專利名稱：7-氨基-3-無-3-頭孢-4-羧酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及7-氨基-3-無-3-頭孢-4-羧酸(以下簡稱7-ANCA)的制備技術(shù)，它是頭孢唑 肟(Ceftizoxime)和頭孢布烯(Ceftibuten)的共同母核。
背景技術(shù)：
頭孢唑肟和頭孢布烯屬于第三代頭孢類抗生素，其合成方法分四種，合成路線如下 1.合成路線一的反應(yīng)式如下
,n,。HNaBH4 gT^^OH
CH3S02C1 O
'OSO線
TEA
O外O
2
HCl.H2NwS
Et,NH
H7N,
CF3CO'OH o,N.
O八OH
5 6 1
上述合成路線以7-苯乙酰氨-3-羥基-3-頭孢-4-羧酸-oc-苯基芐酯2為原料，先用硼氫化鈉還 原母核3位和4位之間的雙鍵得中間體3，然后用甲基磺酰氯酯化3位羥基得中間體4，用 五氯化磷和吡啶來脫除7位氨基上的保護基得中間體5,再用堿脫除3位甲基磺酸酯基以恢 復(fù)母核3位和4位之間的雙鍵得中間體6，最后用三氟乙酸來脫除4位羧基上的保護基以得 到產(chǎn)品7-ANCA 1。文獻(xiàn)見US4647658; US3989695 ; US5660711及Pure & Appl. Chem.,1987，59(8):1041-1046。其缺點是工業(yè)化收率一般，產(chǎn)品外觀不好，且產(chǎn)生大量含磷廢 物，三氟乙酸原料價格昂貴。
合成路線二的反應(yīng)式如下:
-3 S^^OH
COOC(CH3)3
TPP
NaOH
0 0^~NspPPh3
COOC(CH3)3
0,
Rh
COOC(CH3)3
0<formula>formula see original document page 6</formula>該方法采用五氯化磷和吡啶來脫除7位氨基上的保護基，用三氟乙酸來脫除4-位羧基上 的保護基。不同的是利用維悌烯(Wittig)反應(yīng)來閉環(huán)形成中間體lO。文獻(xiàn)US4430498; Chemistry and Biology of P-Lactam Autibiotics Penicilins and Cephalosporins Volume 1， PI70; Helvetica Chimica Acta 1972,55(43): 423~429。缺點是起始原料不易得到，產(chǎn)品外觀差，產(chǎn)生含磷廢物，三氟乙酸價貴。 3.合成路線三的反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 6</formula>該方法采用五氯化磷和吡啶來脫除7位氨基上的保護基，用三氟乙酸來脫除4-位羧基上 的保護基。不同的是使用三丁基錫脫除潛在母核3位上的氯，用苯亞磺酸銅來閉環(huán)形成中間 體14。文獻(xiàn)見CN7190714; J. Chem. Soc. Perkin Trans 1,1999,(23):3463。其缺點是三丁基錫
價格昂貴，使用條件苛刻，產(chǎn)生大量含銅、含錫和含磷的廢物，產(chǎn)品中金屬離子殘留過高 4.合成路線四的反應(yīng)式如下
<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 7</formula>
第四條合成路線同樣采用五氯化磷和吡啶來脫除7位氨基上的保護基，采用三氟乙酸來 脫除4位羧基上的保護基。不同的是用鋅粉加酸還原消除3位磺酸酯得中間體18。相關(guān)文獻(xiàn) 見Pure &Apple.Chem.， 1987,59(8) :1041-1046;昭54-3087; US4013651; US3925372。其缺
