專利名稱:5-芳基異噁唑-4-基-取代的2-氨基羧酸化合物的制作方法
技術領域:
本發(fā)明涉及新的(5-芳基異惡唑-4-基)-取代的2-氨基羧酸衍生物,其為興奮性氨基酸(EAA)受體配體,其可用于治療腦缺血、亨廷頓舞蹈病、癲癇病、帕金森病、早老性癡呆、精神分裂癥、疼痛、抑郁及焦慮。
背景技術:
在過去的三十年中對中樞神經系統(tǒng)(CNS)興奮性機理的廣泛研究至今所達成的公認意見是(S)-谷氨酸(Glu)是CNS中主要的EAA神經遞質(Lodge,D.Excitatroy Amino Acid in Health andDisease.J.Wiley & SonsChichester,1988;Wheal,H.;Thomson,A.Excitatory Amino Acid Antagonists.Blackwell Sci.Publ.Oxford,1991;Krogsgaard-Larsen,P.;Hansen,J.J.ExcitatoryAmino Acid ReceptorsDesign of Agonist and AntagonistsE.HorwoodChichester,1992)。操縱Glu(Glu-operated)的神經傳導是通過大量受體介導的,其至少分為五類不種受體,即NMDA、AMPA、紅藻氨酸、metabotropic及L-AP4類受體(Monaghan,D.T.,et al.Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.1989,29,365-402;Watkins,J.C.;Krogsgaard-Larsen,P.;Honore,T.Trends Pharmacol.Sci.1990,11,25-33;Simon,R.P.Excitatory Amino Acids. Thieme Med. Publ.New York,1992)。
存在有力的證據(jù)表明,由EAA受體介導的過度興奮(“興奮毒性”)是繼中風、頭部損傷、窒息、蛛網膜下出血、心博停止及其它癥狀后腦缺血中的一個重要因素(Lodge,D.,1988 supra;Meldrum,B.S.,1991 supra)。已表明,在動物模型中,由各種缺血癥狀導致的損傷可以通過給予Glu-拮抗劑而受到抑制。因此,盡管不同類的EAA受體在缺血損傷中的相對重要性尚未明了,但是一般認為EAA受體拮抗劑是上述癥狀的有效治療劑。
不同方面的神經化學及藥理學的研究表明derailde EAA受體機理(可能誘導了“興奮毒性”)在亨廷頓舞蹈病中(Young,A.B.;et al.Science 1988,241,981-983)、癲癇病中(krogsgaard-Larsen,P.;Hansen,J.J.,1992 supra)、帕金森病中(klockgether,T.;Turski,L.Trends.Neurosci.1989,12,285-286)和早老性癡呆中(Greenamyre,J.T.;Maragos,W.F.Cerebrovasc.Brain.Metab.Rev.1993,5,F(xiàn)rancis,P.T.,et al.J.Neuroehem.1993,60,1589-1604)發(fā)揮作用。
另外,中樞EAA受體可以參與精神分裂癥(Reynolds,G.P.Trends.Pharmacol.Sci.1992,13,116-121)、疼痛和焦慮(Drejer,J.InExcitatory Amino Acid ReceptorsDesign ofAgonists and Antagonists(Eds.Krogsgaard-Larsen,P.;Harsen,J.J.)E.HorwoodChichester 1992,pp 352-375)及抑郁(Trullas,R.,Skolnick,P.,Eur.J.Pharmacol.1990,185,1-10 and Trullaset al.,Eur.J.Pharmacol.1991,203,379-385)中的的突觸機理。因此,EAA減弱的功能(EAA活動減退)似乎在,例如精神分裂癥(Deutsch,S.I.;et al.Clin.Neuropharmacol.1989,12,1-13)及早老性癡呆中可見的一些臨床癥狀中(Greenamyre,J.T.;et al.Prog.Neuro-Psychopharmocol.& Bio.Psychiat.1988,12,421-430)發(fā)揮作用。可能是“興奮毒性”以及EAA活動減退都參與了早老性癡呆中的復雜焦慮(Greenamyre,J.T.;1988 supra;Greenamyre,J.T.;Maragos,W.F.,1993,supra)。
