二酞菁鋅配合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種二酞菁鋅配合物及其制備方法與應(yīng)用。該二酞菁鋅配合物的分子結(jié)構(gòu)式如說(shuō)明書(shū)中(Ⅰ)式所述。其制備方法包括配制反應(yīng)溶液的步驟和使得反應(yīng)溶液發(fā)生反應(yīng)的步驟。上述二酞菁鋅配合物被紅光激發(fā)時(shí)無(wú)光敏活性。但是其雙硫化學(xué)鍵能被一定濃度的GSH還原，得到酞菁鋅配合物單體，從而恢復(fù)了酞菁鋅配合的光敏能力，腫瘤組織有較高的GSH水平，因此，二酞菁鋅配合物光活性對(duì)腫瘤的靶向性高。本發(fā)明二酞菁鋅配合物制備方法只需將反應(yīng)物β-單羧基取代酞菁鋅與2,2'-二硫二乙醇進(jìn)行反應(yīng)工藝簡(jiǎn)單，而且目標(biāo)的產(chǎn)物得率和純度高。本發(fā)明二酞菁鋅配合物可廣泛在光動(dòng)力藥物或光敏藥物中應(yīng)用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】二酞菁鋅配合物及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體的說(shuō)是涉及一種二酞菁鋅配合物及其 制備方法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 光動(dòng)力治療（Photodynamic Therapy,簡(jiǎn)稱FOT),又稱光福射療法 (Photoradiation Therapy,簡(jiǎn)稱 PRT)或稱光化學(xué)療法（Photochemotherapy)，是一種基于 特定化學(xué)物質(zhì)的光化學(xué)反應(yīng)原理的治療方法。所用的化學(xué)物質(zhì)稱為腫瘤化學(xué)診治藥物（也 稱光敏劑，Photosensitizer，簡(jiǎn)稱PS)。PDT療法過(guò)程是通過(guò)靜脈注射將光敏劑注入體內(nèi) (對(duì)于皮膚也可以將其涂于患處），經(jīng)過(guò)一定時(shí)間后用特定波長(zhǎng)的光照射腫瘤組織，富集在 腫瘤組織的光敏劑在光的激發(fā)下，產(chǎn)生一系列光物理化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞毒性的活性氧，從 而殺死癌細(xì)胞破壞腫瘤組織。
[0003] 1996年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床，1997年FDA將其列入腫瘤治療的五類(lèi)基本方 法（手術(shù)、放療、化療、光動(dòng)力、生化免疫）之一。和傳統(tǒng)的療法相比，PDT療法具有創(chuàng)傷很 小、毒性低微、選擇性好、適用性好、可重復(fù)治療、可姑息治療、可協(xié)同手術(shù)提高療效、可消滅 隱性癌病灶、可保護(hù)容貌及重要器官功能、治療時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)。
[0004] 光動(dòng)力療法還可以有效地治療細(xì)菌感染、口腔感染、黃斑變性眼病、動(dòng)脈硬化、創(chuàng) 傷感染以及皮膚病等非癌癥疾病。光敏劑還可以用于光動(dòng)力消毒，最主要的是用于血液和 血液衍生物的滅菌消毒。同時(shí)，利用光敏劑的熒光性質(zhì)進(jìn)行光動(dòng)力診斷，也是醫(yī)用光敏劑的 一個(gè)重要用途。
[0005] 光動(dòng)力治療的關(guān)鍵在于光敏劑，光動(dòng)力療效取決于光敏劑的優(yōu)劣?；诠鈩?dòng)力治 療在治療腫瘤和其他疾病方面的潛力，科學(xué)界普遍認(rèn)為，光動(dòng)力治療將成為21世紀(jì)的重要 醫(yī)療方法?，F(xiàn)在臨床主要應(yīng)用的光敏劑為卟非姆納為第一代光敏劑。1993年，光敏素 II 由加拿大 QLT 公司（Quadra Logic Technologies Phototherapeutics Inc)正式投產(chǎn)，商 品名卟非姆鈉 （Porfimer sodium)。該藥先后在荷蘭（1994)、加拿大（1995)、日本（1996)、 美國(guó)（1996)、法國(guó)（1997)、德國(guó)（1997)、英國(guó)（2001)、以色列（2002)、葡萄牙（2002)、希臘 (2003)等國(guó)家上市。
[0006] 盡管卟非姆納在臨床上取得了成功，但其組分復(fù)雜，各種成分在光動(dòng)力損傷中的 作用至今也未弄清，占藥物總量20%以上的非活性成分不僅不能對(duì)病變的靶組織產(chǎn)生有效 的光動(dòng)力損傷作用，反而成為導(dǎo)致正常組織發(fā)生光敏反應(yīng)的禍?zhǔn)住Ｒ虼?，第一代光敏劑的組 織選擇性和光動(dòng)力損傷強(qiáng)度的穩(wěn)定性都很差，皮膚光毒性強(qiáng)，避光時(shí)間長(zhǎng)（治療后病人要 嚴(yán)格避光4-6周）。此外，混合卟啉類(lèi)光敏劑的吸收光譜在治療波長(zhǎng)630nm處的吸收帶很 弱，不能很好地吸收紅光部分，治療深度不夠（約2_)，也影響其臨床療效。雖然這些不足 并沒(méi)有妨礙卟非姆納成為一種有用的抗癌和其他疾病的藥物，然而探索具有更好的物理、 化學(xué)和光譜特性的第二代光敏劑就變得更有意義，所以開(kāi)發(fā)第二代抗癌光敏劑是國(guó)家上的 研發(fā)熱點(diǎn)。