點是產(chǎn)品外觀不好，產(chǎn)生大量含鋅和含磷的廢物，三氟乙酸和鋅金屬價格均較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的制備7-ANCA的方法,克服上述制備方法中存在的缺點。 本發(fā)明的7-氨基-3-無-3-頭孢環(huán)-4-羧酸的制備方法，以市場上易得的7-苯乙酰氨-3-羥基 -3-頭孢-4-羧酸-對硝基芐基酯19為原料，先用金屬硼氫化物還原母核3位和4位之間的雙 鍵得中間體20，然后用磺酰鹵化物酯化3位羥基得中間體21，再用堿脫除3位磺酸酯以恢 復(fù)3位和4位之間的雙鍵得中間體22，最后用催化加氫方法脫除4位羧基上的保護基得中間 體23,用酶解法脫除7位氨基上的保護基得到產(chǎn)品7-ANCA。各步驟反應(yīng)式如下 (A)(C)
式中R為甲基、乙基或?qū)妆交?，X為氯或溴。
在步驟(A)中，使用合適的還原劑來還原母核3位和4位之間的雙鍵，合適溫度為-70'C — 5(TC，合適溶劑為鹵代烴溶劑、質(zhì)子溶劑或低沸點極性非質(zhì)子溶劑。
在步驟(B)中，使用合適的低垸烴磺?；飦砻摮?位羥基，使用合適的有機堿或無機堿
作縛酸劑，合適的溫度為-55t:—5(rc，合適的溶劑為鹵代烴溶劑、質(zhì)子溶劑或低沸點極性非
質(zhì)子溶劑。
在步驟(c)中，使用合適的堿來脫除磺酸酯。
在步驟(D)中，使用催化加氫方法來脫除4位羧酸上的保護基，合適的PH值范圍為5 — 11。 在步驟(E)中，使用合適的固定?；竵砻摮?位氨基上的保護基，合適的PH值范圍為6—9。 在步驟(A)中，合適的還原劑為硼氫化鉀或硼氫化鈉等。合適溶劑為鹵代烴溶劑、質(zhì)子溶 劑或低沸點極性非質(zhì)子溶劑，其中鹵代烴溶劑包括二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，2-
溴乙烷等的一種或幾種混合；質(zhì)子溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等的一種或幾種混合； 低沸點極性非質(zhì)子溶劑包括酰胺類、亞砜類、腈類和醚類。其中酰胺類為N，N-二甲基甲酰 胺、N,N-二甲基乙酰胺等，亞砜類為二甲基亞砜等，腈類為乙腈等，醚類為四氫呋喃、二氧 六環(huán)、二甘醇單乙醚、二甘醇雙乙醚等。
在步驟(B)中，合適的低烷烴磺酰物為甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、甲基磺酰溴、乙基磺酰 溴、對甲苯磺酰氯等。合適的有機堿包括三乙胺、三正丁胺、三辛胺、吡啶、嘧啶、甲基 嗎啉、N，N-二甲基苯胺、甲醇鈉、乙醇鈉等，合適的無機堿包括片堿、氫氧化鉀、碳酸鈉、 碳酸氫鈉等。合適的溶劑為鹵代烴溶劑、質(zhì)子溶劑或低沸點極性非質(zhì)子溶劑，其中鹵代烴溶 劑包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙垸、1，2-溴乙垸等的一種或幾種混合；質(zhì)子溶劑包括 甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等的一種或幾種混合；極性非質(zhì)子溶劑包括酰胺類、亞砜類、腈 類、醚類和酮類。其中酰胺類為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，亞砜類為二甲基
亞砜等，腈類為乙腈等，醚類為四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甘醇單乙醚、二甘醇雙乙醚等，酮
類為丙酮、甲基異丁酮、丁酮等一種或幾種混合；
在步驟(C)中，合適的堿為有機堿和無機堿。合適的有機堿包括三乙胺、二乙胺、三正 丁胺、三辛胺、吡啶、嘧啶、甲基嗎啉、N，N-二甲基苯胺、甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀等，合 適的無機堿包括片堿、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。
在步驟(D)中，催化加氫所用合適的金屬催化劑為以活性碳作載體的鉑、鈀、銠催化劑或 雷尼鎳催化劑，合適的PH值為5.0—11。
在步驟(E)中，合適的固定?；?，固定?；笧镻GK-400，合適的PH值為6—9。