因此,認為EAA受體配體可用于治療腦缺血、亨廷頓舞蹈病、癲癇病、帕金森病、早老性癡呆、精神分裂癥、疼痛、抑郁及焦慮。
至今所檢測的大多數(shù)EAA受體激動劑在模型系統(tǒng)中表現(xiàn)出或多或少的顯著神經毒性,因此這些化合物的臨床應用受到限制(Carisson,M.;Carisson,A.Trends.Neurosci.1990,13,272-276)(Willetts,J.;Balster,R.L.;Leander,J.D.Trends.Pharmacol.Sci.1990,11,423-428)。
在激動與拮抗中表現(xiàn)出適當平衡的部分EAA激動劑在另一方面對上述適應癥具有可觀的治療意義(Greenamyre,J.T.;1988supra;Christensen,I.T.;et al.Drug.Des.Del.1989,5,57-71;Francis,P.T.;et al.J.Neurochem.1993,60,1589-1604)。部分激動劑,由于其EAA拮抗劑的特性,表現(xiàn)出治療有效的神經保護功能,同時又足以激動而防止部分EAA受體介導的神經傳導阻滯。
已公開了ATPA,即AMPA((RS)-2-氨基-3-(3-羥基-5-甲基異惡唑-4-基)丙酸)的5-叔丁基類似物,具有全身活性,但是尚未報道其在動物中表現(xiàn)出神經毒性(Ornstein,P.L.;et al.J.Med.Chem.1993,36,2046-2048;Lauridsen,J.;Honore,T.;krogsgaard-Larsen,P.J.Ned.Chem.1985,28,668-672)。
與AMPA類似,已發(fā)現(xiàn)一些單環(huán)和雙環(huán)AMPA類似物對AMPA受體具有選擇性激動作用(Hansen,J.J.;Krogsgaard-Larsen,P.Med.Rev.1990,10,55-94;Krogsgaard-Larsen,P.;Hansen,J.J.,1992 supra)。這些類似物中其一,(RS)-2-氨基-3-(3-羥基-5-苯基異惡唑-4-基)丙酸(APPA)(其中AMPA的甲基被苯基取代),表現(xiàn)出弱的但是獨特的部分激動劑特征(Christensen,I.T.;et al.,1989,supra).
從以上證據(jù)可看出,無神經毒性的可很好的進入CNS的CNS有效EAA受體配體可治療上述各種疾病,因此提供這些新藥物是本發(fā)明的目的。
發(fā)明概述已發(fā)現(xiàn)一類新的(5-芳基異惡唑-4-基)取代的2-氨基羧酸衍生物為有效的EAA受體配體。
因此,本發(fā)明涉及新的(5-芳基異惡唑-4-基)-或者(5-芳基異噻唑-4-基)取代的2-氨基羧酸類化合物,其具有通式I結構
其中A是一個單鍵或選自C1-6亞烷基,C2-6亞鏈烯基或C2-6亞炔基(alkynylene)和環(huán)烯基;B選自-CH(NR′R″)-COOH,其中R′和R″獨立地為氫或C1-6烷基,以及通式II基團 其中R2,R3和R4獨立地選自a)氫,C1-6烷基,C2-6鏈烯基,C2-6炔基,環(huán)烷(鏈烯)基,環(huán)烷(鏈烯)基-C1-6烷(鏈烯/炔)基,苯基-C1-6烷基,噻吩基-C1-6烷基,以及b)C1-6烷基,C2-6鏈烯基和C2-6炔基,其中一個或多個碳原子被N、O和/或S取代;或者R3和R4連接而形成C2-6鏈烯基,C2-6亞鏈烯基或C2-6亞炔基;或者R4和R2連接而形成C1-3亞烷基,C2-3亞鏈烯基或C2-3亞炔基(其可選擇性被羥基或甲基單取代或二取代)或者CH2-O-CH2;E是O,S,COO,(CH2)n-COO,O-(CH2)n-COO,或S-(CH2)n-COO(其中n是1-6的整數(shù)),5-四唑基,5-四唑基-C1-6烷基,3-羥基-異惡唑基或3-羥基異惡唑基-C1-6烷基;D是O或S;以及R1是芳基或雜芳基或者被一個或多個被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6硫代烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基或二-(C1-6烷基)氨基、氰基、硝基、三氟甲基或三氟甲硫基等取代基取代的芳基或雜芳基;前提是當A是亞甲基時,B是-CH(NH2)-COOH,E是O,D是O,并且R1是苯基或被鹵素或甲氧基取代的苯基;其次是化合物必須為非對映體的純形式。
另一方面,本發(fā)明涉及通式I新化合物的制備方法。
