專利名稱：氯雷他定透皮貼片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氯雷他定透皮貼片及其制備方法和其在制備治療變態(tài)反應(yīng)性疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還進(jìn)一步包括促透技術(shù)，在處方中加入滲透促進(jìn)劑如油酸、薄荷醇、氮酮或磷脂等可顯著提高氯雷他定透皮速率。
背景技術(shù)：
變態(tài)反應(yīng)性疾病是一種常見病和多發(fā)病，據(jù)估計(jì)，約占世界人口10-25％的人群患有過敏性鼻炎。抗組織胺藥可防止組胺與血管和周圍神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)合，緩解炎癥反應(yīng)，解除鼻炎、噴嚏、流涕等癥狀，是目前適用于過敏性鼻炎等變態(tài)反應(yīng)性疾病的最為有效的一類藥物。
氯雷他定是由Schering-plough公司研制開發(fā)，并于1988年在比利時(shí)上市的三環(huán)類抗組胺藥，與其他抗組胺藥如苯海拉明、撲爾敏、特非那丁及阿斯米唑相比，氯雷他定對(duì)抗外周H1受體的作用具有更強(qiáng)的選擇性，因此，療效更加顯著，且無嗜睡等副作用。該藥在1998和1999連續(xù)兩年排名世界最暢銷藥前4名，預(yù)測2002年銷售額可達(dá)40多億美元，是迄今為止世界銷量最大、最受醫(yī)生和患者歡迎的抗過敏藥物。
作為抗過敏藥物，給藥途徑一般采用口服或透皮給藥，目前國內(nèi)外上市的氯雷他定均為口服制劑。藥代動(dòng)力學(xué)研究資料表明，食物對(duì)藥物的吸收代謝會(huì)產(chǎn)生很大影響。有關(guān)氯雷他定透皮技術(shù)的研究，國內(nèi)尚未見文獻(xiàn)報(bào)道，國外僅有氯雷他定凝膠劑透皮技術(shù)的體外研究(美國專利4910205)報(bào)道，而無體內(nèi)吸收結(jié)果。氯雷他定為脂溶性化合物，不溶于水，分子量為382.89，經(jīng)對(duì)理化常數(shù)測定及滲透系數(shù)預(yù)測，表明氯雷他定本身滲透性能不能完全滿足治療要求。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明提供能夠完全滿足治療要求的一種氯雷他定透皮貼片本發(fā)明還提供一種氯雷他定透皮貼片制備方法本發(fā)明進(jìn)一步提供一種氯雷他定透皮貼片治療變態(tài)反應(yīng)性疾病的用途。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案。
本發(fā)明的透皮貼片是以氯雷他定作為活性成分。本發(fā)明的氯雷他定貼片包括含有膠粘骨架材料的粘骨架型透皮貼片，或含有膠粘劑和控釋材料的復(fù)合型透皮貼片。
本發(fā)明的處方中固定EUDRAGIT E 100用量為1.8g，葵二酸二丁酯和琥珀酸用量的計(jì)算以EUDRAGIT E 100為基準(zhǔn)，計(jì)算二者分別占EUDRAGIT E 100的百分比。
本發(fā)明的氯雷他定粘骨架型透皮貼片包括膠粘劑、交聯(lián)劑、增塑劑、溶劑。
本發(fā)明復(fù)合型氯雷他定貼片優(yōu)選使用聚硅氧烷類或聚異丁烯類壓敏膠加控釋材料制備而成。
本發(fā)明的膠粘劑包括聚丙烯酸酯類高分子材料、聚硅氧烷類和聚異丁烯類。優(yōu)選使用聚丙烯酸酯類高分子材料。優(yōu)選的聚丙烯酸酯類高分子材料包括Eudragit E100。Eudragit E100用量的優(yōu)選的范圍為45％～90％(g/ml)；Eudragit E100用量更優(yōu)選的范圍為55-65％(g/ml)。
