專利名稱：一種非周邊取代酞菁鋅在制備聲敏劑中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)功能材料以及藥物領(lǐng)域，具體涉及ー種非周邊取代酞菁鋅在制備聲敏劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，聲動(dòng)カ治療(Sonodynamic Therapy,簡(jiǎn)稱SDT)作為新興的無(wú)創(chuàng)傷、高選擇性的治療方法受到高度的關(guān)注。該方法是利用非致熱性超聲激活靶部位中的聲敏劑，引發(fā)一系列反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧或其他活性物質(zhì)，從而殺傷腫瘤細(xì)胞或其他異常細(xì)胞，達(dá)到治療目的。聲動(dòng)カ治療是在光動(dòng)カ治療的基礎(chǔ)上建立和發(fā)展起來(lái)的。光動(dòng)カ治療 (Photodynamic Therapy,簡(jiǎn)稱PDT)是利用光激活富集于靶組織中的光敏劑產(chǎn)生活性氧而破壞靶組織。隨著光敏劑和配套激光技術(shù)的發(fā)展，PDT已廣泛應(yīng)用于臨床，并取得很大的成效。但是，由于光在生物組織中的穿透能力較弱(能力最強(qiáng)的650-750mm波段的光穿透深度也僅Icm左右)，光動(dòng)カ治療被限于體表疾病的治療，對(duì)于深部或大體積腫瘤的治療需要組織間照射，増加了治療的復(fù)雜性，并且涉及到侵入性副作用。超聲的組織穿透能力強(qiáng)(穿透組織的能力可達(dá)IOcm左右)，而且超聲裝置簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便，可將聲能無(wú)創(chuàng)傷地聚焦于深部組織。因此，利用超聲作為激發(fā)源的聲動(dòng)カ治療有望克服光動(dòng)カ治療的局限性，發(fā)展成為ー種極具優(yōu)勢(shì)的治療新手段。然而，聲動(dòng)カ治療尚未能進(jìn)入臨床應(yīng)用，面臨的關(guān)鍵問(wèn)題是缺乏性質(zhì)良好的聲敏劑。目前，實(shí)驗(yàn)研究中廣泛使用的聲敏劑是血卟啉和鎵卟啉衍生物等第一代光敏劑，這些敏化劑存在不足之處在400-500nm區(qū)域有強(qiáng)吸收(這波段的光正是自然光富含的)，導(dǎo)致自然光下皮膚光毒性較大(需要避光2-4周)，組成和性質(zhì)不穩(wěn)定(血卟啉衍生物為混合物)，且聲敏化能力也有待提高，臨床實(shí)際應(yīng)用受到限制。因此，探索新型高效聲敏劑已成為當(dāng)前的迫切需求和研究熱點(diǎn)。酞菁衍生物是ー類重要的功能材料，對(duì)于該類化合物的光動(dòng)カ效應(yīng)的研究較多，但對(duì)于它們的聲動(dòng)カ效應(yīng)的研究則極少。MiIowska等的研究發(fā)現(xiàn)(MiIowska K.， Gabryelak i. . Synergistic efiect οι ultrasound and phthalocyanmes on nucleated erythrocytes in vitro. Ultrasound Med. Biol. , 2005，31: 1707-1712.)，無(wú)取代酞菁鋅和酞菁鋁對(duì)細(xì)胞具有聲動(dòng)カ殺傷作用，但是無(wú)取代酞菁鋅和酞菁鋁的溶解度差、生物利用度不高、聲敏化效能也欠佳。酞菁化合物具有三個(gè)可調(diào)控的結(jié)構(gòu)因素(即中心離子、環(huán)取代基以及軸向取代基)，不同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)組合具有不同的性能，或成為脫硫催化劑，或成為非線性光學(xué)材料，或成為光敏藥物，或稱為光記錄材料等等。因此，如何從數(shù)量眾多的酞菁衍生物中篩選、發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)高效聲敏劑，是需要付出創(chuàng)造性試驗(yàn)研究的課題。另ー方面，聲敏劑的應(yīng)用并不局限于疾病的聲動(dòng)カ治療，利用聲敏劑在超聲照射下產(chǎn)生的活性氧或其他活性物質(zhì)，可用于降解污染物、美容、消毒等。但是在這些應(yīng)用領(lǐng)域， 也仍然缺乏高效的聲敏劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)上述問(wèn)題，提供一種非周邊取代酞菁鋅在制備聲敏劑中的應(yīng)用，該非周邊取代酞菁鋅具有較好的生物相容性、生物選擇性和較高的穩(wěn)定性；制備簡(jiǎn)便，易操作，合成原料易得，易于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。一種非周邊取代酞菁鋅在制備聲敏劑中的應(yīng)用。所述的聲敏劑用于聲動(dòng)カ治療、聲動(dòng)カ凈化、聲動(dòng)カ消毒或聲動(dòng)カ美容。非周邊取代酞菁鋅制備用于聲動(dòng)カ治療藥物(即聲敏藥劑)中的應(yīng)用，聲動(dòng)カ治療藥物中非周邊取代酞菁鋅的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0. 05-99. 5%。在聲動(dòng)カ治療、聲動(dòng)カ凈化、聲動(dòng)カ消毒或聲動(dòng)カ美容過(guò)程中使用的超聲波的頻率為 50kHz-12MHz。在聲動(dòng)カ治療、聲動(dòng)カ凈化、聲動(dòng)カ消毒或聲動(dòng)カ美容過(guò)程中使用的超聲波的優(yōu)選頻率為1ΜΗζ-3ΜΗζ。所述的非周邊取代酞菁鋅為四-(4-羧基苯氧基)酞菁鋅、四-a_(3-羧基苯氧基)酞菁鋅、四-a-(2-羧基苯氧基)酞菁鋅、四-乙酰氨基-2_羧基乙基)苯氧基]酞菁鋅、1-(4-羧基苯氧基)酞菁鋅、1-(3-羧基苯氧基)酞菁鋅、1-(2-羧基苯氧基) 酞菁鋅或1ゴ4-(2_乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]酞菁鋅。結(jié)構(gòu)如式(1)、式(2)和式 (3)所示。