本發(fā)明在試驗中發(fā)現(xiàn)若采用7-苯乙酰氨-3-羥基-3-頭孢-4-羧酸-對硝基節(jié)基酯作起始原 料，則在低溫條件下用硼氫化鉀或硼氫化鈉還原3位和4位之間的雙鍵時，4位酯基未被還 原成醇。更有意思的是，當(dāng)使用催化加氫方法來脫除4位羧基保護時，3位和4位之間的雙 鍵未被還原。
本發(fā)明回收使用貴金屬催化劑和酶催化劑，以環(huán)境較友好的方式獲得產(chǎn)品7-ANCA。它 避免使用PCls等對環(huán)境污染較大的原料，同時避免使用價格昂貴的三氟乙酸等原料。整個工 藝簡單易行，既提高了產(chǎn)品質(zhì)量，又降低了生產(chǎn)成本，而且減少了環(huán)境污染。
具體實施例方式
以下實施例旨在說明本發(fā)明的本質(zhì)，非限制本發(fā)明的實現(xiàn)方式。
反應(yīng)原料7-苯乙酰氨-3-羥基-3-頭孢-4-羧酸-對硝基芐基酯，以下簡稱3-羥基頭孢化合 物19
實施例1
在500ml的三口燒瓶(帶溫度計、機械攪拌)稱取46.9g3-羥基頭孢化合物19(0.1mo1)， 加入200ml四氫呋喃溶解。降溫到-30'C，加入5.4g硼氫化鉀(O.lmol)。繼續(xù)降溫到-60'C， 緩慢滴加100ml乙醇。滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)1小時，取樣進(jìn)行HPLC檢測，控制反應(yīng)原料19 含量《0.5°/。。加入400ml純化水，緩慢升溫到室溫，析出固體。在室溫下減壓回收四氫呋喃 溶劑。過濾，干燥，得42.39g白色固體產(chǎn)品20 (摩爾收率為90%， HPLC面積歸一法含量 為98%)。
在1000ml的三口瓶中加入42.3g上述產(chǎn)品20(0.09mol)，加入300ml四氫呋喃溶解。降溫 至ij-15。C,加入13.7g甲基磺酰氯(0.12mol)，攪拌10分鐘。滴加13.1g三乙胺(0.13mol)形成 中間體21。取樣進(jìn)行HPLC檢觀ij，控制反應(yīng)原料20含量《0.4。/。。加入20.8ml 二乙胺(0.2mo1), 室溫下攪拌2小時后加入100ml水，析出固體產(chǎn)品22。過濾，加入600ml四氫呋喃，升溫到 40 —50。C溶解濾餅。用純堿控制ra值為7.5 — 8.0，加入10g鈀/碳金屬催化劑(鈀含量重量比 為5%)。用氮氣趕走空氣，常壓通入氫氣3—4小時。取樣進(jìn)行HPLC檢測，控制反應(yīng)原料 22含量《1.0%。過濾回收鈀/碳。在室溫下減壓回收濾液中四氫呋喃溶劑后，加入300ml水 溶解粘狀物23。加入40g固定酰化酶PGK-400，保持30 —33°C，用5%Na2C03溶液控制PH 值7 — 8。取樣進(jìn)行HPLC檢測，控制反應(yīng)原料23含量《0.5%。過濾回收固定?；?。收集 濾液，將濾液降溫到(TC。用2N鹽酸調(diào)節(jié)PH值到2.5，析出白色固體。過濾，減壓干燥， 得到白色固體粉末產(chǎn)品7-ANCA8.1g (以中間體20計算，摩爾收率為45%)。 產(chǎn)品旋光值+247° +253° (1% 7-ANCA產(chǎn)品溶于0. 1N Na2C(V溶液)。
IR(NiC0let, KBr) :3182cnT'， 1803cm—', 1614cm—', 1547cm國'，1531cm—', 1417cm—', 1350cm管'，
'■R5 (Bruke Adance500MHz， D20+NaHC03， ppm) :3.28(iH，d,j=i8.81,6.31Hz); 3.52aH，d,j=i8.84,
2.48Hz): 4. 65(1H，d, J=4. 92Hz); 4. 91 (1H, d, J=4. 98Hz) ; 6. 12 (1H, d, J=8. 82, 2. 49Hz)。 實施例2
