials(Birmingham, AL)，其分子量為 8kDa， 比濃對數(shù)粘度為0. 12dL/g并具有酸封端的聚合物鏈端。鹽酸可樂定購自Spectrum Chemicals (Gardena，CA)。平均分子量為550的甲氧基聚乙二醇(mPEG)購自 Sigma-Aldrich0 甲醇和丙酮也購自 Sigma-Aldrich。方法噴霧干燥的鹽酸可樂定的制備鹽酸可樂定溶解在甲醇中生成12% (w/w)溶 液。溶液在 Buchi B-290 微型噴霧干燥機(BuchiLaboratorium AG, Switzerland)中使用 120kHz Sono-Tek超聲噴嘴(Sono-Tek Corp.，Milton, NY)進行噴霧干燥。加工參數(shù)設定 如下入口溫度(70°C )、吸氣器(80% )、氮氣入口(50mm)、噴射流速(80mL/hr)以及超聲 發(fā)生器(0. 8瓦)。收集噴霧干燥的粉末并在70°C和15mmHg真空下另外干燥24小時。熔融擠出柱的制備制備兩個制劑用于熔融擠出。兩個制劑都含有使用帶有80微 米篩濾器的Retsch (Retsch GmbH, Germany)旋轉(zhuǎn)粉碎機粉碎成粉末的PLGA50501A。該第一 制劑含有85% (w/w)碎PLGA50501A、5% (w/w)噴霧干燥的鹽酸可樂定和10% (w/w)mPEG。 第二制劑含有87. 5% (w/w)碎PLGA50501A、2. 5% (w/w)噴霧干燥的鹽酸可樂定和10% (w/ w)mPEG。兩個制劑在加料至 Haake Mini-Lab 雙螺桿擠出機(Thermo Fischer Scientific, Waltham, ΜΑ)之前用鏟子干混。擠出機設定如下對于2. 5%和5%可樂定制劑，70°C和 30RPM。兩個制劑均在1. 5mm直徑模具中擠出。條的制備使用設置在50°C的Carver實驗用熱壓機(CarverLaboratory Heat Press) (Carver, Inc. ,Wabash, IN)將擠出制劑壓制成具有所需厚度的板。用剃刀刀片將板 切割形成具有所需尺寸的條或帶。條或帶的尺寸如下(LXWXH為長度X寬度X高度) 包括2. 5%可樂定制劑的條或帶為9mmX 1. 5mmXO. 5mm,并且包括5. O %可樂定制劑的條或 帶為9mmXl. 5mmXO. 5mm。應該注意的是為大鼠爪植入物選擇條或帶的尺寸。體外藥物釋放檢測每個條狀或帶狀植入物檢測三次，并置于20mL閃爍瓶中用于 藥物釋放檢測。5%可樂定和2. 5%可樂定條或帶在5mL磷酸鹽緩沖鹽水pH 7. 4 (Hyclone)中在37°C下培養(yǎng)并輕輕攪拌。在預先選擇的時間點，取出緩沖液用于分析，并替換以新鮮的 緩沖介質(zhì)。對于可樂定，通過 Molecular Devices SpectraMax M2 (Sunnyvale, CA)讀板器 在226nm處對藥物含量進行定量。圖3和4顯示對于條狀或帶狀植入物可樂定的平均釋放 (微克)和釋放百分比。具體地，在圖3中，5%可樂定條(9天內(nèi)超過450mcg)比2.5%可 樂定條(9天內(nèi)超過200mcg)釋放快。從圖3，很顯然，wt. %藥物裝載量越大，藥物的釋放 越大。在圖4中，2. 5%可樂定條比5%可樂定條釋放快，然而，5%可樂定條的釋放比2. 5% 可樂定條更穩(wěn)定。下面的表1總結了 5%可樂定條和2. 5%可樂定條的釋放曲線。體內(nèi)數(shù)據(jù)這些可樂定植入物在Brerman大鼠中檢測以確定其在體內(nèi)的性能。結 果總結在下表1中表1 對于可樂定1和2植入物兩者，聚合物在1月內(nèi)降解，并且處理性能為可被擠出為 條狀或帶狀制劑的可延展和可成形產(chǎn)品。