本發(fā)明的交聯(lián)劑優(yōu)選是琥珀酸，琥珀酸的有效范圍為2~18％。
本發(fā)明的增塑劑優(yōu)選是葵二酸二丁酯，葵二酸二丁酯的有效范圍為20~70％。。
本發(fā)明使用的溶劑使用的是有機(jī)溶劑，更優(yōu)選的溶劑是醇類；更優(yōu)選的溶劑是低級(jí)醇；最優(yōu)選的溶劑是乙醇。
在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，透皮貼片包括氯雷他定，EUDRAGITE100、琥珀酸、葵二酸二丁酯和乙醇。以EUDRAGIT E 100為基準(zhǔn)，每1.8克EUDRAGIT E 100，對(duì)應(yīng)琥珀酸4.4-7.5％，葵二酸二丁酯40-50％，乙醇3ml，氯雷他定的載藥量為0.65-0.75mg/cm2。
根據(jù)本發(fā)明，在優(yōu)選的技術(shù)方案中，本發(fā)明的透皮貼片還包括藥效學(xué)上可接受的滲透促進(jìn)劑。優(yōu)選的滲透促進(jìn)劑包括油酸、薄荷醇、氮酮、磷脂。油酸優(yōu)選的用量范圍為10％~15％(ml/ml)，更優(yōu)選的用量范圍為10％。薄荷醇優(yōu)選的用量范圍為1％-2％。氮酮優(yōu)選的用量范圍為3％-10％。磷脂優(yōu)選的用量范圍為1％-2％。
根據(jù)本發(fā)明還包括的透皮貼片的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(A)稱取氯雷他定、膠粘劑、交聯(lián)劑、增塑劑、溶劑；(B)膠粘劑、交聯(lián)劑、增塑劑混合，加入溶劑，靜置24小時(shí)，使膠粘劑充分溶脹；(C)加入氯雷他定，可選擇的加入促透劑，靜置數(shù)小時(shí)；充分?jǐn)嚢杌旌鲜钩珊幠z液，超聲脫氣；(D)涂布于防粘紙上，加背襯層，加防粘層，干燥。
通過正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，優(yōu)化處方配比。在琥珀酸和葵二酸二丁酯的有效范圍內(nèi)，選用正交表L9(34)，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案，并按正交表處方制備膠粘骨架貼片，分別考察體外透皮速率、溶液粘度和剝離粘性。結(jié)果表明表明當(dāng)葵二酸二丁酯和琥珀酸用量較大時(shí)，制備干燥后的貼片剝離粘性大，在皮膚上會(huì)有殘留。特別是當(dāng)葵二酸二丁酯大于等于60％，琥珀酸用量大于等于15％時(shí)，貼片的粘和力過大，在皮膚上殘留過多。載藥量大于等于0.88mg/cm2時(shí)，當(dāng)貼片干燥后，藥物會(huì)從貼片中慢慢析出，且放置時(shí)間越長，析出越嚴(yán)重，不利于保存。乙醇用量增大，溶液粘度降低，在涂鋪過程中，不易黏附在背襯層。
綜合各種考察各項(xiàng)指標(biāo)指標(biāo)，即處方EUDRAGIT E 100用量為1.8g，琥珀酸6.5％，葵二酸二丁酯45％，載藥量為0.71mg/cm2，乙醇3ml，為最佳方案。
本發(fā)明進(jìn)一步在對(duì)氯雷他定膠粘骨架貼片處方研究基礎(chǔ)上，通過促滲透技術(shù)研究，提高氯雷他定透皮釋藥速率，并通過體內(nèi)血藥濃度測定，考察體內(nèi)外相關(guān)性，評(píng)價(jià)透皮制劑體內(nèi)釋藥效果。
