一種水溶性氨基多羧酸修飾酞菁化合物的制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)的水溶性氨基多羧酸修飾酞菁化合物、制備方法及用途。水溶性氨基多羧酸修飾酞菁化合物的特征是側(cè)鏈或中心連有氨基多羧酸，側(cè)鏈連接的為下述結(jié)構(gòu)(I)所示，中心連接的為下述結(jié)構(gòu)(II)所示：本發(fā)明的水溶性氨基多羧酸修飾酞菁化合物制備方法簡(jiǎn)單易于操作，酞菁類化合物經(jīng)此方法修飾后，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，在碳酸氫鈉水溶液中可完全溶解，酞菁自身聚集度降低，且在近紅外區(qū)域600-900nm有吸收，可應(yīng)用于近紅外熒光成像和光動(dòng)力治療腫瘤領(lǐng)域。
【專利說(shuō)明】一種水溶性氨基多羧酸修飾酞菁化合物的制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)合成和藥物領(lǐng)域，具體涉及一種水溶性氨基多羧酸修飾酞菁化合物、制備方法及用途。特別是涉及通過(guò)酞菁活性中間體與氨基多羧酸酐反應(yīng)，得到可溶解于碳酸氫鈉水溶液的氨基多羧酸修飾酞菁化合物，以及此氨基多羧酸修飾酞菁化合物在光動(dòng)力治療腫瘤方面和近紅外熒光成像方面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]惡性腫瘤是當(dāng)今世界最難治愈的疾病之一，全世界每年約有760萬(wàn)人因此喪生。目前腫瘤的臨床治療方法有化療、放療、手術(shù)和生物防治等，但尚無(wú)一種治療手段能做到既根除腫瘤又兼顧患者的生存質(zhì)量，因此認(rèn)識(shí)疾病的源由和探索新的治療方法顯得尤為迫切。[0003]光動(dòng)力療法(Photodynamic Therapy, PDT)是近年發(fā)展起來(lái)的一種新的腫瘤治療方法。它利用腫瘤組織對(duì)特定化學(xué)物質(zhì)的選擇性攝入，在氧氣存在的條件下通過(guò)一定波長(zhǎng)的光激發(fā)產(chǎn)生光動(dòng)力效應(yīng)而達(dá)到破壞腫瘤組織的目的。由于光敏劑在不同組織中的半衰期有差異，造成腫瘤組織中光敏劑的濃度明顯高于正常組織，因此可以利用這一差異進(jìn)行靶向性治療。1993年，加拿大衛(wèi)生部正式批準(zhǔn)PhotofrinII用于膀胱癌的治療。此后，日本、美國(guó)、英國(guó)、德國(guó)、荷蘭、挪威等十幾個(gè)國(guó)家也相繼批準(zhǔn)PDT用于胃癌、肺癌、食管癌、宮頸癌等惡性腫瘤的治療，光動(dòng)力療法在臨床應(yīng)用中的地位得到確立。
[0004]近紅外突光成像(Near-1nfrared fluorescent, NIRF)作為光學(xué)成像領(lǐng)域中的一種非侵入式診斷方法，具有能量輻射低、敏感性高和組織穿透性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。它的基本原理是以特定波長(zhǎng)的激發(fā)光源照射光敏劑，使光敏劑產(chǎn)生不同光譜特性的光子信號(hào)，然后通過(guò)信號(hào)采集和數(shù)據(jù)處理得到相應(yīng)的圖像。在近紅外光譜區(qū)，生物樣品基體的光吸收或熒光強(qiáng)度很小，如血紅蛋白和水在該區(qū)域的吸收都極小，因而背景干擾大大降低；且由于散射光強(qiáng)度與波長(zhǎng)的四次方成反比，隨著波長(zhǎng)的增加，拉曼散射迅速減小，使散射干擾也大為減??；同時(shí)近紅外熒光可以穿透生物組織的距離最大。因此，采用近紅外熒光成像不僅靈敏度高，而且可以對(duì)深層的組織和器官進(jìn)行探測(cè)和成像。
[0005]光動(dòng)力治療和近紅外熒光成像研究的核心是光敏劑。由于目前臨床上使用的光敏劑存在有效成分不確定、體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)、易聚集、長(zhǎng)波方向吸收差等缺陷，因此人們紛紛開(kāi)始探求新型的光敏藥物。其中，酞菁被認(rèn)為是最有希望的新一代光敏劑。1985年以色列化學(xué)家Ben-Hur等首先報(bào)道了氧化鋁酞菁對(duì)癌細(xì)胞的光滅活作用，引起了藥物學(xué)家的廣泛興趣。酞菁是一類由四個(gè)異吲哚單元組成的具有18個(gè)共軛電子體系的大環(huán)化合物，作為一種完全由人工合成的光敏劑，其結(jié)構(gòu)和組成明確，質(zhì)量可控，并可對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，獲得具有優(yōu)良物理化學(xué)性質(zhì)的光敏藥物。與卟啉等其它類型的光敏劑相比，酞菁具有以下優(yōu)點(diǎn):如化合物成分單一，良好的光熱穩(wěn)定性和生物活性，較高的摩爾消光系數(shù)、單線態(tài)氧和熒光量子產(chǎn)率等，因而酞菁類化合物適合于生物組織成像與光動(dòng)力治療。但由于無(wú)取代的酞菁幾乎不溶于水和有機(jī)溶劑，極大地限制了它的應(yīng)用。改善酞菁水溶性的方法，一般是在苯環(huán)上引入磺酸、氨基酸、羧酸、糖或PEG等親水性基團(tuán)。