可樂定1和2植入物制劑的功效在術后切口疼痛 的Brerman大鼠模型中進行檢測。使用機械性痛覺過敏作為行為終點以評價在用這些藥物 制劑治療后的動物模型中疼痛的存在/不存在。與未接受治療的Brerman大鼠相比，可樂 定1植入物顯示在給藥后第2和3天機械性痛覺過敏有統(tǒng)計學上的顯著減小。而可樂定2 植入物顯示在第2、3和4天機械性痛覺過敏有統(tǒng)計學上的逆轉(zhuǎn)。此初步的體內(nèi)研究證明可 樂定1和2植入物制劑均有效地治療Brerman大鼠的術后切口疼痛，如通過對用可樂定植 入物治療后大鼠對機械性刺激的行為反應的評價一樣。圖5顯示對于可樂定1和2植入 物，手術后每天的熱縮爪閾值(克)(在術后第-1、1天、2天、3天、4天、6天、8天和10天測 定)。在圖5中，“η”代表動物的數(shù)量。這些測定值指示可樂定治療的動物的機械性痛覺過 敏。在植入長效制劑后2天開始，疼痛顯著減輕(由*表示)。實施例2制備包括可樂定的一些條狀或帶狀植入物，其中聚合物類型、藥物裝載量和賦形劑(包括其中沒有賦形劑的一些制劑)發(fā)生變化。條狀或帶狀植入物的代表性制劑在下面 的表2中說明。對這些條狀或帶狀植入物進行一些試驗，包括其中測定釋放的微克數(shù)的體 外釋放試驗，以及可樂定的累積釋放百分數(shù)。這些試驗的結果顯示在圖6-13中。材料丙交酯與乙交酯摩爾比為50 50，分子量為18kDa，比濃對數(shù)粘度為 0. 2dL/g并具有酸封端的聚合物鏈端的D，L-丙交酯/乙交酯共聚物(5050DLG 2A)購自 Lakeshore Biomaterials (Birmingham, AL)。丙交酯與己內(nèi)酯摩爾比為10 90，分子量為 149kDa,比濃對數(shù)粘度為1. OdL/g并具有酸封端的聚合物鏈端的D，L-丙交酯/己內(nèi)酯共聚 物(1090DLCL 10A)購自 Lakeshore Biomaterials (Birmingham, AL)。丙交酯與己內(nèi)酯摩 爾比為65 35，分子量為51kDa，比濃對數(shù)粘度為0.4dL/g并具有酸封端的聚合物鏈端的 D, L-丙交酯 / 己內(nèi)酯共聚物(653OTLCL4A)購自 Lakeshore Biomaterials (Birmingham, AL)。丙交酯與己內(nèi)酯摩爾比為25 75，分子量為62kDa，比濃對數(shù)粘度為0.5dL/g并具 有酸封端的聚合物鏈端的D，L-丙交酯/己內(nèi)酯共聚物(2575DLCL 5A)購自Lakeshore Biomaterials (Birmingham, AL)。鹽酸可樂定購自 SpectrumChemicals (Gardena, CA)。 Pluronic F127是一種非離子型表面活性劑，聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(也稱為泊洛 沙姆407)購自BASF。甲醇和丙酮也購自Sigma-Aldrich。制備條狀植入物的方法根據(jù)下列的方法制備幾種制劑，并且這些制劑組成與批 號相關地提供在下面的表2中。對于每種制劑，聚合物、可樂定和賦形劑(當包含時)稱量 至玻璃凍干瓶中。向瓶中加入冰乙酸并超聲處理約45分鐘以溶解所有成分(每SOmL乙酸 約5克固體)。然后溶液在異丙醇/干冰浴中進行外殼冷凍(shell-frozen)。然后冷凍的 物質(zhì)被凍干24-72小時以去除冰乙酸。然后得到的塊狀物質(zhì)中間產(chǎn)品使用Carver實驗用 熱壓機(Carver，Inc. ,Wabash, IN)壓制成薄膜或板。