具體講，本發(fā)明以處方EUDRAGIT E 100用量為1.8g，琥珀酸6.5％，葵二酸二丁酯45％，載藥量為0.71mg/cm2，乙醇3ml為基礎(chǔ)處方，又分別加入促透劑油酸、薄荷醇、氮酮和磷脂，按膠粘骨架型透皮貼片制備方法，制備含不同促透劑的氯雷他定貼片，測定不同時(shí)間累積透過量Q(μg)，以釋藥時(shí)間t為橫坐標(biāo)，釋藥量Q為縱坐標(biāo)，繪制釋藥曲線。試驗(yàn)結(jié)果表明促透劑油酸(10％)、薄荷醇(1％)、氮酮(5％)和磷脂(2％)能達(dá)到良好的促透效果。結(jié)果見附圖1。
以時(shí)間t對(duì)Q回歸，計(jì)算釋藥方程，結(jié)果如下不含促透劑Q＝1.4431t-3.9594，r＝0.98710％油酸Q＝4.3965t-1.8478，r＝0.99791％薄荷醇Q＝3.6529t-5.4468，r＝0.99745％氮酮Q＝3.7101t-0.5709，r＝0.99682％磷脂Q＝3.1285t-7.1914，r＝0.9964釋藥方程的斜率即為透皮速率，上述結(jié)果表明，加入適量的促透劑，能顯著增加氯雷他定體外滲透速率，促滲效果依次為油酸＞薄荷醇＞Azone＞磷脂，油酸可使氯雷他定滲透速率由1.44μg/cm2.h增加到4.4μg/cm2.h，且遲滯時(shí)間較短。
本發(fā)明的氯雷他定貼片劑克服了氯雷他定口服制劑在服用時(shí)，食物對(duì)藥物的吸收代謝產(chǎn)生的影響。本發(fā)明的制劑與口服制劑相比，不受胃腸道因素及其他代謝因素影響，只與皮膚因素有關(guān)。此外，過敏反應(yīng)隨時(shí)隨地都會(huì)發(fā)病，透皮制劑使用更為方便，可實(shí)現(xiàn)靈活多變的個(gè)體化給藥。含氯雷他定的膠粘骨架貼片皮膚刺激性小，具有較好的體內(nèi)透皮速率，血藥濃度平穩(wěn)，維持時(shí)間長，可更好地用于過敏性疾病的治療。


圖1含不同促透劑的氯雷他定貼片體外滲透曲線圖2不同比例油酸處方體外釋藥曲線圖3不同比例薄荷醇處方體外釋藥曲線圖4不同比例氮酮處方體外釋藥曲線圖5不同比例磷脂處方體外釋藥曲線圖6含10％油酸的氯雷他定貼片家兔體內(nèi)藥時(shí)曲線具體實(shí)施方式
下面的實(shí)施例用來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但是這并不意味著對(duì)本發(fā)明的任何限制。
實(shí)施例1 基礎(chǔ)處方的選擇根據(jù)采用聚丙烯酸酯類高分子材料Eudragit E100作骨架和膠粘劑，以琥珀酸作交聯(lián)劑，葵二酸二丁酯為增塑劑，乙醇為溶劑。
本發(fā)明的處方中固定EUDRAGIT E 100用量為1.8g，葵二酸二丁酯和琥珀酸用量的計(jì)算以EUDRAGIT E 100為基準(zhǔn)，計(jì)算二者分別占EUDRAGIT E 100的百分比。交聯(lián)劑和增塑劑用量水平根據(jù)琥珀酸、葵二酸二丁酯、高分子材料Eudragit E100的產(chǎn)品說明來選擇，琥珀酸的有效范圍為2~18％，葵二酸二丁酯的有效范圍為20~70％。
按正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化處方。由此確定各因素水平，見表1。
表1 正交試驗(yàn)因素水平表選用正交表L9(34)，設(shè)計(jì)如下實(shí)驗(yàn)方案表2 正交表設(shè)計(jì)試驗(yàn)號(hào)A B CD

16.530 1.5226.545 2.03
3 6.5 60 2.544 1030 2.045 1045 2.526 1060 1.537 1530 2.538 1545 1.549 1560 2.02按正交表處方制備膠粘骨架貼片，分別考察體外透皮速率、溶液粘度和剝離粘性和，結(jié)果見表3。
表3 正交試驗(yàn)結(jié)果透皮速率試驗(yàn)號(hào) (ug/h*cm2) 溶液粘性剝離粘度1 1.12 H L2 1.66 M M3 1.53 L M4 1.50 L L5 1.50 H M6 1.02 M H(R)7 1.60 M H(R)8 1.20 L M9 1.50 H H(R)注H、M、L分別代表高、中、低。