上述方法修飾的化合物有些TOT效應(yīng)不高，有些合成工藝復(fù)雜，分離冗長(zhǎng)繁瑣，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。由于氨基多羧酸體系如Gd-DTPA修飾卟啉作為磁成像探針?lè)肿樱呀?jīng)用于臨床，具有良好的生物相容性和明晰的代謝途徑，且合成方法相對(duì)容易，可以直接通過(guò)酯鍵或酰胺鍵進(jìn)行連接。因而我們借助該體系在酞菁周邊引入氨基多羧酸類極性基團(tuán)，合成了一系列新的光敏劑。該些光敏劑具有較好的水溶性和組織相容性，不僅易于配藥，更重要的是增加了光敏劑在腫瘤等靶組織的分布和選擇性攝入，使得光動(dòng)力效果得以加強(qiáng)，而副作用降低，且對(duì)皮膚的光毒性遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于卟啉。氨基多羧酸修飾酞菁化合物的最大吸收波長(zhǎng)在650nm，熒光發(fā)射波長(zhǎng)在690nm，正好在人體組織最佳透射波段范圍^60-900nm)內(nèi)，在水溶液中的熒光量子效率為0.27-0.5，遠(yuǎn)高于ICG (美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的光學(xué)成像探針，熒光量子效率小于0.1)。因此，氨基多羧酸修飾酞菁化合物不僅可以作為高效、低毒的新型水溶性光敏劑用于腫瘤治療，還適合作為近紅外熒光成像探針用于腫瘤的早期診斷，在光動(dòng)力治療和近紅外熒光成像方面均有重要應(yīng)用價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有光敏劑水溶性差、療效弱、副作用大、合成工藝復(fù)雜和光學(xué)成像探針?biāo)苄圆?、在近紅外區(qū)域熒光量子產(chǎn)率低、光學(xué)穩(wěn)定差等技術(shù)的不足，提供一種具有水溶性的氨基多羧酸修飾酞菁化合物。
[0007]本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種水溶性氨基多羧酸修飾酞菁化合物的制備方法。
[0008]本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供一種水溶性氨基多羧酸修飾酞菁化合物作為光動(dòng)力抗腫瘤藥物的用途。
[0009]本發(fā)明的第四個(gè)目的是提供一種水溶性氨基多羧酸修飾酞菁化合物作為近紅外熒光分子探針的用途。
[0010]本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下:
[0011]一種水溶性氨基多羧酸修飾酞菁化合物具有下述結(jié)構(gòu):
[0012]
【權(quán)利要求】
1.一種水溶性氨基多羧酸修飾酞菁化合物，其特征是側(cè)鏈或中心連有氨基多羧酸，側(cè)鏈連接的為下述結(jié)構(gòu)(I)所示，中心連接的為下述結(jié)構(gòu)(II)所示:
2.一種水溶性氨基多羧酸修飾酞菁化合物的制備方法，其特征是通過(guò)酞菁活性中間體與氨基多羧酸酐反應(yīng)，得到可溶解于碳酸氫鈉水溶液的氨基多羧酸修飾酞菁化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是包括如下步驟:將0.3-0.7g酞菁活性中間體和0.1-0.6g多氨基羧酸酐溶于40-200mL的N，N- 二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中，在堿性催化劑催化下，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3-48h，反應(yīng)完畢加入160-300mL無(wú)水乙醚或丙酮或乙酸乙酯或二氯甲烷或水，靜置待沉淀析出完全后，純化分離得到可溶解于碳酸氫鈉水溶液的氨基多羧酸修飾酞菁化合物。 所述酞菁活性中間體的特征是:
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征是所述氨基多羧酸酐為胺三乙酸雙環(huán)酐、或乙二胺四乙酸雙環(huán)酐，或二乙烯三胺五乙酸雙環(huán)酐，或三乙烯四胺六乙酸雙環(huán)酐。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征是堿性催化劑為三乙胺，或4-二甲氨基吡啶，或碳酸鈉，或碳酸氫鈉。
6.權(quán)利要求1所述的氨基多羧酸修飾酞菁化合物在制備光敏抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1所述的氨 基多羧酸修飾酞菁化合物在在近紅外熒光成像領(lǐng)域的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K49/00GK103539799SQ201310389970
【公開(kāi)日】2014年1月29日 申請(qǐng)日期:2013年8月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月29日
【發(fā)明者】劉天軍, 郭江紅, 洪閣 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所