使用0. 25mm墊片在65°C下制備薄膜 或板，并在5000psi 壓力下擠壓1分鐘。對于每種制劑，使用剃刀刀片切割板以形成具有所 需尺寸的條或帶。所有條或帶的尺寸為IOmm長X2mm寬XO. 4mm厚，其大小適合大鼠爪。 用來制備條或帶的制劑的組成與批號相關地提供在下面的表2中，并且由每種制劑制備的 條或帶每天釋放的可樂定的平均量也提供在下面的表2中。表 2條或 可樂定 5050 1090 6535 2575 賦形劑 第1天第2_10天帶的(wt. % ) DLG DL-C DL-C DL-C (Pluron 可樂定可樂定的批號2A LlOA L4A L5A ic的釋放日釋放(wt. (wt. (wt. (wt. F127)(ug) (ug)% ) % ) % ) % ) (wt. % )00268 5- 95 - - -60 30-80-1500268 515 - 75 - 525 10-80-2200268 515 - - 75 5130 40-5-2300268 2.5 16 - 38 38 535 30-50
-2400268 5- 47. 5 47. 5 - -45 15-20-3100268 525 - 60 - 530 20-70-3200268 714. 7 - 73.4 - 4.9 40 120-50-3300268 515 - 60 20 -15 5-20-3400268 120 - 37.1 37.1 4.8 10 10-20-3500268 2.5 25.5 - 33.5 33.5 525 20-40-36注意來自表2中鑒定的批號的條或帶的處理性能。具體地，批號00268-15、 00268-22,00268-23和00268-24的條或帶發(fā)現(xiàn)均是非常柔軟的。批號00268-15的條是 堅硬的，批號00268-22的條是柔軟的并且批號00268-23和00268-24的條是粘的。批號 00268-31、00268-32、00268-33、00268-34 和 00268-35 的條發(fā)現(xiàn)均是非常柔軟的。體外藥物釋放檢測來自表2各個批號的條檢測三次，并置于4mL閃爍瓶中用于藥 物釋放檢測。每個條或帶在2mL磷酸鹽緩沖鹽水pH7. 4(Hyclone)中在37°C下孵育并輕輕攪 拌。在預先選擇的時間點，取出緩沖液用于分析，并替換以新鮮的緩沖介質(zhì)。通過HPLC對藥 物含量進行定量。圖6和7分別顯示來自表2的各個批次的條在第1-8天期間可樂定的平 均釋放速率(百分數(shù)和微克數(shù))。圖8和9分別顯示來自表2的批號00268-15、00268-24、 00268-31和00268-35在第1_8天期間可樂定的平均釋放速率(百分數(shù)和微克數(shù))。圖10 和 11 分別顯示來自表 2 的批號 00268-15、00268-22、00268-31、00268-32 和 00268-33 在第 1-14天期間可樂定的平均釋放速率(百分數(shù)和微克數(shù))。圖12和13分別顯示來自表2的 批號00268-24、00268-34、00268-35和00268-36在第1_14天期間可樂定的平均釋放速率 (百分數(shù)和微克數(shù))。本發(fā)明人能夠獲得許多釋放曲線，包括一些初始突釋的制劑和一些線性恒定釋放 的制劑。這些制劑成功地達到了藥物釋放持續(xù)至少14天。實施例3制備幾種其中藥物裝載量改變的鹽酸可樂定植入物。條狀或帶狀植入物的代表性 制劑在下面的表3中說明。對這些條狀或帶狀植入物進行一些試驗，包括其中測定釋放的 微克數(shù)的體外釋放試驗，以及可樂定的累積釋放百分數(shù)。