另一方面,本發(fā)明涉及一種含有通式I新化合物和適當藥用載體或稀釋劑的一種藥物組合物。
另一方面,本發(fā)明涉及將通式I新化合物用于制備治療腦缺血、亨廷頓舞蹈病、癲癇病、帕金森病、早老性癡呆、精神分裂癥、疼痛、抑郁或焦慮的藥物組合物的用途。
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的一些化合物在體外是選擇性AMPA受體配體(低微摩爾濃度的親合力),而另外一些化合物在體外可選擇性結合到NMDA受體上。也發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的一些化合物在體外分別對AMPA和NMDA受體都顯示出親合力。另外,已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的一些化合物為激動劑,而其它為拮抗劑。因此,本發(fā)明的化合物可用于治療腦缺血、亨廷頓舞蹈病、癲癇病、帕金森病、早老性癡呆、精神分裂癥、疼痛、抑郁及焦慮。發(fā)明詳述通式I的一些化合物可以其光學異構體形式存在,這些異構體也包括在本發(fā)明中。
通式I中,C1-6烷基意指1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基,例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基等。類似地,C2-6鏈烯基和C2-6炔基代表2至6個碳原子的直鏈或支鏈基團;C1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基和C2-6亞炔基意指支鏈或直鏈的二價基團。環(huán)烷基代表3-7個碳原子的基團。
術語“烷(鏈烯/炔)基”意指該基團可以是烷基、鏈烯基或炔基。
術語“單鍵”(A的定義)意指B可以直接連接到異惡唑環(huán)的4位。
鹵素意指氟、氯、溴或碘。
術語“芳基”意指碳環(huán)芳香單環(huán)或稠合雙環(huán)或者聯(lián)苯基;術語“雜芳基”意指含有至少一個雜原子的芳香單環(huán)或雙環(huán)。這種基團的實例為含有1-4個選自N、O和S雜原子的5元芳香雜芳基,例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、惡二唑基、噻二唑基和四唑基。其它實例有苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、萘基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和肉啉基。
通式I的一些化合物可以藥用鹽的形式存在,其同樣包括在本發(fā)明內。
通式I化合物的鹽是與無毒有機酸例如馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、草酸、酒石酸、乳酸和蘋果酸,或者無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸形成的鹽,或者其為無機堿的鹽,例如堿金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽或鋰鹽,堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽,或鋁鹽抑或有機堿的鹽。
通式I中,A優(yōu)選為單鍵或C1-3亞烷基。
B優(yōu)選為-CH(NR′R″)-COOH,其中R′和R″為氫或通式II基團,其中R2、R3和R4為氫或低級烷基,或者R4和R2連接而形成C1-3亞烷基。更優(yōu)選的是,B是-CH(NH2)-COOH或R2、R3和R4為氫的通式II基團。
優(yōu)選地,E是O,COO,-O-(CH2)n-COO(n=1,2或3)或四唑基,D是氧。
特別適用的R1為噻吩基、取代的噻吩基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、惡二唑基、取代的惡二唑基、噻二唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、苯基、聯(lián)苯基和萘基。優(yōu)選的基團是2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基和4-吡啶基以及被鹵素或甲基取代的2-噻吩基和苯基。
本發(fā)明一個優(yōu)選的實例是A為單鍵或C1-3亞烷基,B是-CH(NH2)-COOH或R2、R3和R4為氫的通式II基團,E和D為氧,并且R1為2-吡啶基、4-吡啶基、噻吩基、苯基、取代的噻吩基或取代的苯基。