式(1)和式(2)中，R代表取代基團(tuán)。式(1)為非周邊四取代酞菁鋅，四個(gè)取代基團(tuán)均處于酞菁環(huán)的非周邊位置，即a 位，又稱 K4)，8 (11)，15 (18)，22 (25)位置。式(2)為非周邊單取代酞菁鋅，取代基團(tuán)處于酞菁環(huán)的非周邊位置。式(1)和式(2 )所述取代基團(tuán)R選自式(3 )中的任ー種基團(tuán)。式(3)
本發(fā)明的顯著優(yōu)點(diǎn)在于
(1)本發(fā)明提供的具有聲敏劑用途的酞菁化合物中均含有羧基，具有親水性，部分取代基為氨基酸衍生物，因而具有較好的生物相容性和生物選擇性。(2)本發(fā)明所提供的具有聲敏劑用途的酞菁化合物中均含有羧基，因而容易通過(guò)成酯鍵或成酰胺鍵的方式，連接上具有靶部位特異選擇性的抗體、蛋白、肽等物質(zhì)，形成具有高靶向性的聲動(dòng)カ治療藥物。(3)本發(fā)明所提供的具有聲敏劑用途的酞菁化合物中均含有羧基，因而容易通過(guò)成酯鍵或成酰胺鍵的方式，負(fù)載到高分子材料或無(wú)機(jī)載體上，從而在特定的場(chǎng)合用來(lái)進(jìn)行聲動(dòng)カ凈化或消毒。(4)本發(fā)明所提供的具有聲敏劑用途的酞菁化合物制備簡(jiǎn)便，易操作，合成原料易得，因此本發(fā)明所提供的化合物易產(chǎn)業(yè)化。(5)本發(fā)明所提供的具有聲敏劑用途的酞菁化合物具有較高的穩(wěn)定性。(6)本發(fā)明所提供的具有聲敏劑用途的酞菁化合物具有較高的聲敏化能力，即在超聲的激活下，產(chǎn)生活性氧(主要是單線態(tài)氧)的效率較高。通過(guò)對(duì)比實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明所提供的酞菁化合物的聲敏化能力，顯著大于文獻(xiàn)報(bào)道的酞菁鋁。(7)本發(fā)明所提供的具有聲敏劑用途的酞菁化合物具有高的聲敏化能力。通過(guò)對(duì)比實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明所提供的酞菁化合物的聲敏化能力，大于含其他功能基(如ι-金剛烷甲氧基、乙酰哌嗪苯氧等)的酞菁鋅衍生物。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明所述的酞菁化合物由參考文獻(xiàn)或?qū)＠_(kāi)的方法制備，所述的非周邊取代酞菁鋅使用專利(ZL2007102002232)公開(kāi)的方法制備，如實(shí)施例1 一 10所示。本發(fā)明所述的非周邊取代酞菁鋅化合物具有聲敏化能力，可以作為聲敏劑使用， 即在超聲照射下能有效地產(chǎn)生活性氧或其他活性物質(zhì)，利用所產(chǎn)生的活性氧或其他活性物質(zhì)，用于降解污染物、美容、消毒以及開(kāi)展疾病的聲動(dòng)カ治療。本發(fā)明所述的非周邊取代酞菁鋅作為聲敏劑的應(yīng)用，需配套適宜的超聲裝置，提供的超聲頻率為50kHz-12MHz，優(yōu)選的超聲頻率為1ΜΗζ_3ΜΗζ，提供的超聲波為能聚集或不能聚集的超聲波。采用1，3 —二苯基異苯呋喃探針?lè)ǖ臏y(cè)定結(jié)果表明，在超聲照射下(超聲頻率為 1MHz、功率為2W/cm2)，本發(fā)明所述的非周邊取代酞菁鋅化合物化合物產(chǎn)生單線態(tài)氧的能力，高于酞菁鋁；也高于其他功能團(tuán)取代的酞菁鋅，例如四-a-(l_金剛烷甲氧基)酞菁鋅和四-a-(乙酰哌嗪苯氧基)酞菁鋅。本發(fā)明所述的非周邊取代酞菁鋅可作為聲敏劑在制備聲動(dòng)力治療藥物中應(yīng)用。本發(fā)明所述的聲動(dòng)カ治療是指皮膚病的聲動(dòng)カ治療，或是癌癥的聲動(dòng)カ治療，或是病毒性疾病的聲動(dòng)カ治療，或是細(xì)菌性疾病的聲動(dòng)カ治療，或是真菌性疾病的聲動(dòng)カ治療。本發(fā)明所述的非周邊取代酞菁鋅制備用于聲動(dòng)カ治療藥物(即聲敏藥劑)的基本方法是使用水，或水和其它物質(zhì)的混和溶液(其它物質(zhì)的含量不高于10% (wt%))作為溶劑，溶解本發(fā)明所述非周邊取代酞菁鋅，配制成含一定濃度的聲敏制劑(酞菁化合物的重量含量為0. 05-99. 5%)，酞菁化合物的濃度不高于其飽和濃度。所述的其它物質(zhì)可以是以下一種或幾種的混和蓖麻油衍生物(Cremophor EL)、ニ甲亞砜、乙醇、甘油、N，N—二甲基甲酰胺、聚乙ニ醇300 — 3000，環(huán)糊精、葡萄糖、吐溫、聚乙ニ醇單硬脂酸酷。也可先用NaOH或 KOH等堿性物質(zhì)將本發(fā)明所述非周邊取代酞菁鋅轉(zhuǎn)化為鹽的形式，然后用上述溶劑溶解。在制成的溶液中可加入抗氧化劑、緩沖劑和等滲劑作為添加劑以保持聲敏藥劑的化學(xué)穩(wěn)定性和生物相容性。對(duì)于局部給藥用的制劑，可以將本發(fā)明所述的非周邊取代酞菁鋅溶解在滲透性溶劑中，或?qū)⒆⑷氲杰浉?、洗液或凝膠中。所述滲透性溶劑優(yōu)選5 — 35% (wt%) ニ甲亞砜的水溶液。實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明提供的非周邊取代酞菁鋅在超聲激活下(超聲頻率為1MHz、功率為2W/cm2)，可以有效地抑制人肝癌H印G2細(xì)胞和胃癌BGC823細(xì)胞的生長(zhǎng)，相對(duì)抑制率優(yōu)于血卟啉。以下采用非限制性實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)ー步說(shuō)明。實(shí)施例1
四-a-(4-羧基苯氧基)酞菁鋅(也可稱為1，8 (11)，15 (18)，22 05) _四(4-羧基苯氧基)酞菁鋅(II))的合成