這些試驗的結果顯示在圖14中。材料丙交酯與乙交酯摩爾比為50 50，分子量為8kDa，比濃對數(shù)粘度為0.12dL/ g并具有酸封端的聚合物鏈端的D，L-丙交酯/乙交酯共聚物(5050DLG 1A)購自Lakeshore Biomaterials (Birmingham, AL)。鹽酸可樂定購自 Spectrum Chemicals (Gardena, CA)。 平均分子量為550的甲氧基聚乙二醇(mPEG)購自Sigma-Aldrich。甲醇和丙酮也購自 Sigma-Aldricho噴霧干燥的鹽酸可樂定的制備方法鹽酸可樂定溶解在甲醇中生成12% (w/w)溶液。溶液在 Buchi B-290 微型噴霧干燥機(BuchiLaboratorium AG, Switzerland)中使用 120kHz Sono-Tek超聲噴嘴(Sono-Tek Corp.，Milton, NY)進行噴霧干燥。加工參數(shù)設定 如下入口溫度(70°C )、吸氣器(80% )、氮氣入口(50mm)、噴射流速(80mL/hr)以及超聲 發(fā)生器(0. 8瓦)。收集噴霧干燥的粉末并在70°C和15mmHg真空下另外干燥24小時。熔融擠出柱的制備制備幾個制劑用于熔融擠出。所有制劑都含有使用帶有80微 米篩濾器的Retsch (Retsch GmbH，Germany)旋轉(zhuǎn)粉碎機粉碎成粉末的5050DLG IA0所有 制劑含有10% (w/w)mPEG。各個制劑的剩余部分含有5050DLG IA聚合物 和鹽酸可樂定，兩 者的重量百分數(shù)顯示在下面的表3中。這些制劑在加料至Haake Mini-Lab雙螺桿擠出機 (Thermo Fischer Scientific，Waltham，ΜΑ)之前用鏟子干混。擠出機設定如下對于所有 制劑，70°C和30RPM。所有制劑均在1. 5mm直徑模具中擠出。條的制備使用設置在50°C的Carver實驗用熱壓機(Carver，Inc.，Wabash, IN) 將擠出制劑壓制成具有所需厚度的板。用剃刀刀片將板切割以形成具有大鼠爪所需尺寸的 條或帶。由這些制劑制成的條或帶的尺寸提供在下面的表3中。表3 體外藥物釋放檢測由表3的制劑制備的可樂定條狀或帶狀植入物檢測三 次，并置于20mL閃爍瓶中用于藥物釋放檢測?？蓸范l狀或帶狀植入物在5mL磷酸 鹽緩沖鹽水PH 7.4(Hyclone)中在37°C下溫育并輕輕攪拌。在預先選擇的時間點，取 出緩沖液用于分析，并替換以新鮮的緩沖介質(zhì)。對于可樂定，通過Molecular Devices SpectraMaxM2 (Sunnyvale, CA)讀板器在226nm處對藥物含量進行定量。來自各個制劑的條 的藥物裝載量顯示在表3中。圖14顯示來自表3的制劑ID編號13335-76-4a、13335-76_4d、 13335-76-5a、13335-76-5d和13335-76-6的條在1_12天期間可樂定的平均釋放速率百分 數(shù)。具有可樂定體外釋放曲線的可樂定制劑成功地被配制持續(xù)至少11天。(圖14)。
實施例4制備鹽酸可樂定凝膠制劑。測定可樂定的平均體外累積釋放百分數(shù)，并顯示在圖 15中。制備PLA凝膠用十二烷醇解聚聚乳酸聚乳酸(比濃對數(shù)粘度為5. 71，重量為15.0克)、4_二甲基氨基吡啶(重量為 9. 16克)和十二烷醇(重量為5. 59克)加入至IOOmL圓底燒瓶中，裝滿、蓋上橡膠隔片并 置于140°C的油浴中。在所有物質(zhì)熔化后將這些物質(zhì)在該溫度下加熱30分鐘，并用磁攪拌 棒隨意攪拌。冷卻后，向燒瓶中加入15mL四氫呋喃以溶解這些物質(zhì)，并通過加入庚烷沉淀。 