在500ml的三口燒瓶(帶溫度計、機械攪拌)稱取46.9g 3-羥基頭孢化合物19(0.1mol), 加入二氯甲烷200ml溶解。降溫至IJ-30'C，加入4.18g硼氫化鈉(0.11mo1)。繼續(xù)降溫到-55'C, 緩慢滴加100ml甲醇。滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)1小時，取樣進(jìn)行HPLC檢測，控制反應(yīng)原料19 含量《0.5%。加入400ml純化水，緩慢升溫到室溫，析出固體。在室溫下減壓回收二氯甲垸 和甲醇溶劑。過濾，干燥，得41.5g白色固體產(chǎn)品20 (摩爾收率為88%， HPLC面積歸一法 含量為98.5%)。
在1000ml的三口瓶中加入41.4g上述產(chǎn)品20(0.088mol)，加入350ml四氫呋喃溶解。降 溫到-15X:,加入22.8g對甲苯磺酰氯(0.12mol),攪拌10分鐘。滴加25ml三正丁胺形成中
間體21。取樣進(jìn)行HPLC檢測，控制反應(yīng)原料20含量《0.4%。加入20.1g二丙胺(0.2mol)， 室溫攪拌2小時后加入100ml水，析出固體產(chǎn)品22。過濾，加入600mll，4-二氧六環(huán)溶解濾 餅，升溫到室溫。用純堿控制PH值在6.5 — 8.0，加入10g5M鉑/碳。用氮氣趕走空氣，通入 氫氣3—4小時。取樣進(jìn)行HPLC檢觀J，控制反應(yīng)原料22含量《1.0%。過濾回收鉑/碳。在室 溫下減壓回收濾液中溶劑后，加入300ml水溶解粘狀物23，然后加入40g固定?；窹GK-400。 保持30—33t:,用5WNa2C03溶液控制PH值7—8。取樣進(jìn)行HPLC檢測，控制反應(yīng)原料 23含量《0.5%。過濾回收固定?；?。收集濾液，將濾液降溫到0'C。用2N鹽酸調(diào)節(jié)PH 值到2.5，析出白色固體。過濾，減壓干燥，得到產(chǎn)品7-ANCA11.79g C0.059mo1，以中間體 20計算，摩爾收率為67%)。 實施例3
在500ml的三口燒瓶(帶溫度計、機械攪拌)稱取46.9g3—羥基頭孢化合物19(0.1mol), 加入100ml 二氯甲烷和100ml四氫呋喃溶解。降溫到-30'C，加入5.4g硼氫化鉀(O.lmol) (O.llmol)。繼續(xù)降溫到-6(TC，緩慢滴加100ml乙醇。滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)1小時，取樣進(jìn)行 HPLC檢測，控制反應(yīng)原料19含量《0.5%。加入400ml純化水，緩慢升溫到室溫，析出固 體。在室溫下減壓回收二氯甲烷和四氫呋喃溶劑。過濾，干燥，得43g白色固體20 (摩爾收 率為91.3%, HPLC面積歸一法含量為98.7%)。
在1000ml的三口瓶中加入43g上述產(chǎn)品20(0.0913mol),加入1，4-二氧六環(huán)300ml。降溫 至ij-15。C，加入19.3g乙基磺酰氯(0.15mol)，攪拌10-25分鐘。滴加15.15g三乙胺(0.15mo1) 形成中間體21。取樣進(jìn)行HPLC檢測，控制反應(yīng)原料20含量《0.4%。加入10.8g甲醇鈉 (0.2mol),室溫攪拌2小時后加入100ml水，析出固體產(chǎn)品22。過濾，濾餅水洗后加入600ml 甲醇溶解濾餅，升溫到室溫。用純堿控制PH值在6.5—8.0，加入10g 5%鈀/碳。用氮氣趕 走空氣，通入氫氣3—4小時。取樣進(jìn)行HPLC檢測，控制反應(yīng)原料22含量《1.0%?；厥这Z /碳。在室溫下減壓回收濾液中溶劑后，加入300ml水溶解粘狀物23,然后加入40g固定酰 化酶PGK-400。保持30—33。C，用5%氫氧化鈉溶液控制PH值7—8。取樣進(jìn)行HPLC檢測， 控制反應(yīng)原料23含量《0.5%。回收固定?；浮Ｊ占癁V液，將濾液降溫到O'C。用2N鹽酸 調(diào)節(jié)PH到2.5，析出白色固體。過濾，減壓干燥，得到產(chǎn)品7-ANCA 14.5g (以中間體20計 算，摩爾收率為79.2%)。 實施例4
同實施例3制備得43g白色固體20。