試驗(yàn)結(jié)果表明，乙醇用量增大，溶液粘度降低，在涂鋪過程中，不易黏附在背襯層。而當(dāng)葵二酸二丁酯和琥珀酸用量較大時(shí)，制備干燥后的貼片剝離粘性大，在皮膚上會(huì)有殘留。特別是當(dāng)葵二酸二丁酯為60％，琥珀酸用量為15％時(shí)，貼片的粘和力最大，在皮膚上殘留最多。載藥量為0.88mg/cm2時(shí)，當(dāng)貼片干燥后，藥物會(huì)從貼片中慢慢析出，放置時(shí)間越長，析出越嚴(yán)重。
綜合各種考察指標(biāo)，表明2號(hào)實(shí)驗(yàn)方案即A1B2C2D2為最優(yōu)方案，即EUDRAGIT E 100用量為1.8g，琥珀酸6.5％，葵二酸二丁酯45％，乙醇3ml，載藥量為0.71mg/cm2。
實(shí)施例2氯雷他定透皮貼片基礎(chǔ)處方研究處方組成處方1氯雷他定 36mgEudragit E 1001800mg琥珀酸120mg葵二酸二丁酯0.85ml乙醇3ml按處方比例稱取Eudragit E 100，琥珀酸，葵二酸二丁酯，加入乙醇，靜置24小時(shí)，使Eudragit E 100充分溶脹，按處方比例準(zhǔn)確加入loratadine，靜置數(shù)小時(shí)；充分?jǐn)嚢杌旌鲜钩珊幠z液，超聲脫氣，涂布于防粘紙上，厚度為0.1mm，加背襯層，干燥而成。
將貼片剪切成直徑為1.9cm的圓形小片，置于透皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)儀上，進(jìn)行透皮吸收試驗(yàn)，測定不同時(shí)間累積透皮量Q(μg)，以時(shí)間t對(duì)滲透量Q進(jìn)行線性回歸，得線性方程Q＝1.4431t-3.9594，r＝0.987。
方程斜率即為透皮速率J。J＝1.4431μg/cm2.h。
以時(shí)間t對(duì)Q作圖，得透皮釋藥曲線，結(jié)果見附圖1。
實(shí)施例3油酸對(duì)氯雷他定的促透作用研究處方組成處方2 處方3處方4處方5
氯雷他定 36mg 36mg 36mg 36mgEudragitE1001.8g 1.8g 1.8g 1.8g琥珀酸 120mg 120mg120mg120mg葵二酸二丁酯0.85ml 0.85ml 0.85ml 0.85ml油酸5％(0.15ml)10％(0.3ml) 15％(0.6ml) 20％(0.9ml)乙醇3ml3ml 3ml 3ml按處方比例稱取Eudragit E 100，琥珀酸，葵二酸二丁酯，加入乙醇，靜置24小時(shí)，使Eudragit E 100充分溶脹，按處方比例準(zhǔn)確加入氯雷他定，分別加入不同比例的油酸，靜置數(shù)小時(shí)；充分?jǐn)嚢杌旌鲜钩珊幠z液，超聲脫氣，涂布于防粘紙上，厚度為0.1mm，加背襯層，干燥而成。
將貼片剪切成直徑為1.9cm的圓形小片，置于透皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)儀上，進(jìn)行透皮吸收，試驗(yàn)測定不同時(shí)間累積透皮量Q(μg)，以時(shí)間t對(duì)滲透量Q進(jìn)行線性回歸，得線性方程0.15ml油酸Q＝1.1113t-2.1851 r＝0.97720.30ml油酸Q＝4.3965t-1.8478 r＝0.99790.60ml油酸Q＝1.6561t-4.1319 r＝0.99700.90ml油酸Q＝1.3702t-2.6721 r＝0.9984以時(shí)間t對(duì)Q作圖，得透皮釋藥曲線，結(jié)果見附圖2。