在傾析掉溶劑后，將這些物質(zhì)溶解在氯仿(30mL)中并用鹽酸(1摩爾，20mL，三次)洗滌，并 用鹽水洗滌一次。溶液在無水硫酸鈉上干燥。在通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑后獲得黃色油(通 過H-NMR端基分析，Mn為約800g/mol)。鹽酸可樂定凝膠制劑的制備方法制備制劑以含有99% (w/w)PLA凝膠和(w/ w)噴霧干燥的鹽酸可樂定。兩種成分加入至2cc轉(zhuǎn)移杯中并在Flacktek，Inc. Speedmixer DAC 150FVZ中混合2分鐘。然后混合的制劑回載在帶有18G 1. 5英寸鈍尖針頭的ImL BD
注射器中。體外藥物釋放檢測100 μ L凝膠制劑注入20mL閃爍瓶中用于藥物釋放檢測。該 制劑檢測三次并在IOmL含有0. 5% (w/w)十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩沖鹽水pH 7. 4中在 37°C下溫育并輕輕攪拌。在預先選擇的時間點，取出緩沖液用于分析，并替換以新鮮的緩 沖介質(zhì)。對于可樂定，通過 Molecular Devices SpectraMax M2 (Sunnyvale, CA)讀板器在 226nm處對藥物含量進行定量。所得制劑(制劑ID13699-13-2)包括1 %鹽酸可樂定。圖 15顯示被檢測的制劑的3個樣品可樂定的平均體外累積日釋放百分數(shù)。實施例5制備鹽酸可樂定制劑并對由該制劑制成的條或帶進行一些試驗，包括其中測定釋 放的微克數(shù)的體外釋放試驗，以及可樂定的累積釋放百分數(shù)。這些試驗的結果顯示在圖 16-19 中。材料丙交酯與乙交酯摩爾比為50 50，分子量為8kDa，比濃對數(shù)粘度為 0. 12dL/g并具有酸封端的聚合物鏈端的D，L-丙交酯/乙交酯共聚物(5050DLG 1A)購自 Lakeshore Biomaterials (Birmingham, AL) 丙交酯與乙交酯摩爾比為 50 50，分子量 為58kDa，比濃對數(shù)粘度為0. 43dL/g并具有酸封端的聚合物鏈端的D，L-丙交酯/乙交酯 共聚物(5050DLG 4A)購自 Lakeshore Biomaterials (Birmingham, AL)。鹽酸可樂定購自 Spectrum Chemicals (Gardena，CA)。平均分子量為550的甲氧基聚乙二醇(mPEG)購自 Sigma-Aldrich0 甲醇也購自 Sigma-Aldrich。噴霧干燥的鹽酸可樂定的制備方法鹽酸可樂定溶解在甲醇中生成12% (w/w)溶 液。溶液在 Buchi B-290 微型噴霧干燥機(BuchiLaboratorium AG, Switzerland)中使用 120kHz Sono-Tek超聲噴嘴(Sono-Tek Corp.，Milton, NY)進行噴霧干燥。加工參數(shù)設定 如下入口溫度(70°C )、吸氣器(80% )、氮氣入口(50mm)、噴射流速(80mL/hr)以及超聲 發(fā)生器(0. 8瓦)。收集噴霧干燥的粉末并在70°C和15mmHg真空下另外干燥24小時。熔融擠出柱的制備含有25wt. % 5050DLG IA和64. 5wt. % 5050DLG 4A的制劑 使用帶有80微米篩濾器的Retsch(Retsch GmbH, Germany)旋轉(zhuǎn)粉碎機粉碎成粉末。聚合物粉末在加料至設置在70°C和最大RPM的實驗用混合成型機(Laboratory Mixer Molder) (Dynisco, Franklin, ΜΑ)之前與IOwt. % mPEG用鏟子干混。聚合物混合物熔融混合5分 鐘。下一步，0.5wt. %噴霧干燥的鹽酸可樂定加入至聚合物熔體中并在設置在70°C和最大 RPM的混合成型機中混合3分鐘。