(1)制備中間體3 — (4 ー羧基苯氧基)鄰苯ニ腈
在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，將0. 69g (5mmol)4 一羥基苯酸，0. 87g (5mmol)3-硝基鄰苯ニ腈溶于 20ml ニ甲基亞砜(DMS0)，室溫?cái)嚢?0分鐘后，加1. 5g (10. 9mmol)無(wú)水碳酸鉀，過(guò)lOmin， 再加1. Og碳酸鉀，繼續(xù)反應(yīng)12 M小時(shí)(優(yōu)選14小吋)。將反應(yīng)混合物抽濾，收集濾液， 在濾液中加入200ml冰水混合物中，用2 mol/L HCl溶液調(diào)節(jié)pH值至1 3 (優(yōu)選2)，產(chǎn)物以沉淀析出，過(guò)濾，水洗至中性，收集濾餅，70°C常壓干燥，得1. 12g產(chǎn)物，產(chǎn)率87%。產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下 MS (ESI) m/z: 264.8 [ΜΓ。UV λ max= 310 nm (DMF)。1H NMR (DMS0_d6，ppm) 13. 07 (s, 1H, OH), 8. 01-8. 05 (m, 2H, Ar-H), 7. 85-7. 95 (m, 2H, Ar-H)，7. 48 (d, /=4. 50，1H, Ar-H)，2. 87 (t, 2H, Ar-CH2)，2. 58 (t, 2H, CH2-C=O)。IR (KBr, cm" 0:3078. 4,2236. 4，1683. 8，1606. 5，1573. 9，1506. 6，1468. 5，1429. 3， 1283. 8，1210. 9，1167. 1,1110. 5,1014. 9,986. 97,924. 13,865. 7,802. 4,778. 6,709. 6， 651. 3,553. 0,502. 5,456. 8。(2)制備 1，8(11)，15(18),2205)-四(4_ 羧基苯氧基)酞菁鋅(II)
在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，將上述過(guò)程(1)獲得的3 — (4 ー羧基苯氧基)鄰苯ニ腈0. 13g加入到7ml正戊醇中，攪拌，升溫至90°C，加入0. 05g醋酸鋅和0. anl DBU，升溫至100 — 130°C (優(yōu)選125°C )，繼續(xù)通氮?dú)猓磻?yīng)12小吋。蒸去正戊醇后，加少量DMF溶解，用稀HCl溶液酸化析出粗產(chǎn)物，過(guò)濾，水洗至濾液為無(wú)色，除去濾液，用lmol/L NaOH溶液溶解濾餅，過(guò)濾。 將濾液用HCl稀溶液調(diào)節(jié)pH值至1 3 (優(yōu)選2)，析出粗產(chǎn)物，過(guò)濾，水洗至濾液為無(wú)色， 得深緑色粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用DMF溶解，過(guò)硅膠柱純化(洗脫劑主要為DMF)，收集酞菁組分， 濃縮，加水析出，膜過(guò)濾，干燥得產(chǎn)物，產(chǎn)率50%，Rf = 0. 69 (甲醇)。
產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下 MS (ESI) m/z: 1158.1 [Μ+Κ-ΗΓ。UV-VIS λ max=686 nm (DMF)。1HNMR (DMS0_d6，ppm) :8. 94—9. 06 (m, 4H, Pc-Ha), 8.23—8.42 (m, 4H, Pc-H0), 7.93-8.03 (m, 4H, Pc-H0), 7.80 (d, /=2. 281, 8H, Ar-H), 7. 16-7. 34 (m, 8H, Ar-H) οIR (KBr，cm—0:3279. 8,3059. 5，1693. 1，1603. 0，1583. 8，1482. 0，1324. 4，1236. 3， 1160. 5，1122. 0，1081. 5,968. 9,847. 4,744. 8。
實(shí)施例2
四_a- (3-羧基苯氧基)酞菁鋅(也可稱為1，8 (11)，15 (18)，22 (25)-四(3-羧基苯氧基)酞菁鋅(II))的合成
(1)制備中間體3—(3-羧基苯氧基)鄰苯二腈
將 0.69g (5mmol)3-羥基苯酸和 0. 69-2. 08g 0-6mmol)(優(yōu)選 0. 87g, 5mmol) 3-硝基鄰苯ニ腈加入到35mlDMF中，通氮?dú)?，室溫?cái)嚢瑁?0分鐘后加2. Ig (15mmol)碳酸鉀，反應(yīng)M小吋。將反應(yīng)混合物抽濾，收集濾液，在濾液中加入200ml冰水混合物中，用2 mol/L HCl溶液調(diào)節(jié)pH值至1 3 (優(yōu)選2)，產(chǎn)物以沉淀析出，過(guò)濾，水洗至中性，收集濾餅，70°C 常壓干燥，得粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用少量DMF溶解，然后加大量水，析出沉淀，過(guò)濾，水洗3次， 70°C常壓干燥，得1. Ilg白色固體，產(chǎn)率84%，Rf = 0.53(乙醇)。產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下 MS (ESI) m/z: 264. 1 [ΜΓ。UV: λ·=319 nm(DMF)。1HWR (DMS0-d6，ppm) :13. 16 (s, 1H, C00H)，7. 81-7. 88 (m, 3H, Ar-H), 7. 62- 7. 67 (m, 2H, Ar-H)，7. 52 (t, J=Q. 6，1H, Ar-H)，7. 32 (d, J=A. 05，1H, Ar)。IR(KBr,cm_1):3613. 1,3078. 4,2232. 9，1688. 8，1585. 6，1466. 7，1450. 9，1303. 7， 1278. 7，1208. 9，1099. 4，994. 6,904. 7,805. 0，726. 3，703. 3,670. 3，545. 9。