由釋藥方和計(jì)算滲透速率J，見表4。
表4含不同比例油酸處方滲透速率值

結(jié)果表明，處方中含10％油酸，滲透速率最高，且遲滯時(shí)間短；油酸含量為5％和20％時(shí)，滲透速率反而比基礎(chǔ)處方低，含量為15％時(shí)略高于基礎(chǔ)處方。
實(shí)施例4薄荷醇對(duì)氯雷他定的促透作用研究處方組成 處方6 處方7氯雷他定36mg 36mgEudragit E 1001.8g 1.8g琥珀酸120mg 120mg葵二酸二丁酯 0.85ml 0.85ml薄荷醇1％2％乙醇 3ml3ml按處方比例稱取Eudragit E 100，琥珀酸，葵二酸二丁酯，加入乙醇，靜置24小時(shí)，使Eudragit E 100充分溶脹，按處方比例準(zhǔn)確加入loratadine，分別加入不同比例的薄荷醇，靜置數(shù)小時(shí)；充分?jǐn)嚢杌旌鲜钩珊幠z液，超聲脫氣，涂布于防粘紙上，厚度為0.1mm，加背襯層，干燥而成。
將貼片剪切成直徑為1.9cm的圓形小片，置于透皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)儀上，進(jìn)行透皮吸收試驗(yàn)，測定不同時(shí)間累積透皮量Q(μg)，得如下釋藥方程1％Q＝3.6529t-5.4468 r＝0.99742％Q＝2.4854t-3.9785 r＝0.9991以時(shí)間t對(duì)Q作圖，得透皮釋藥曲線，結(jié)果見附圖3。
根據(jù)釋藥方程，計(jì)算滲透速率J，結(jié)果見表5。
表5含不同比例薄荷醇處方滲透速率值


結(jié)果表明，加入薄荷醇，透皮速率有所提高，1％用量優(yōu)于2％。
實(shí)施例5氮酮對(duì)氯雷他定的促透作用研究處方組成 處方8處方9處方10氯雷他定36mg 36mg 36mgEudragit E 1001.8g 1.8g 1.8g琥珀酸120mg120mg120mg葵二酸二丁酯 0.85ml 0.85ml 0.85ml氮酮(Azone) 3％ 5％ 10％乙醇 3ml 3ml 3ml按處方比例稱取Eudragit E 100，琥珀酸，葵二酸二丁酯，加入乙醇，靜置24小時(shí)，使Eudragit E 100充分溶脹，按處方比例準(zhǔn)確加入loratadine，分別加入不同比例的氮酮，靜置數(shù)小時(shí)；充分?jǐn)嚢杌旌鲜钩珊幠z液，超聲脫氣，涂布于防粘紙上，厚度為0.1mm，加背襯層，干燥而成。
將貼片剪切成直徑為1.9cm的圓形小片，置于透皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)儀上，進(jìn)行透皮吸收試驗(yàn)，測定不同時(shí)間累積透皮量Q(μg)，得如下釋藥方程3％Q＝2.3226t-4.3987 r＝0.99585％Q＝3.7101t-0.5709 r＝0.996810％Q＝2.5732t-6.6208 r＝0.9917以時(shí)間t對(duì)Q作圖，得透皮釋藥曲線，結(jié)果見附圖4。
根據(jù)釋藥方程，計(jì)算滲透速率J，結(jié)果見表6。
表6含不同比例氮酮處方滲透速率值

結(jié)果表明，Azone對(duì)氯雷他定透皮速率有促進(jìn)作用，其中以5％氮酮促透效果最好。
實(shí)施例6磷脂對(duì)氯雷他定的促透作用研究處方組成 處方11處方12氯雷他定36mg 36mgEudragit E 1001.8g 1.8g琥珀酸120mg 120mg葵二酸二丁酯 0.85ml0.85ml磷脂 1％ 2％乙醇 3ml 3ml按處方比例稱取Eudragit E 100，琥珀酸，葵二酸二丁酯，加入乙醇，靜置24小時(shí)，使Eudragit E 100充分溶脹，按處方比例準(zhǔn)確加入loratadine，分別加入不同比例的磷脂，靜置數(shù)小時(shí)；充分?jǐn)嚢杌旌鲜钩珊幠z液，超聲脫氣，涂布于防粘紙上，厚度為0.1mm，加背襯層，干燥而成。