[0007] 酞菁配合物作為PDT治療中的光敏劑優(yōu)于目前臨床使用的卟非姆鈉，其優(yōu)點(diǎn)可歸 納如下：1)結(jié)構(gòu)明確，性質(zhì)穩(wěn)定。其具有一大的共軛體系，結(jié)構(gòu)明確，性質(zhì)穩(wěn)定。并且可根 據(jù)需要通過(guò)改變中心離子、軸向配體、環(huán)上取代基的類(lèi)型及數(shù)目來(lái)合成所需要的藥物，選擇 余地大；2)相對(duì)容易制備，成本較低；3)有最佳的作用波長(zhǎng)和對(duì)組織的穿透能力較強(qiáng)。酞菁 配合物最大吸收波長(zhǎng)一般在660-700nm間，其對(duì)波長(zhǎng)680nm的光的吸收強(qiáng)度是卟非姆鈉的 10-50倍，而680nm的光對(duì)皮膚組織的穿透能力比630nm提高了 20%，對(duì)腦組織的穿透能力 提高了 50%，因此比卟非姆鈉更適合于深部癌組織的治療；4)暗毒性低，皮膚光毒性低。盡 管有許多酞菁配合物已經(jīng)作為光敏劑被研究，但這些化合物對(duì)腫瘤的靶向攝取率還有一定 的局限。因此，如何設(shè)計(jì)并合成得到腫瘤靶向治療的光敏藥物是近期研究熱點(diǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，提供一種二酞菁鋅配合物及其制備 方法和應(yīng)用，以克服現(xiàn)有酞菁配合物光活性對(duì)腫瘤的靶向性低的技術(shù)問(wèn)題。
[0009] 為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0010] 一種二酞菁鋅配合物，其分子結(jié)構(gòu)式為下述（I ):
[0011]

【權(quán)利要求】
1. 一種二酞菁鋅配合物，其分子結(jié)構(gòu)式為下述（I ):
2. -種二酞菁鋅配合物的制備方法，包括如下步驟： 將β -單羧基取代酞菁鋅與2, 2' -二硫二乙醇溶解于有機(jī)反應(yīng)溶劑中后降溫至低于 5°C，再加入縮合劑、縮合活化劑和催化劑得到反應(yīng)物混合溶液； 將所述反應(yīng)物混合溶液升溫至30?60°C進(jìn)行縮合反應(yīng)直至反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)液冷卻到 室溫，過(guò)濾，收率濾液，除去溶劑，純化，得到如下結(jié)構(gòu)式為（I )所示的二酞菁鋅配合物，
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的二酞菁鋅配合物的制備方法，其特征在于：所述β -單羧基 取代酞菁鋅與2, 2'-二硫二乙醇的摩爾比為I : (1?0. 1)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的二酞菁鋅配合物的制備方法，其特征在于：所述β-單羧基 取代酞菁鋅與縮合劑的摩爾比為I : (1?4);和/或 所述β -單羧基取代酞菁鋅與縮合活性劑的摩爾比為I : (1?4);和/或 所述β -單羧基取代酞菁鋅與催化劑的摩爾比為1 : (〇. 1?4)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的二酞菁鋅配合物的制備方法，其特征在于：所述純化方法如 下： 將除去溶劑后的固體用硅膠色譜分離純化，收集所述二酞菁鋅配合物；其中，所述硅膠 色譜分離純化所用的解析劑選用Ν，Ν' -二甲基甲酰胺、四氫呋喃、三氯甲烷、乙腈、丙酮、三 乙胺、吡啶、二甲亞砜、三氯甲烷、二氯甲烷、正己烷、甲醇、乙醇中的一種或兩種以上的混合 物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的二酞菁鋅配合物的制備方法，其特征在于：所述解析劑選用 二氯甲烷與乙醇的混合物或三氯甲烷與甲醇的混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2-6任一所述的二酞菁鋅配合物的制備方法，其特征在于：所述縮合 劑選用二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺、 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽、0-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基）-二 (二甲胺基）碳鎗六氟磷酸鹽、〇_(苯并三氮唑-1-基）_二（二甲胺基）碳鎗六氟磷酸鹽、 〇_(苯并三氮唑-1-基）_二（二甲胺基）碳鎗四氟硼酸鹽、〇-(N_ 丁二酰亞胺基）_二（二 甲胺基）碳鎗四氟硼酸鹽中的至少一種；和/或 所述縮合活化劑選用1-羥基苯并三氮唑、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑、N-羥基琥珀酰 亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺中的至少一種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2-6任一所述的二酞菁鋅配合物的制備方法，其特征在于：所述催化 劑選用4-N，N-二甲基吡啶、吡啶、三乙胺中的至少一種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2-6任一所述的二酞菁鋅配合物的制備方法，其特征在于：有機(jī)溶解 選用N，N' -二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、三氯甲烷、乙腈中的至少一種。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的二酞菁鋅配合物或2-6任一所述的二酞菁鋅配合物的制備 方法所制備的二酞菁鋅配合物在光動(dòng)力藥物或光敏藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K41/00GK104230944SQ201410521737
【公開(kāi)日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2014年9月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月30日
【發(fā)明者】蔣雄杰, 黃權(quán)華, 楊戰(zhàn)鏖 申請(qǐng)人:深圳華潤(rùn)九新藥業(yè)有限公司