(2)制備1，8(11)，15 (18)，22 (25)-四(3-羧基苯氧基)酞菁鋅(II)
在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，將上述過(guò)程(1)獲得的3 —(3-羧基苯氧基)鄰苯ニ腈0.27g (lmmol)、0. 14g (Immol)碳酸鉀加入到IOml正戊醇中，攪拌，升溫至90°C，加0. Ig (0. 55mmol)醋酸鋅和0. 3ml DBU，升溫至130°C，在氮?dú)庀路磻?yīng)10 — M小時(shí)(優(yōu)選12小時(shí))。 蒸去正戊醇后，加少量DMF溶解，用稀HCl溶液酸化析出粗產(chǎn)物，過(guò)濾(優(yōu)選微孔膜過(guò)濾)， 水洗至濾液為無(wú)色，除去濾液，用lmol/L NaOH溶液溶解濾餅，過(guò)濾。將濾液用HCl稀溶液調(diào)節(jié)PH值至1 3(優(yōu)選2)，析出粗產(chǎn)物，微孔膜過(guò)濾，水洗至濾液為無(wú)色，70°C常壓干燥濾餅，得粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用DMF溶解，過(guò)硅膠柱純化，洗脫劑為DMF/甲醇(體積比為2:1) 混合液，收集相應(yīng)的酞菁組分，濃縮，加水析出，過(guò)濾(優(yōu)選微孔膜過(guò)濾)。利用硅膠柱或凝膠柱進(jìn)ー步精制，干燥得暗藍(lán)色產(chǎn)物，Rf=O. 69 (甲醇乙醇=1 1)。產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下 MS (ESI) m/z: 1121.2 [M+H]。UV-vis Amax= 688 nm (DMF)。
1HWR (DMS0-d6,ppm) :12.75 (s, 1H, OH), 8.89-9.01 (m, 4H, Pc-Ha), 8.48 (m, 4H, Ar-H0), 7.93-7.97 (m, 4H, Pc-H0), 7. 77 (t, /=2. 281, 4H, Ar-H-CO), 7. 60-7. 69 (m, 4H, O-Ar-H-CO), 7. 45-7. 53 (m, 4H, Ar-H), 7. 31-7. 39 (m, 4H, Ar-H-O)。IR (KBr, cm" 0:3273. 8,3065. 5，1706. 8，1578. 3，1480. 9，1443. 8，1327. 9，1246. 6， 1096. 3，1082. 6,971. 9,900. 7,746. 5。在上述過(guò)程中利用等摩爾的氯化鋅替代醋酸鋅，也能得到目標(biāo)產(chǎn)物。 實(shí)施例3
四-a- (2-甲氧羰基苯氧基)酞菁鋅(II)(也稱為1,8(11),15(18),22 (25)-四じ-甲氧羰基苯氧基)酞菁鋅(II))的合成
(1)制備中間體3 — O —甲氧羰基苯氧基)鄰苯ニ腈
將0. 3ml (2. 3mmol)水楊酸甲酯和0. 35g (2mmol) 3-硝基鄰苯ニ腈加入到IOmlDMSO 中，通氮?dú)猓瑪嚢枭郎刂?0°C，10min后加0. 7g (5mmol)碳酸鉀，反應(yīng)12 — M小時(shí)(優(yōu)選18小吋)。將反應(yīng)混合物加入到200ml冰水混合物中，攪拌，靜置，析出絮狀沉淀，抽濾， 水洗至中性，收集濾餅，70°C常壓干燥，得白色粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)CHCl3重結(jié)晶純化，得 0. 398g 白色產(chǎn)物，產(chǎn)率 71. 5%, Rf = 0. 58 (CH2CCl2)。產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下 MS (ESI) m/z: 278. 1[M] +。UV: Amax= 317nm(DMF)01HWR (DMS0-d6，ppm) :8. 06-8. 09 (dd, J1= ,. 90, J2=Q. 62, 1H, Ar-H), 7. 66 (t, /=5.42, 1H, Ar-H), 7.49-7.55 (m, 1H, Ar-H), 7.41-7.46 (m, 3H, Ar-H), 7. 20 (d, /=4. 07，1H, Ar-H)，6. 86 (d, /=4. 26，1H, Ar-H)，3. 78 (s, 3H, -CH3)。IR (KBr，cnT 0:3096. 7,3078. 7,2956. 0,2236. 9，1718. 7，1601. 2，1586. 2，1451. 7， 1297. 2，1273. 5，1204. 9, 1130. 4，1092. 1, 1037. 1,981. 2,812. 3,775. 6,710. 4,506. 9， 458. 4。(2)制備1，8 (11)，15 (18)，22 (25)-四(2_甲氧羰基苯氧基)酞菁鋅(II) 在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，將上述過(guò)程(1)獲得的3 — O—甲氧羰基苯氧基)鄰苯ニ腈OJSg
(Immol)加入到IOml正戊醇中，攪拌，升溫使之完全溶解。加0. Ig (0. 55mmol)醋酸鋅和 0. 3ml DBU，升溫至130°C，在氮?dú)庀路磻?yīng)8 — M小時(shí)(優(yōu)選10小吋)。蒸去正戊醇后，加少量乙酸乙酯溶解，用乙酸乙酯為洗脫劑通過(guò)硅膠層析柱粗純化，收集酞菁組分，濃縮后，再過(guò)硅膠柱純化，先用CH2C12/CHC13(體積比2:1)洗下紅色雜質(zhì)，然后用CHCl3洗下發(fā)生酯交換的酞菁組分，最后用乙酸乙酯洗下目標(biāo)產(chǎn)物。將目標(biāo)產(chǎn)物濃縮后，通過(guò)硅膠層析柱精制， 70°C真空干燥得深緑色產(chǎn)物，產(chǎn)率3%。產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下 MS (ESI) m/z: 1176. 2 [Μ] +。UV: Amax= 693 nm (DMF)0IR (KBr,cm" 0:2954. 1,2857. 1，1706. 1，1603. 2，1574. 0，1479. 6，1449. 2，1333. 8， 1296. 1，1238. 2，1124. 0，1080. 5，1046. 3,962. 31,881. 16,745. 70。