條的制備使用設置在50°C的Carver實驗用熱壓機(Carver，Inc.，Wabash, IN) 將混合的制劑壓制成0. 5mm厚度的板。用剃刀刀片將板切割以形成具有所需尺寸的條/帶。 然后包括 25wt. % 5050DLG 1A、64. 5wt. % 5050DLG 4A、10wt. % mPEG 和 0. 5%噴霧干燥的 鹽酸可樂定的條狀植入物檢測其體外釋放。體外藥物釋放檢測根據(jù)本實施例中所述的步驟制備的三個具有 20mmX5mmX0. 5mm尺寸的可樂定條狀植入物置于20mL閃爍瓶中用于藥物釋放檢測?？?樂定條在5mL磷酸鹽緩沖鹽水pH 7.4中在37°C下溫育并輕輕攪拌。在預先選擇的時 間點，取出緩沖液用于分析，并替換以新鮮的緩沖介質(zhì)。對于可樂定，通過Molecular DevicesSpectraMax M2 (Sunnyvale, CA)讀板器在226nm處對藥物含量進行定量。圖16和17是三個無菌可樂定條狀植入物的體外累積釋放百分數(shù)的示意圖。從這 些附圖中很顯然，各條在14天內(nèi)釋放90 % 100 %的可樂定，每天平均釋放5 % -10 %的藥 物。三個條的平均累積藥物釋放顯示在圖17中，其中95%的藥物在14天內(nèi)釋放。圖18和19是三個無菌可樂定條狀植入物的體外日釋放曲線及其體外累積平均 日釋放(yg)的示意圖。從這些附圖中很顯然，各藥物長效制劑具有初始的突釋效應，在 約1天內(nèi)以約45 60mcg的劑量釋放鹽酸可樂定。第一天后，各藥物長效制劑每天釋放約 5-35mcg直至在第14天時藥物長效制劑被消耗掉。實施例6 可樂定植入物在豬手術模型中的體內(nèi)功效評價誘導小豬的術后疼痛小鼠用通過面罩遞送的異氟烷/氧混合物麻醉。對腹股溝 處的右側(cè)股骨作5cm長的皮膚和筋膜切口，不損傷肌肉。用金屬夾閉合皮膚切口。麻醉的 持續(xù)時間少于10分鐘。切口后立即將對照或藥物植入物施用于動物的切口腔隙中。嗎啡 (Mor)經(jīng)皮下施用于作為陽性對照的嗎啡組的動物。疼痛評價可樂定植入物的止痛作用使用疼痛行為評分來評價。疼痛得分系統(tǒng)總 計有3大類1.動物獨居表現(xiàn)(步態(tài)和發(fā)聲)2.動物社會行為3.豬在吊帶上停留的時間所有動物在基線(手術前3天)和手術后(研究第0天)1和3小時時觀察。然后 每天評價疼痛行為持續(xù)4天以上(研究第1、2、3和4天)。在研究第0天在手術后立即將 植入物施用至手術傷口床中。在嗎啡組(Mor)的動物中在疼痛評價之前1小時施用嗎啡。結果圖20顯示通過在治療后0小時(基線)、1小時、3小時、1天、2天、3天和 4天的疼痛得分測定，可樂定高劑量植入物(CL0N H)(長效制劑中負載1500mcg，設計釋放 150mcg/天)和可樂定低劑量植入物(CL0N L)(長效制劑中負載750mcg，設計釋放75mcg/ 天)的體內(nèi)功效評價。接受可樂定低劑量植入物的豬顯示在治療后第0天的1小時和3小 時以及治療后第1天和第2天的疼痛得分與接受對照聚合物的豬相比顯著減小。低劑量可 樂定植入物在第3天和第4天的作用不能確定，因為在此模型中術后疼痛在第3天或第4天左右消失。低劑量可樂定植入物顯示與對照聚合物相比在第1天和第2天時的疼痛有統(tǒng) 計學上的顯著減少。圖20還顯示了嗎啡在所有檢測時間點的作用。接受可樂定高劑量植入物的豬顯示在治療后第0天的1小時和3小時以及治療后 第1天和第2天的疼痛得分與接受對照聚合物的豬相比顯著減小。從圖20中也很顯然，與 對照聚合物相比，接受可樂定高劑量植入物的豬在所有時間點疼痛得分均減小。