在1000ml的三口瓶中加入150mll四氫呋喃和150ml丙酮溶解43g白色固體20
11
(0.0913mol)。降溫到-15。C,加入19.1g甲基磺酰溴(0.12mol)，攪拌10分鐘。滴力UlO.lg吡 啶(0.128mol)形成中間體21。取樣進(jìn)行HPLC檢測，控制反應(yīng)原料20含量《0.4%。加入13.6g 乙醇鈉(0.2mol)，室溫攪拌2小時后加入100ml水，析出固體產(chǎn)品22。過濾，加入300mL 乙醇溶解濾餅，升溫到室溫。用純堿控制PH值在6.5 —8.0,加入10g5M鈀/碳。用氮氣趕走 空氣，通入氫氣3—4小時。取樣進(jìn)行HPLC檢測，控制反應(yīng)原料22含量《1.0%?；厥这Z/ 碳。在室溫下減壓回收濾液中溶劑后，加入300ml水溶解粘狀物23。加入40g固定?；?PGK-400，保持30 — 33'C。用5%純堿溶液控制PH值為7—8。取樣進(jìn)行HPLC檢測，控制 反應(yīng)原料23含量《0.5%?；厥展潭；浮Ｊ占癁V液，將濾液降溫到(TC。用2N鹽酸調(diào)節(jié) PH到2.5，析出白色固體。過濾，減壓干燥，得到產(chǎn)品13.02g7-ANCA (以中間體20計算， 摩爾收率為70%)。 實施例5
同實施例3制備得43g白色固體20。
在1000ml的三口瓶中加入150ml甲醇和150ml丙酮溶解43g白色固體20(0.0913mol)。 降溫到-15'C，加入14.8甲基磺酰氯(0.13mol)，攪拌10分鐘。滴加13.2gN-甲基嗎啉(0.13mo1) 形成中間體21。取樣進(jìn)行HPLC檢測，控制反應(yīng)原料20含量《0.4%。加入27.1g 二丁胺 (0.21mol)，室溫攪拌2小時后加入100ml水，析出固體22。過濾，加入30ml水和300ml 乙腈，升溫到40—50。C溶解。用純堿控制PH值在7.5 — 8.0，加入2g50X雷尼鎳。用氮氣趕 走空氣，通入氫氣3—4小時。取樣進(jìn)行HPLC檢測，控制反應(yīng)原料22含量《1.0%。氮氣吹 掃，過濾回收雷尼鎳。在室溫下減壓回收濾液中乙腈后，加入300ml水溶解粘狀物23。加入 40g固定?；窹GK-400,保持30—33'C。用5%純堿溶液控制PH值為7—8。取樣進(jìn)行HPLC 檢觀ij，控制反應(yīng)原料23含量《0.5%?；厥展潭；浮Ｊ占癁V液，將濾液降溫到0'C。用 2N鹽酸調(diào)節(jié)PH到2.5，析出白色固體。過濾，減壓室溫干燥，得產(chǎn)品7-ANCA14.6g (以中 間體20計算，摩爾收率為80%)。
權(quán)利要求
1、一種7-氨基-3-無-頭孢-4-羧酸的制備方法，其特征是以7-苯乙酰氨-3-羥基-3-頭孢-4-羧酸-對硝基芐基酯19為原料，先用金屬硼氫化物還原母核3位和4位之間的雙鍵得中間體20；然后用磺酰鹵化物酯化3位羥基得中間體21；再用堿脫除3位甲基磺酸酯基以恢復(fù)3位和4位之間的雙鍵得中間體22；最后用催化加氫法脫除4位羧基上的保護基得中間體23；用酶解法脫除7位氨基上的保護基得產(chǎn)品7-ANCA1；各步驟的反應(yīng)式如下式中R為甲基、乙基或?qū)妆交?，X為氯或溴。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是在步驟(A)中，還原母核3位和4位之間雙 鍵所用的還原劑為硼氫化鉀或硼氫化鈉，反應(yīng)溫度為-70'C—50'C,反應(yīng)溶劑為鹵代烴溶 齊U、質(zhì)子溶劑或低沸點極性非質(zhì)子溶劑。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是所述鹵代烴溶劑包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,2-溴乙烷的一種或幾種混合；質(zhì)子溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇 的一種或幾種混合；低沸點極性非質(zhì)子溶劑包括酰胺類、亞砜類、腈類或醚類；所述 酰胺類為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；亞砜類為二甲基亞砜；腈類為乙腈； 醚類為四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甘醇單乙醚或二甘醇雙乙醚。