在上述過(guò)程中利用等摩爾的氯化鋅替代醋酸鋅，也能得到目標(biāo)產(chǎn)物。實(shí)施例4
四-a-(2-羧基苯氧基)酞菁鋅(也可稱為1，8(11)，15(18)，22 05)_四(2-羧基苯氧基)酞菁鋅(II))的合成
通過(guò)水解實(shí)施例3獲得的1，8(11)，15(18)，22 05)-四[甲氧羰基)苯氧基]酞菁鋅(II)中的酷基，可獲得1,8(11),15(18),22 (25)-四(2-羧基苯氧基)酞菁鋅取0. 5g 1,8(11),15(18),22(25)-0 [(2-甲氧基羰基)苯氧基]酞菁鋅，加20ml四氫呋喃(THF) 溶解，然后加入150ml甲醇/水(體積比5:1)的NaOH飽和溶液，通氮?dú)猓?0 — 50°C攪拌反應(yīng)18小吋。反應(yīng)結(jié)束后，把反應(yīng)溶劑旋蒸至只剩水，加50ml水，過(guò)濾，收集濾液，用稀HCl 溶液酸化析出，過(guò)濾(優(yōu)選微孔膜過(guò)濾)，80°C真空干燥得深緑色目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率60%。產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下 MS (ESI) m/z:1121. 3 [M+H] +。UV λ max= 698 nm (DMF)。IR (KBr, cm —り3267. 9，3065. 5，1715. 3，1602. 6，1573. 3，1478. 4，1451. 9， 1324. 4，1236. 4，1123. 0，1081. 6,965. 9,936. 3,880. 0,746. 1。實(shí)施例5
四乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]酞菁鋅(也稱為 1，8(11)，15(18)，22 05)_四乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]酞菁鋅(II))的合成
(1)制備中間體3ゴ4-(2_乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]鄰苯ニ腈將0. 45g(2 mmoDN-乙?；野彼岷?. 35g(2mmol)3-硝基鄰苯ニ腈加入到IOmlDMSO 中，通氮?dú)?，攪?0分鐘后加入0. 7g (5mmol)碳酸鉀，室溫反應(yīng)19小吋。將反應(yīng)混合物加入200ml冰水混合物中，用2 mol/L HCl溶液調(diào)節(jié)pH值至1 3 (優(yōu)選2)，攪拌析出大量沉淀，靜置，過(guò)濾，水洗至中性，收集濾餅，70°C常壓干燥，得粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用少量丙酮溶解，加大量水，靜置，析出白色針狀固體，過(guò)濾，75°C真空干燥，得0.48g產(chǎn)物，產(chǎn)率68%， Rf = 0. 77 (甲醇)。產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下 UV λ max=320 nm (DMF)。1HWR (DMS0-d6, ppm) 12. 73 (s, 1H, OH), 8. 21 (d, J=3. 90, 1H, Ar- H0)； 7. 78-7. 85 (m, 2H, Ar-Ha, Ar- H0) ； 7. 34 (d, J=A. 20, 2H, Ar-H), 7. 14-7. 21 (m, 2H, Ar-H)，4. 38-4. 45 (m, 1H, -NH-)，3. 05-3. 09 (dd,ム=6· 75，J2=2. 25，2H, Ar-CH2)， 2. 86 (q, /=5. 78, 1H, -CHC0), 1. 78 (s, 3H, CH3)。IR (KBr, cm “ :3412. 1, 3083. 3, 2916. 7, 2512. 3, 2226. 0, 1718.7， 1614.9， 1530. 9，1506. 6，1465. 5，1338. 5，1282. 4，1249. 8，1206. 9，1166. 4,1128. 6，1020. 1，984. 7， 848. 7,801. 5，582. 1,521. 4。(2)制備1，8(11)，15(18),2205)-四乙酰氨基-2_羧基乙基)苯氧基] 酞菁鋅(II)
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將0. 35g (Immol)上述過(guò)程(1)獲得的3-(2-乙酰氨基_2_羧基) 乙基苯氧基]鄰苯ニ腈加入到IOmlDMF中，攪拌，升溫，10分鐘后加入0. Ig (0. 55mmol)醋酸鋅和0. 3ml DBU,繼續(xù)升溫至100_150°C (優(yōu)選140°C )，反應(yīng)12小吋。將反應(yīng)溶劑DMF 旋蒸至干，加水溶解，用稀HCl溶液酸化析出，過(guò)濾，水洗至濾液為無(wú)色，除去黃色濾液。用 lmol/L NaOH溶液溶解濾餅，過(guò)濾。將濾液用HCl稀溶液調(diào)節(jié)pH值至1 3(優(yōu)選2)，析出粗產(chǎn)物，微孔膜過(guò)濾，水洗至濾液為無(wú)色，70°C常壓干燥濾餅，得深緑色粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱和凝膠柱進(jìn)ー步純化，產(chǎn)率30%。產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下 MS (ESI) m/z: 1461. 4 [M+H] +。UV-VIS λ max= 699nm (DMF)。IR (KBr,cm" 0:3273. 8,3059. 5,2922. 6，1731. 7，1650. 4，1585. 2，1505. 8，1480. 1， 1327. 9，1250. 3，1203. 0，1122. 1，1081. 5,803. 8,746. 8。實(shí)施例6