將貼片剪切成直徑為1.9cm的圓形小片，置于透皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)儀上，進(jìn)行透皮吸收試驗(yàn)，測定不同時(shí)間累積透皮量Q(μg)，得如下釋藥方程1％Q＝2.5791t-6.6913 r＝0.99812％Q＝3.1285t-7.1914 r＝0.9964以時(shí)間t對(duì)Q作圖，得透皮釋藥曲線，結(jié)果見附圖5。
根據(jù)釋藥方程，計(jì)算滲透速率J，結(jié)果見表7。
表7含不同比例磷脂處方滲透速率值

結(jié)果表明，磷脂對(duì)藥物有促透作用，其中以2％效果更優(yōu)。
實(shí)施例7 體內(nèi)試驗(yàn)取雄性家兔(4kg)，禁食12小時(shí)，將其耳朵上的絨毛小心刮去，注意不要損傷皮膚。取處方3貼片，5×5cm2面積的貼片貼在耳朵內(nèi)側(cè)(含藥20mg)，按每公斤體重5mg給藥，給藥后1，2，5，7，12，23，30，36，48h耳緣靜脈取血，置肝素鈉處理的離心管中，3000rpm離心20分鐘，取血漿0.5ml處理，照HPLC法測定血藥濃度，結(jié)果經(jīng)3P87軟件處理，計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(表8)，并繪制藥時(shí)曲線(附圖6)。
表8 氯雷他定貼片家兔體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)ParameterPatchKa(1/h) 0.154α(1/h) 0.110β(1/h) 0.026Lag time(h) 0.067T1/2α(h) 6.288T1/2β(h) 26.467T1/2Ka(h) 4.492Cmax(ng/ml) 12.815Tmax(h) 11.583AUC(ng/ml)*h 623.618Cl(mg/h/(ng/ml) 0.008結(jié)果表明，給藥后血藥濃度緩慢升高，在約12小時(shí)達(dá)血藥濃度高峰，在36小時(shí)內(nèi)血藥濃度基本趨于平穩(wěn)，具有較好的控釋效果。
家兔用藥48小時(shí)后取下貼片，測定皮膚表面和貼片內(nèi)的剩余藥量，按表面消失法計(jì)算進(jìn)入體內(nèi)的藥物量，估算生物利用度和動(dòng)物體內(nèi)透過速率。結(jié)果表明，含20mg的貼片，殘留量為12.1mg，表面消失量＝20-12.1＝7.9mg。因皮膚較薄，皮膚內(nèi)殘留量可忽略不計(jì)，可以認(rèn)為7.9mg的藥物全部進(jìn)入體循環(huán)，粗略估算生物利用度為7.9/20＝39.5％。按恒速釋藥粗略估算，體內(nèi)透皮速率為7.9(mg)÷25(cm2)÷48(h)＝6.58μg/cm2.h。
權(quán)利要求
1.一種透皮貼片，其特征在于，含有氯雷他定、膠粘劑、交聯(lián)劑、增塑劑、溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的透皮貼片，其特征在于，所述的透皮貼片包括含有膠粘骨架材料的粘骨架型透皮貼片、含有膠粘劑和控釋材料的復(fù)合型透皮貼片。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的透皮貼片，其特征在于，膠粘劑包括聚丙烯酸酯類高分子材料、聚硅氧烷類和聚異丁烯類。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的透皮貼片，其特征在于，所述的聚丙烯酸酯類高分子材料包括Eudragit E100。