根據(jù)本發(fā)明,通式I的新化合物的制備方法包括a)為了獲得B為-CH(NR′R″)-COOH基團(其中R′和R″如前定義)的通式I化合物,將通式III化合物脫保護
其中,R1、R′、A、D和E如前定義,R5、R7和R8為保護基,R6為氫或保護基;b)為了獲得B為-CH(NR′R″)-COOH基團(其中R′和R″如前定義)的通式I化合物,將通式IV化合物脫保護 其中,R1、R5、A、D和E如前定義;c)為了獲得B為通式II的通式I化合物,將通式V化合物與通式VI進行加成-消除反應 其中,R1-R4、A、D和E如前定義,R′5是氫或保護基;d)為了獲得B為通式II(其中R4和R2連接而形成C1-3亞烷基,C2-3亞鏈烯基或C2-3亞炔基(其可選擇性被羥基或甲基單取代或二取代))的通式I化合物,將通式VII化合物
(其中R1、R3、A、D和E如前定義;R4和R2連接而形成上述基團,BOC是叔丁氧羰基)與3,4-二乙氧基-3-環(huán)丁-1,2-二酮反應,接著閉環(huán)及脫保護;e)為了獲得B是通式II基團,并且一個或多個R2-R4不是氫的通式I化合物,將通式VIII的化合物烷基化 其中,R1、R2、R3、R4、A、D和E如前定義,并且至少一個R2-R4是氫,R′5是氫或保護基。
本發(fā)明的方法中,優(yōu)選的保護基如下R5和R′5低級烷基、芐基或苯磺?;籖6低級烷氧羰基,R7低級烷基,以及R8低級烷基羰基。
方法a)的一步脫保護是通過用適當?shù)乃崴芤?方便起見,48%的HBr水溶液,HBr飽和水溶液、乙酸或2-12N的HCl水溶液)處理通式III化合物而進行的。脫保護也可通過使用酸和堿水溶液(方便起見,在酸水溶液如1-12N的HCl,堿水溶液如1-8N的NaOH和酸水溶液如1-12N的HCl中連續(xù)進行,或者在堿水溶液如1-8N的NaOH和酸水溶液如1-12N的HCl中連續(xù)進行)以連續(xù)步驟進行。當R5是芐基時,E基團的脫保護可以通過催化氫化來完成,方便起見用鈀作為催化劑,或者在將α-氨基酸脫保護之前或之后進行。
通式III的起始物可如Christensen,I.T,et al,Drug Design andDelivery 1989,5,57-71 and Christensen,S.B.er al,Acta.Chem.Scand.1978,B32,27-30中所述而易于獲得。E為是O,S,COO,(CH2)n-COO,O-(CH2)n-COO,或S-(CH2)n-COO(其中n是1-6的整數(shù)),5-四唑基,5-四唑基-C1-6烷基,3-羥基-異惡唑基或3-羥基異惡唑基-C1-6烷基的通式III化合物的起始物可如Krogsgaard-Larsen,P.,er al.,J.Med.Chem.1991,34,123-130,Madsen,U.,Bio.Med.Chem.lett.1993,8,1649-1654 and Madsen,U.and Wong,E.J.Med.Chem,1992,35,107-111中所述而易于獲得。
R1是雜芳基的通式III的起始物(其在酸環(huán)境中不穩(wěn)定)可以從(3-烷氧基-4-甲基異惡唑-5-基)羧酸通過在5位形成芳雜基、將4-甲基異惡唑基溴化然后與氨基酸前體如乙酰氨基丙二酸二乙胺進行烷基化制備而得。烷基保護的3-羥基異惡唑基可以在異惡唑的5位合成芳雜基之前、之中或之后用或不用適當?shù)谋Wo基如苯磺酰基再進行保護。(3-烷氧基-4-甲基異惡唑-5-基)羧酸可以如Hansen,J.J.,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1980,1826-33所述從3-烷氧基-4,5-二甲基異惡唑通過將5-甲基異惡唑基溴化及氧化成相應的5-異惡唑羧酸化合物制備而得。
當R1是吡啶基的通式III的起始物是通過如K.Tomita,Ann.Sankyo Res.Lab.,1973,25,3-5所述的改進方法制備而得。在異惡唑環(huán)的4位引入羥甲基后對3-羥基-5-芳基異惡唑中3-羥基的保護可以形成一個中間體,其易于轉化為通式III的起始物。
b)中的一步脫保護是通過將通式IV化合物用適當?shù)乃峄驂A水溶液(方便起見,2-8N的鹽酸水溶液)處理而進行的。脫保護也可通過如上方法a)所述的酸溶液和堿溶液以連續(xù)步驟進行。乙內酰脲環(huán)可以通過使用Ba(OH)2水溶液、10-70%的硫酸水溶液或者通過使用酶如乙內酰脲酶而開環(huán)。乙內酰脲環(huán)的開裂可以在E基團脫保護之前或之后進行。