1-(4-羧基苯氧基)酞菁鋅的合成 (1)制備中間體3 — G—羧基苯氧基)鄰苯ニ腈同實(shí)施例1中的(1)過(guò)程，獲得中間體3 — (4 ー羧基苯氧基)鄰苯ニ腈。(2)制備1-(4-羧基苯氧基)酞菁鋅
將Immol中間體3 — (4 ー羧基苯氧基)鄰苯ニ腈，3 — 6mmol鄰苯ニ腈(優(yōu)選6mmol) 和Immol碳酸鉀加入到25ml正戊醇中，通氮?dú)?，攪拌，升溫?0°C，加入3. 9mmol醋酸鋅和 0.5ml DBU，繼續(xù)升溫至130°C，反應(yīng)10 — M小時(shí)(優(yōu)選12小吋)。將反應(yīng)溶劑正戊醇真空蒸干，加少量DMF溶解，加水稀釋，加稀HCl溶液酸化處理，過(guò)濾(優(yōu)選微孔濾膜過(guò)慮)，水洗至中性，干燥得藍(lán)色粗品。將粗品用少量DMF (含10%有機(jī)堿)溶解后，通過(guò)硅膠柱分離，洗脫劑依次為體積比為2 1和體積比為1 :2的乙酸乙酯/DMF，收集第二個(gè)藍(lán)色組分，濃縮至少量，加稀HCl溶液，攪拌，過(guò)濾(優(yōu)選微孔濾膜過(guò)慮)，水洗至中性，干燥得藍(lán)色產(chǎn)物。產(chǎn)物進(jìn)ー步通過(guò)硅膠柱和/或凝膠柱精制，產(chǎn)率19. 4% , Rf = 0. 69 (甲醇)。產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下 MS (ESI) m/z: 713. 1 [Μ+ΗΓ。UV-VIS λ max=672 nm (DMF)。1HWR (DMS0-d6，ppm) :12.64 (s, 1H, OH) ； 8. 86-9. 01 (m, 6H, Pc-Ha), 8. 47 (d, /=9.00, 1H, Pc-Ha), 7.99-8.10 (m, 9H, Pc-H0 and Ar-H), 7.82 (d, /=3.00, 1H, Pc-H0), 7.42 (d, /=4. 50, 2H, Ar-H) 元素分析(C39H2tlN8O12Zn· H2O, 理論值C: 63. 99, H: 3. 03, N: I5-3I,實(shí)測(cè)值:C: 63. 84，H: 3. 21，N: 15. 02。IR (KBr, cm" O :3351. 0,1659. 6,1601. 9,1580. 2, 1485.0 ,1332. 60在上述過(guò)程中利用等摩爾的氯化鋅替代醋酸鋅，也能得到目標(biāo)產(chǎn)物。實(shí)施例7
1-(3-羧基苯氧基)酞菁鋅的合成
(1)制備中間體3 —(3-羧基苯氧基)鄰苯二腈
同實(shí)施例2中的(1)過(guò)程，獲得中間體3 —(3-羧基苯氧基)鄰苯ニ腈。(2)制備1-(3-羧基苯氧基)酞菁鋅
將Immol中間體3 — (3 ー羧基苯氧基)鄰苯ニ腈，3 — 6mmol鄰苯ニ腈(優(yōu)選5mmol)和Immol碳酸鉀加入到25ml正戊醇中，通氮?dú)?，攪拌，升溫?0°C，加入3. 9mmol醋酸鋅和 0.5ml DBU，繼續(xù)升溫至130°C，反應(yīng)10 — M小時(shí)(優(yōu)選12小吋)。將反應(yīng)溶劑正戊醇真空蒸干，加少量DMF溶解，加水稀釋，加稀HCl溶液酸化處理，過(guò)濾(優(yōu)選微孔濾膜過(guò)慮)，水洗至中性，干燥得藍(lán)色粗品。將粗品用少量DMF (含10%有機(jī)堿)溶解后，通過(guò)硅膠柱分離，洗脫劑依次為體積比為2 1和體積比為1 :2的乙酸乙酯/DMF，收集第二個(gè)藍(lán)色組分，濃縮至少量，加稀HCl溶液，攪拌，過(guò)濾(優(yōu)選微孔濾膜過(guò)慮)，水洗至中性，干燥得藍(lán)色產(chǎn)物。產(chǎn)物進(jìn)ー步通過(guò)硅膠柱和/或凝膠柱精制，產(chǎn)率18%，Rf = 0.69 (甲醇)。產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下 MS (ESI) m/z: 711.7 [Μ-ΗΓ。UV-VIS λ max= 673 nm (DMF)。1HWR (DMS0-d6, ppm) 12. 96 (s, 1H, OH), 9. 01 (d, J= 9. 00, 6H, Pc-Ha), 8.63 (s，1H, Ar-Ha), 8.00-8. 12 (m, 7H, Pc-H0), 7.84 (s, 2H, Pc-H0，Ar—H—CO)， 7. 49-7. 62 (m, 3H, Ar_H)。IR (KBr, cm ^1) :3619.0,3053.6, 1 6 9 3. 8 , 1 5 7 6. 5 , 1483. 5，1448. 9，1331. 3，1249. 7，1117. 0，1087. 4，980. 7，886. 2，753. 5，734. 8，723. 3。
實(shí)施例8
1-(2-羧基苯氧基)酞菁鋅的合成
(1)制備中間體3 — O —甲氧羰基苯氧基)鄰苯ニ腈
同實(shí)施例3中的(1)過(guò)程，獲得中間體3 — O —甲氧羰基苯氧基)鄰苯ニ腈。(2) 1-(2-羧基苯氧基)酞菁鋅的合成