結論就在本研究的條件下所獲得的發(fā)現(xiàn)而言，使用可樂定高劑量和低劑量植入 物的治療均有效地減少豬的術后疼痛。對本領域?qū)I(yè)技術人員顯而易見的是，在不背離在此教導的精神或范圍的前提 下，可對在此所述的各個實施方式作出多種變型和改變。因此，各個實施方式意欲涵蓋包括 在本發(fā)明的范圍內(nèi)的各個實施方式的其他變型和變化形式。
權利要求
一種用于減輕、預防或治療需要該治療的患者的術后疼痛的可植入藥物長效制劑，所述可植入藥物長效制劑包括治療有效量的可樂定或其藥學上可接受的鹽和聚合物；其中所述長效制劑可在皮下部位植入以減輕、預防或治療術后疼痛，并且所述長效制劑能夠(i)在至多48小時的第一時間內(nèi)，相對于所述藥物長效制劑中裝載的可樂定或其藥學上可接受的鹽的總量，釋放約5％～約45％的可樂定或其藥學上可接受的鹽，以及(ii)在隨后至少3天的時間內(nèi)，相對于所述藥物長效制劑中裝載的可樂定或其藥學上可接受的鹽的總量，釋放約55％～約95％的可樂定或其藥學上可接受的鹽。
2.根據(jù)權利要求1所述的可植入藥物長效制劑，其中所述可樂定是鹽酸鹽的形式。
3.根據(jù)權利要求1所述的可植入藥物長效制劑，其中所述聚合物包括丙交酯/乙交酯 共聚物、聚丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙交酯)、L-丙 交酯、D，L-丙交酯/己內(nèi)酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯共聚物、聚己內(nèi)酯或其 組合中的一種或多種。
4.根據(jù)權利要求1所述的可植入藥物長效制劑，其中所述聚合物占所述藥物長效制劑 的總wt. %的約60 % 約90 %。
5.根據(jù)權利要求1所述的可植入藥物長效制劑，其中在所述藥物長效制劑植入在所述 部位后所述聚合物能夠在30天或更少的時間內(nèi)降解。
6.根據(jù)權利要求1所述的可植入藥物長效制劑，其中所述可樂定以每天0.05 μ g 3mg的量釋放3 10天的時間。
7.根據(jù)權利要求1所述的可植入藥物長效制劑，其中所述可樂定以所述可植入藥物長 效制劑的約0. 1 約IOwt. %的量存在，并且所述聚合物以所述可植入藥物長效制劑的約 75 約94wt. %的量存在，并且所述藥物長效制劑進一步包括約5 約15wt. %的賦形劑。
8.根據(jù)權利要求1所述的可植入藥物長效制劑，其中所述可樂定以所述可植入藥物 長效制劑的約0. 1 約IOwt. %的量存在，并且所述聚合物包括所述長效制劑的約75 約 94wt. %的量的PLGA，并且所述長效制劑進一步包括約5 約15wt. %的mPEG。
9.一種制備權利要求1所述的可植入藥物長效制劑的方法，所述方法包括將生物相容 聚合物與治療有效量的可樂定或其藥學上可接受的鹽組合在一起并由該組合物形成所述 可植入藥物長效制劑。
10.一種治療或預防需要該治療的患者的術后疼痛的方法，所述方法包括在外科手術 之前、期間或之后將一個或多個包括治療有效量的可樂定或其藥學上可接受的鹽的生物可 降解藥物長效制劑遞送至皮下靶組織部位，其中所述藥物長效制劑能夠在所述皮下部位處 釋放初始單劑量的可樂定或其藥學上可接受的鹽，緊接著在至少3天的時間內(nèi)釋放持續(xù)釋 放劑量的有效量的可樂定或其藥學上可接受的鹽。
11.根據(jù)權利要求10所述的治療或預防術后疼痛的方法，其中在所述藥物長效制劑施 用于所述靶組織部位后3 10天的時間內(nèi)，所述藥物長效制劑釋放相對于所述藥物長效制 劑中裝載的可樂定的總量約55% 約85%的可樂定或其藥學上可接受的鹽。