通式IV化合物中的乙內酰脲環(huán)按照Ware,E.,Chem.Rev.1950,46,403-470所述的方法形成。乙內酰脲環(huán)的開裂按照Curry,K.etal J.Med.Chem.1988,31,864-867,F(xiàn)arrington.G.K.et al,J.Med.Chem.1987,30,2062-2067,Gruneward,G.L.et al.J.Med.Chem.1980,23,754-758,Hiroi,K.et al,Chem,Pharm.Bull,1968,16,444-447 or Stark,G.R.et al,J.Biol.Chem.1963,238,214-226所述的類似方法而進行。
制備通式IV化合物的起始物可以按照Madsen,U.,Eur.J.Med.Chem.1993,28,791-800所述的類似方法而獲得。
當R5是芐基時,E基團的脫保護可以通過氫化而獲得,其中用鈀作為催化劑。
方法c)的加成-消除反應可以在protic有機溶劑如乙醇中進行,優(yōu)選在適當無機堿如NaOH水溶液的存在下于室溫進行。通式VI的中間體可以按照Cohen,S.et al,J.Amer.Chem.Soc.1966,88,1533-1536,EP-A2-0496561 or Kinney,W.A.et al,J.Med.Chem.1992,35,4720-4726所述的方法制備而得。
通式V的中間體可以通過Sheehan,J.C.et al.,J.Am.Chem.Soc.,1950,72,2786-88所述的伯胺Gabriel合成法獲得。該合成中的烷基鹵化物起始物可以按照上述有關用于方法a)的起始物而獲得。
通過使用酸或堿水溶液,優(yōu)選0.5-8N的鹽酸或0.5-8N的氫氧化鈉水溶液在室溫或較高溫度而進行脫保護。當R′5是芐基時,脫保護通過氫化而進行,其中用鈀作為催化劑。
方法d)中,反應和隨后的閉環(huán)及脫保護Kinney et al.,EP-A2-0496561所述進行。
通式VII的起始物可以通過將例如4-溴甲基異惡唑(由方法a)中所述有關起始物獲得)與單-BOC-保護的亞烷基二胺(EP-A2-0496561)反應而得。
方法e)中通式VIII化合物的烷化如Kinney,W.A.,EP-A2-0496561所述在惰性有機溶劑如適當?shù)拇肌⑼蚨讈嗧?,?yōu)選在適當堿如氫化鈉、碳酸鉀或三乙胺的存在下進行。通式VIII的起始物通過方法c)獲得。
當β-酮酯用作形成3-羥基異惡唑(其又用作獲得化合物III-V以及VII-VIII的起始物)的起始物時,其可以市售得到或者按照Cason,J.et al,J.Org.Chem.1953,18,1594-1600 and Hannick,S.M.et al,J.Org.Chem.1983,48,3833-3835所述的方法制備而得。相應的異惡唑起始物可以按照EP-A1-033655中所述的方法制備而得。
通過用光學活性的酸或堿(如1-苯乙胺)形成非對映體鹽而進行通式I化合物的解析。在某些情況下,通過形成非對映體化合物及隨后通過閃式色譜或結晶分離非對映體而完成解析。
本發(fā)明化合物的鹽可以通過本領域熟知的方法制備而得,即將該化合物與等量的酸或堿在水可混溶溶劑如丙酮或乙醇中反應,濃縮冷卻分離鹽,或者與過量的酸或堿在水不混溶溶劑如乙醚或氯仿中反應,直接分離所需的鹽。這些鹽也可以通過傳統(tǒng)方法將適當?shù)柠}進行復分解制備而得。
通式I化合物及其藥用酸加成鹽可以任何適當?shù)姆绞浇o藥,例如口服或非腸道給藥,而且該化合物可以任何適當?shù)慕o藥形式存在,例如片劑、膠囊、粉劑、糖漿或溶液劑或者注射用分散劑等形式。
通式I化合物或其藥用鹽的有效日劑量為10μg/kg至50mg/kg體重。
實施例下面通過實施例的方式進一步闡述本發(fā)明,但是不應理解為其限定了本發(fā)明。
所有的熔點都由Buchi SMP-20儀器確定,而且都未校正。在Brucker 250MHz的分光計上記錄1H NMR和13C NMR譜(1HNMR為250.13MHz,13C NMR為62.90MHz),除非另外說明,TMS作為內標。對于標題化合物13a,13b,14c和14d,在Brucker 200MHz分光計上記錄1H NMR和13C NMR譜(1HNMR為200.0MHz,13C NMR為50.3MHz),除非另外說明,TMS作為內標。