將0. 5mmol 3-(2-甲氧羰基苯氧基)鄰苯ニ腈和3mmol鄰苯ニ腈加入到20ml正戊醇中，通氮?dú)?，攪拌，升溫?0°C，加1. 8mmol醋酸鋅和0. 3ml DBU，繼續(xù)升溫至130°C，反應(yīng) 12小時(shí)。將反應(yīng)溶劑正戊醇旋蒸至干，加少量DMF溶解，加水析出，過(guò)濾，再用稀HCl洗至濾液為無(wú)色，水洗至中性，70°C常壓干燥，得藍(lán)色粗品。水解粗品取0. 48g粗品，加15ml四氫呋喃(THF)溶解，然后加入IOOml甲醇/水 (體積比5:1)的NaOH飽和溶液，通氮?dú)猓?0 — 50°C攪拌反應(yīng)10- 小時(shí)(優(yōu)選M小吋)。反應(yīng)結(jié)束后，把反應(yīng)溶劑旋蒸至只剩水，加50ml水，過(guò)濾，收集濾液，用稀HCl溶液酸化析出， 過(guò)濾(優(yōu)選微孔膜過(guò)濾)，80°C真空干燥得粗產(chǎn)物，產(chǎn)率81 %。分離純化將粗產(chǎn)物用少量DMF (含10%有機(jī)堿)溶解后，通過(guò)硅膠柱分離，洗脫劑依次為體積比為2 :1和體積比為1 :2的乙酸乙酷/DMF，收集第二個(gè)藍(lán)色組分，濃縮至少量， 加稀HCl溶液，攪拌，過(guò)濾(優(yōu)選微孔濾膜過(guò)慮)，水洗至中性，干燥得藍(lán)色產(chǎn)物。產(chǎn)物進(jìn)一歩通過(guò)硅膠柱和/或凝膠柱精制，產(chǎn)率20%。產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下 MS (ESI) m/z: 713.3 [Μ+ΗΓ。UV-VIS λ max= 678 nm (DMF)。1H 匪R (DMS0-d6, ppm)。IR (KBr，cm—0:3321. 4,3047. 6，1723. 9，1604. 1，1478. 8，1454. 5，1330. 7，1245. 0，1114. 1，1090. 0,975. 5,885. 9,752. 9,727. 7。實(shí)施例9
1-[4-(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]酞菁鋅的合成
(1)制備中間體344-(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]鄰苯二腈
同實(shí)施例5中的(1)過(guò)程，獲得中間體344-(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]鄰
苯二月青。(2)制備144-(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]酞菁鋅
將0. 175g (0. 5mmol)3-[4-(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]鄰苯二腈和0. 32g(0. 25mmol)鄰苯二腈加入到20mlDMF中，通氮?dú)?，攪拌，升溫?0 — 90°C, 10分鐘后加0. 3g (1. 66mmol)醋酸鋅和0. 5mlDBU，繼續(xù)升溫至135°C，反應(yīng)14小時(shí)。將反應(yīng)溶劑DMF旋蒸至少量，用稀HCl溶液酸化析出，過(guò)濾(優(yōu)選微孔濾膜過(guò)慮)，水洗至中性，濾餅用lmol/LNaOH溶液超聲溶解，過(guò)濾，濾液再用稀HCl溶液酸化析出，水洗至中性，干燥得藍(lán)色粗品。將粗品用少量DMF溶解后，通過(guò)硅膠柱分離，洗脫劑依次為體積比為4 :1和體積比為2 :3的乙酸乙酯/DMF，收集第二個(gè)藍(lán)色組分，濃縮后進(jìn)一步通過(guò)硅膠柱和/或凝膠柱精制，得藍(lán)色產(chǎn)物，產(chǎn)率18%。產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下MS (ESI) m/z: 797. 1 [ΜΓ。UV-VIS λ max= 684nm (DMF)。1HWR (DMS0-d6，ppm) :9.08-9. 21 (m, 6H, Pc-Hj ； 8.81 (d, /=3.45, 1H,Pc-HJ ； 8.06-8. 14 (m, 7H, Pc-H0) ； 7.67 (d, /=3. 75, 1H, Pc-H0), 7. 30-7. 39 (m,4H, Ar-H)，4. 32-4. 38 (m, 1H, -NH-)，2. 95-3. 00 (dd, J1= . 65，J2=2. 25，2H, Ar-CH2)，2. 78 (q, /=5. 79, 1H, -CHC0), 1. 66 (s, 3H, CH3)。IR (KBr, cm “ :3315. 5, 3047. 6, 2916. 7, 1727. 4, 1647. 4, 1605. 9,1579. 3，1502. 2，1481. 0，1330. 2，1249. 0，1115. 2，1087. 4，974. 81,884. 77,749. 63,721. 0。實(shí)施例10
四-a-(l-金剛烷甲氧基)酞菁鋅(也稱為1，8(11)，15(18)，22 05) —四(1_金剛烷甲氧基)酞菁鋅(II))的合成
該化合物的結(jié)構(gòu)如下式所示(1)制備中間體3-(1-金剛烷甲氧基)鄰苯二腈
向裝有磁力攪拌裝置和氮?dú)獗Ｗo(hù)裝置的50ml兩頸瓶中加入0. 166g (Immol)I-金剛烷甲醇，0. 174g (Immol) 3-硝基鄰苯二腈，15ml DMF，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?，IOmin后加 0. 276g (2讓ol) K2CO3,反應(yīng) 48h 后補(bǔ)加 Immoll-金剛烷甲醇(0. 166g)和 2讓ol K2CO3(0.276g)，繼續(xù)反應(yīng)7天。TLC檢測(cè)3-硝基鄰苯二腈基本消失，停止反應(yīng)。把反應(yīng)混合物加入IOOml冰水混合物中，攪拌，析出大量淺白色沉淀，靜置30min，抽濾、水洗至中性，收集濾餅，70°C常壓干燥Mh，所得固體用少量二氯甲烷溶解，然后以二氯甲烷為流動(dòng)相，過(guò)硅膠柱，TLC觀察收集前段有熒光的組分，旋蒸干溶劑，然后用甲醇30ml在50°C熱溶重結(jié)晶。最后可得產(chǎn)物 0. 