12.根據(jù)權利要求10所述的治療或預防術后疼痛的方法，其中所述藥物長效制劑釋放 0. 05 μ g 3mg/天的可樂定或其藥學上可接受的鹽4 10天的時間。
13.根據(jù)權利要求10所述的治療或預防術后疼痛的方法，其中所述藥物長效制劑包括 聚合物，所述聚合物包括丙交酯/乙交酯共聚物、聚丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/己內(nèi)酯共聚物、D，L-丙交酯 /乙交酯/己內(nèi)酯共聚物、聚己內(nèi)酯或其組合中的一種或多種。
14.根據(jù)權利要求13所述的治療或預防術后疼痛的方法，其中所述聚合物包括所述藥 物長效制劑的總wt. %的約60% 約90%。
15.一種可植入藥物長效制劑，包括(i)治療有效量的可樂定或其藥學上可接受的 鹽；以及( ii)聚合物；其中所述藥物長效制劑能夠在皮下部位處釋放初始單劑量的可樂定 或其藥學上可接受的鹽，并且所述藥物長效制劑能夠在隨后3 10天的時間內(nèi)釋放持續(xù)釋 放劑量的有效量的可樂定或其藥學上可接受的鹽；并且其中所述聚合物包括丙交酯/乙交 酯共聚物、聚丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙交酯)、L-丙 交酯、D，L-丙交酯/己內(nèi)酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯共聚物、聚己內(nèi)酯或其 組合中的一種或多種。
16.根據(jù)權利要求15所述的可植入藥物長效制劑，其中在所述藥物長效制劑施用后隨 后3 10天的時間內(nèi)，所述藥物長效制劑釋放相對于所述藥物長效制劑中裝載的可樂定的 總量約55% 約85%的可樂定或其藥學上可接受的鹽。
17.根據(jù)權利要求15所述的可植入藥物長效制劑，其中所述藥物長效制劑釋放 0. 05 μ g 3mg/天的可樂定或其藥學上可接受的鹽。
18.根據(jù)權利要求15所述的可植入藥物長效制劑，其中所述聚合物占所述藥物長效制 劑的總wt. %的約60% 約90%。
19.根據(jù)權利要求15所述的可植入藥物長效制劑，其中所述可樂定是鹽酸鹽的形式。
20.根據(jù)權利要求15所述的可植入藥物長效制劑，其中所述可樂定的初始單劑量相對 于所述藥物長效制劑中裝載的可樂定的總量為約15% 約45%的可樂定或其藥學上可接 受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于減輕、預防或治療需要該治療的患者的術后疼痛的可植入藥物長效制劑，該可植入藥物長效制劑包括治療有效量的可樂定或其藥學上可接受的鹽和聚合物；其中該長效制劑可在皮下部位植入以減輕、預防或治療術后疼痛，并且該長效制劑能夠(i)在至多48小時的第一時期內(nèi)，相對于該藥物長效制劑中裝載的可樂定或其藥學上可接受的鹽的總量，釋放約5％～約45％的可樂定或其藥學上可接受的鹽，以及(ii)在隨后至少3天的時期內(nèi)相對于該藥物長效制劑中裝載的可樂定或其藥學上可接受的鹽的總量，釋放約55％～約95％的可樂定或其藥學上可接受的鹽。
文檔編號A61K9/20GK101842081SQ200980100906
公開日2010年9月22日 申請日期2009年4月17日 優(yōu)先權日2008年4月18日
發(fā)明者A·沃哈布瑞比, C·M·霍博特, P·E·麥克唐納德, T·卡特, V·M·金, W·F·麥克凱 申請人:華沙整形外科股份有限公司;麥德托尼克公司