質譜由VG Biotech,F(xiàn)isons Instruments,Manchester,GB的Quattro MS-MS系統(tǒng)獲得。MS-MS系統(tǒng)與HP1050調制HPLC系統(tǒng)相連。將溶于乙腈/水/濃氨水(25%)=25∶25∶1(v/v/v)混合物中的20-50微升樣品(0.1-0.05毫克/毫升)經自動進樣器以30微升/分鐘的流速引入電噴射源中。在標準操作狀態(tài)獲得分子量信息(MH+)的譜圖。減去本底。通過手性HPLC(利用手性冠醚柱)確定對映體化合物的對映體余量(ee)。手性HPLC在150-×4-mm Crownpak CR(-)或Crownpak CR(+)柱(Daicel)上進行,在15-40℃用含水高氯酸/甲醇(100-85%/0-15%)以0.4-1.0毫升/分鐘洗脫。使用下述其一儀器狀態(tài)1)Jasco 880-PU泵,Rheodyne 7125注射器,Waters 480 UV檢測器,波長210納米,連接到Merck-Hitachi D-2000色譜-積分儀上。2)Hitachi-Merch L-6200泵,Hitachi-Merch 655A-40自動進樣器和Hitachi-Merch L-4000 UV檢測器,波長205納米,連接到Hitachi-Merch D-2500積分儀上。
從峰區(qū)計算對映體純度。
實施例1(RS)-2-氨基-3-[3-羥基-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸,1a將2-溴噻吩(250.0克,1.53摩爾)和CuCN(157.5克,1.76摩爾)的混合物于NMP(625毫升)回流下煮90分鐘。將混合物冷卻至100℃,倒入NaCN的熱水溶液(2.5升水中有150克NaCN)中。將此混合物在80℃猛烈攪拌30分鐘,趁熱過濾。冷卻后的混合物用乙醚萃取(3×2升)并在真空中減至1.5升。有機相用水(750毫升)和含水飽和NaCl溶液(750毫升)洗滌。干燥(硫酸鎂)有機相并于真空中濃縮而得紅色/紫色油,將其減壓(1mmHg)蒸餾即得2-噻吩腈(105.3克,63%)。
將2-噻吩腈(25.0克)、活化鋅(22.5克)和CuBr2(0.2克;0.9毫摩爾)的苯(350毫升)溶液的混合物加熱至回流溫度(83℃)。在83℃經60分鐘加入2-溴丙酸(62.2克)的苯(150毫升)溶液。將所得混合物回流2小時,冷卻至0℃。經60分鐘(溫度<10℃)加入含水硫酸(400毫升),在20℃將混合物攪拌20小時。過濾混合物并分離各相。水相用乙醚萃取(2×500毫升),干燥(硫酸鎂)合并的有機相,真空蒸發(fā)。柱色譜(硅膠,洗脫液乙酸乙酯/正己烷/甲醇=4∶4∶1)后即得油狀2-甲基-3-(2-噻吩基)-3-氧代丙酸乙酯(35.0克;72%)。
將2-甲基-3-(2-噻吩基)-3-氧代丙酸乙酯(25.3克)和NaOH(5.0克,0.12摩爾)的甲醇/水(10∶1,200毫升)溶液的混合物冷卻至-30℃。加入冰冷卻(0℃)過濾后的NH2OH,HCl(16.6克)和NaOH(10.0克)的甲醇/水溶液(10∶1,200毫升)的混合物,將所得溶液于-30℃攪拌3小時。使該溶液升溫至5℃,然后在80℃經45分鐘加入濃鹽酸(280毫升)。所得混合物于80℃回流1小時。蒸發(fā)掉甲醇并加入水(250毫升)。將該溶液冷卻至5℃,過濾收集所得晶體。將此晶體溶于CH2Cl2(500毫升)。干燥(硫酸鎂)有機相,于真空中蒸發(fā)即得4-甲基-5-(2-噻吩基)異惡唑-3-醇(12.0克;55%)。
將4-甲基-5-(2-噻吩基)異惡唑-3-醇(12.5克)和K2CO3(14.4克)的丙酮溶液的懸浮液加熱至回流溫度。于回流溫度經25分鐘加入溴乙烷(8.0克),將所得混合物回流3小時。再加入一份溴乙烷(8.0克)并將所得混合物回流3小時。過濾除去溶劑后,將殘余物進行柱色譜(硅膠,洗脫液乙酸乙酯/正己烷=1∶1),分離得油狀3-乙氧基-4-甲基-5-(2-噻吩基)異惡唑(7.3克;51%)。
將3-乙氧基-4-甲基-5-(2-噻吩基)異惡唑(5.1克)和N-溴琥珀酰亞胺(NBS)(5.1克)的CCl4(400毫升)溶液的混合物回流18小時。過濾除去溶劑后即得4-溴甲基-3-乙氧基-5-(2-噻吩基)異惡唑(7.8克;100%)。
在乙酰氨基丙二酸二乙酯(4.6克)和叔丁醇鉀(2.4克)的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(100毫升)溶液的混合物中于22℃加入4-溴甲基-3-乙氧基-5-(2-噻吩基)異惡唑(3.0克)的NMP(25毫升)溶液。將所得混合物于22℃攪拌1小時后倒入冰水混合物中。水相用乙醚萃取,合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌。干燥(硫酸鎂)有機相并在真空中蒸發(fā)。將殘余物進行柱色譜(硅膠,洗脫液乙酸乙酯/正己烷/甲醇=5∶5∶1)后即得2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-3-[3-乙氧基-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸乙酯(3.0克;68%)。