276g，產(chǎn)率 85. 8% . Rf 值0. 774 (CH2Cl2)0IR 數(shù)據(jù)(KBr，CnT1)及其歸屬3071，795 (Ar-H) ；2234 (C = N) ；2903 (vas),2848(vs), 1463 ( δ s) (CH2, CH) ；1583,1478,1455 (苯環(huán)，C=C) ;1182 (ArOR)0MS (ESI) :m/z 292. 2[M] +。1H 匪R (CDCl3, ppm) :7. 60 (t，/=8. 16，1H, H-I) 7. 315 (d，/=4. 20，1H, H_2) 7. 21(d，/=8. 68，1H，H-3) 3. 64 (s，2H，H_4) 1. 69-1. 78 (m，15H，H_5、H_6、H_7、H_8)。(2) 1,8(11),15(18),22(25)—四(1_金剛烷甲氧基)酞菁鋅的合成
向帶有磁力攪拌裝置、回流裝置和氮?dú)獗Ｗo(hù)裝置的50ml兩頸瓶中加入0. 147g(1. Ommol) 3- (1-金剛烷甲氧基)鄰苯二腈，IOml正戊醇，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌、升溫至90°C，加0. Ig (0. 5mmol)無(wú)水醋酸鋅和0.細(xì)1 DBU，130°C反應(yīng)12h。把反應(yīng)液旋蒸出正戊醇，待剩3ml左右時(shí)，加入50ml甲醇，然后膜過(guò)濾收集濾餅，水洗下黃色雜質(zhì)，再用2N HCl酸洗，然后水洗至中性，洗至濾液無(wú)色，收集濾餅；常壓70°C干燥，然后用乙酸乙酯DMF=4:1為流動(dòng)相過(guò)硅膠柱收集洗下的深綠色帶，旋蒸至剩余少量DMF，加水析出，膜過(guò)濾收集。IR 數(shù)據(jù)(KBr，CnT1)及其歸屬2912，2853，1460 (CH2) ；1245,1197 (PcOR) ；1611,1568 (C=C，C=N，苯環(huán))；829，717，698 (Ar-H)0MS (ESI) :m/z 1278.8 [M+Na”。1H NMR (CDCl3, ppm) :7. 62-7. 71 (m,4H, Ha ) 7. 30-7. 44 (m,8H, H0 ) 3. 65-3. 81(m，8H，H-I) 1. 98-2. 02 (m，72H，H_2、H_3、H_4、H_5、H_6)。實(shí)施例11
四-a-[4-(4-乙酰哌嗪)苯氧基]酞菁鋅(也稱為1，8(11)，15(18)，22(25)—四[4-(4-乙酰哌嗪)苯氧基]酞菁鋅的合成
該化合物的結(jié)構(gòu)如下式所示，其合成參考文獻(xiàn)(黃劍東等，無(wú)機(jī)化學(xué)學(xué)報(bào)，2006，22 (3)，435-442)制備。
權(quán)利要求
1.一種非周邊取代酞菁鋅在制備聲敏劑中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非周邊取代酞菁鋅在制備聲敏劑中的應(yīng)用，其特征在于所述的聲敏劑用于聲動(dòng)カ治療、聲動(dòng)カ凈化、聲動(dòng)カ消毒或聲動(dòng)カ美容。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的非周邊取代酞菁鋅在制備聲敏劑中的應(yīng)用，其特征在于非周邊取代酞菁鋅制備用于聲動(dòng)カ治療藥物中的應(yīng)用，聲動(dòng)カ治療藥物中非周邊取代酞菁鋅的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0. 05-99. 5%。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的非周邊取代酞菁鋅在制備聲敏劑中的應(yīng)用，其特征在于 在聲動(dòng)カ治療、聲動(dòng)カ凈化、聲動(dòng)カ消毒或聲動(dòng)カ美容過(guò)程中使用的超聲波的頻率為 50kHz-12MHz。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的非周邊取代酞菁鋅在制備聲敏劑中的應(yīng)用，其特征在干 在聲動(dòng)カ治療、聲動(dòng)カ凈化、聲動(dòng)カ消毒或聲動(dòng)カ美容過(guò)程中使用的超聲波的頻率為 1ΜΗζ-3ΜΗz。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非周邊取代酞菁鋅在制備聲敏劑中的應(yīng)用，其特征在于所述的非周邊取代酞菁鋅為四-(4-羧基苯氧基)酞菁鋅、四-a_ (3-羧基苯氧基)酞菁鋅、四-a-(2-羧基苯氧基)酞菁鋅、四-乙酰氨基-2_羧基乙基)苯氧基]酞菁鋅、1-(4-羧基苯氧基)酞菁鋅、1-(3-羧基苯氧基)酞菁鋅、1-(2-羧基苯氧基)酞菁鋅或 1-[4-(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]酞菁鋅。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種非周邊取代酞菁鋅在制備聲敏劑中的應(yīng)用，特別是將非周邊取代酞菁鋅作為聲敏劑用于制備聲動(dòng)力治療藥物，本發(fā)明的非周邊取代酞菁鋅具有較好的生物相容性、生物選擇性和較高的穩(wěn)定性；制備簡(jiǎn)便，易操作，合成原料易得，易于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。
文檔編號(hào)A61L2/025GK102552907SQ20121001207
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2012年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月16日
發(fā)明者許赫男, 鄭碧遠(yuǎn), 陳晗雪, 黃劍東 申請(qǐng)人:福州大學(xué)