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是在步驟(B)中，所述酰鹵化物為甲基磺酰氯、 乙基磺酰氯、甲基磺酰溴、乙基磺酰溴或?qū)妆交酋Ｂ龋粔A為有機堿或無機堿作為縛酸 齊U，反應(yīng)溫度為-55'C—50'C,反應(yīng)溶劑為鹵代烴溶劑、質(zhì)子溶劑或低沸點極性非質(zhì)子溶劑。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是所述有機堿包括三乙胺、三正丁胺、三 辛胺、吡啶、嘧啶、甲基嗎啉、N，N-二甲基苯胺、甲醇鈉、乙醇鈉；無機堿包括片堿、 氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉。
6、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是所述鹵代烴溶劑包括二氯甲烷、氯仿、 1,2-二氯乙烷、1，2-溴乙烷的一種或幾種混合；質(zhì)子溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇的一種或幾種混合；低沸點極性非質(zhì)子溶劑包括酰胺類、亞砜類、腈類和醚類；所述 酰胺類為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺；亞砜類為二甲基亞砜；腈類為乙腈； 醚類為四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甘醇單乙醚或二甘醇雙乙醚。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是在步驟(C)中，脫除磺酸酯所用的堿包括 三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三辛胺、吡啶、嘧啶、甲基嗎啉、N，N-二甲基苯胺、甲醇 鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、片堿、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是在步驟(D)中，催化加氫所用的催化劑包括: 以活性碳作載體的鉑、銠、鈀催化劑或雷尼鎳催化劑，PH值范圍為5 — 11。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是在步驟(E)中，脫除7位氨基上保護基所用 的固定?；笧镻GK-400， PH值范圍為6—9。
全文摘要
本發(fā)明提供一種7-氨基-3-無-頭孢-4-羧酸(簡稱7-ANCA)的制備方法。以7-苯乙酰氨-3-羥基-3-頭孢-4-羧酸-對硝基芐基酯為原料，先用金屬硼氫化物還原母核3位和4位之間的雙鍵，然后用磺酰鹵化物酯化3位羥基，再用堿脫除3位甲基磺酸酯基以恢復(fù)3位和4位之間的雙鍵，最后用催化加氫法脫除母核4位羧基上的保護基，用酶法脫除母核7位氨基上的保護基，獲得產(chǎn)品7-ANCA。整個工藝簡單易行，既提高了產(chǎn)品質(zhì)量，又降低了生產(chǎn)成本，并減少了環(huán)境污染。
文檔編號C07D501/00GK101357927SQ20081006328
公開日2009年2月4日 申請日期2008年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月29日
發(fā)明者任紅陽, 昆 厲, 李蘭杰, 李嘯風(fēng), 李銘東 申請人:浙江普洛得邦制藥有限公司;李嘯風(fēng)