將2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-3-[3-乙氧基-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸乙酯(2.7克)和48%HBr(20毫升)的混合物回流1小時。將該混合物在真空中蒸發(fā)并將殘余物溶于水(50毫升),用活性炭處理。過濾后,用4N的含水NaOH將pH值調至3。過濾收集所得晶體,真空干燥即得標題化合物,1a,(0.5克;30%)。熔點237-39℃(分解),CHN;計算值47.23;3.97;11.02,實測值47.21;4.02;10.92。1H NMR(DMSO-d6)δ9.90(b,1H),7.82(dd,1H),7.55(dd,1H),7.24(dd,1H),3.70(dd,1H),2.95-2.88(m,2H).13C NMR(DMSO-d6)δ171.42,171.23,159.62,129.27,128.65,128.22,127.15,101.89,52.59,24.99.
以類似方式制備下述化合物(RS)-2-氨基-3-[3-羥基-5-(3-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸,1b,熔點239-40℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.03-7.96(m,1H),7.76-7.70(m,1H),7.48-7.43(m,1H),3.70-3.63(m,1H),3.00-2.76(m,2H).
以類似方式用苯磺?;鳛?-羥基異惡唑基團的保護基而制備下述化合物(RS)-2-氨基-3-[3-羥基-5-(2-萘基)異惡唑-4-基]丙酸,水合物,1c。熔點235-37℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.89-3.16(m,2H);3.70-3.77(m,1H);7.56-7.63(m,2H);7.74(dd,1H);7.92-8.09(m,3H);8.22(s,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ25.10;53.03;103.03;124.30;125.90;126.89;126,96;127.45;127.79;128.70(2C);132.74;133.18;164.67;171.41;171.54MS(MH+)m/z299.(RS)-2-氨基-3-[3-羥基-5-(4-三氟甲基苯基)異惡唑-4-基]丙酸,1d。熔點237-39℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.80(dd,1H);2.97(dd,1H);3.71(dd,1H);7.87(S,4H)13C NMR(DMSO-d6,5% CF3COOH)δ23.35;50.94;101.72;121.94;126.11;126.16;127.77(2C);130.34(q,CF3);131.74;164.13;170.29(2C).MS(MH+)m/z317.(RS)-2-氨基-3-[3-羥基-5-(3-苯并[b]噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸,半水合物,1e。熔點222-24℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.75(dd,1H);2.96(dd,1H);3.70(dd,1H);7.43-7.55(m,2H);7.96-8.03(m,1H);8.05-8.14(m,1H);8.21(s,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ25.02;52.95;104.05;123.17;123.34;123.67;125.27(2C);129.49;136.80;139.35;161.49;171.11;171.31.MS(MH+)m/z305.