5.根據(jù)權(quán)利要求(2)的透皮貼片，其特征在于，Eudragit E100用量范圍為45％~90％(g/ml)。
6.根據(jù)權(quán)利要求(2)的透皮貼片，其特征在于，Eudragit E100用量范圍為55-65％(g/ml)。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的透皮貼片，其特征在于，所述的交聯(lián)劑選自琥珀酸、所述的增塑劑選自葵二酸二丁酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的透皮貼片，其特征在于，包括氯雷他定，EUDRAGITE 100、琥珀酸、葵二酸二丁酯和乙醇；并且以EUDRAGIT E 100為基準(zhǔn)，每1.8克EUDRAGIT E 100，對(duì)應(yīng)琥珀酸4.4-7.5％，葵二酸二丁酯40-50％，乙醇3ml，氯雷他定的載藥量為0.65-0.75mg/cm2。
9.根據(jù)權(quán)利要求(1)的透皮貼片，其特征在于，還包括藥效學(xué)上可接受的滲透促進(jìn)劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求(5)的透皮貼片，其特征在于，所述的滲透促進(jìn)劑包括油酸、薄荷醇、氮酮、磷脂。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的制劑，其特征在于，油酸用量范圍為10％~15％(ml/ml)，
12.根據(jù)權(quán)利要求10的制劑，其特征在于，油酸用量范圍為10％。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的制劑，其特征在于，薄荷醇用量范圍為1％-2％。
14.根據(jù)權(quán)利要求10的制劑，其特征在于，氮酮用量范圍為3％-10％。
15.根據(jù)權(quán)利要求10的制劑，其特征在于，磷脂用量范圍為1％-2％。
16.一種制備權(quán)利要求1的透皮貼片的方法，其特征在于，包括如下步驟(1)稱取氯雷他定、膠粘劑、交聯(lián)劑、增塑劑、溶劑；(2)膠粘劑、交聯(lián)劑、增塑劑混合，加入溶劑，靜置24小時(shí)，使膠粘劑充分溶脹；(3)加入氯雷他定，可選擇的加入促透劑，靜置數(shù)小時(shí)；充分?jǐn)嚢杌旌鲜钩珊幠z液，超聲脫氣；(4)涂布于防粘紙上，加背襯層，加防粘層，干燥。
全文摘要
本發(fā)明公開了氯雷他定透皮貼片及其制備方法和其在制備治療變態(tài)反應(yīng)性疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明將活性成分氯雷他定與膠粘骨架材料混合制成膠粘骨架型透皮貼片，或與膠粘劑、骨架控釋材料等混合制成復(fù)合型透皮貼片。本發(fā)明氯雷他定透皮貼片的膠粘劑還包括聚丙烯酸酯類、聚硅氧烷類和聚異丁烯類等。本發(fā)明的氯雷他定透皮貼片還包括交聯(lián)劑、增塑劑、溶劑。本發(fā)明進(jìn)一步包括促透技術(shù)，在處方中加入滲透促進(jìn)劑如油酸、薄荷醇、氮酮或磷脂等可顯著提高氯雷他定透皮速率。
文檔編號(hào)A61P37/08GK1600297SQ0313465
公開日2005年3月30日 申請(qǐng)日期2003年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月23日
發(fā)明者劉玉玲, 王春霞 申請(qǐng)人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所