以類似方式從2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-3-[3-乙氧基-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸通過將5位的噻吩基鋰化和甲基化,隨后通過煮沸的47%HBr(含水)脫保護而制備下述化合物。(RS)-2-氨基-3-[3-羥基-5-(5-甲基-2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸,水合物,1f。熔點242-44℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.51(s,3H);2.84-2.93(m,2H);3.63-3.72(m,1H);6.94(dd,1H);7.33(d,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ14.91;24.95;52.62;101.24;126.63;126.88;127.23;142.33;159.71;171.20;171.31.MS(MH+)m/z269.
實施例2(RS)-2-氨基-2-(3-羥基-5-苯基異惡唑-4-基)乙酸,2a將如Christensen,I.T.1989,supra所制備的3-乙氧基-4-甲基-5-苯基異惡唑(3.0克;15毫摩爾)、NBS(5.5克;31毫摩爾)和過氧化二苯甲酰(0.2克;0.8毫摩爾)的CCl4(100毫升)溶液的混合物回流20小時。將該混合物冷卻至環(huán)境溫度,過濾,真空蒸發(fā)。將殘余物溶于水(95毫升),回流20小時。冷卻后,用乙醚萃取水相(3×100毫升)。干燥(硫酸鈉)合并的有機相,真空蒸發(fā)即得4-(3-乙氧基-5-苯基異惡唑)羰醛(carbaldehyde)(2.4克;75%)。
將4-(3-乙氧基-5-苯基異惡唑)羰醛(1.9克;8.7毫摩爾)、KCN(2.7克;40.5毫摩爾)或(NH4)2CO3(7.8克;81.1毫摩爾)的50%含水甲醇溶液的混合物回流6小時。真空蒸發(fā)甲醇,水相用乙酸乙酯萃取(3×150毫升)。干燥(硫酸鈉)合并的有機相,真空蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物進行柱色譜(硅膠,洗脫液乙酸乙酯/正己烷/甲醇=5∶5∶1)后即得3-乙氧基-4-[5-(咪唑啉-2,4-二酮)]-5-苯基異惡唑(1.0克;40%)。
將3-乙氧基-4-[5-(咪唑啉-2,4-二酮)]-5-苯基異惡唑(800毫克;2.8毫摩爾)的6N含水HCl(20含水;120毫摩爾)溶液的懸浮液回流48小時。將該混合物于真空中蒸發(fā),殘余物溶于水(200毫升)和三乙胺(TEA)(870毫克;8.5毫摩爾)。加入二叔丁基碳酸氫鹽(Di-tert-butyl dicarbonate)(930毫克;4.3毫摩爾)的四氫呋喃(THF)(50毫升)溶液,將所得溶液于20℃攪拌20小時。真空蒸發(fā)掉THF,用0.1N的含水鹽酸將pH值調至6.5。水相用乙醚萃取,分離。水相的pH值用0.1N的含水HCl調節(jié)至2,用乙醚萃取水相(3×100毫升)。干燥(硫酸鈉)合并的有機相,真空蒸發(fā)。將殘余物溶于乙醚(40毫升),加入HCl的乙醚飽和溶液。將所得的混合物于20℃攪拌20小時。過濾收集沉淀物并干燥。將晶體溶于水(5毫升),調節(jié)pH值至3。過濾收集沉淀物,干燥而得標題化合物,2a,(100毫克;15%)。熔點228-230℃(分解)。CHN;計算值56.40;4.31;11.96,實測值56.20;4.37;11.74。1H NMR(DMSO-d6)δ7.83-7.68(m,2H),7.64-7.40(m,3H),5.12-4.95(m,1H),3.90(broad)13C NMR(DMSO-d6)δ169.10,168.38,168.31,131.39,129.60(2C),127.73(2C),126.95,99.69,46.06.
以類似方式從相應的4-異惡唑溴甲基化合物利用熱(115℃)二甲亞砜和碳酸氫鈉制備4-異惡唑羰醛而制備下述化合物。(RS)-2-氨基-2-[3-羥基-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]乙酸,2b。熔點191-193℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ4.50(s,1H),7.26(dd,1H),7.77(d,1H),7.84(d,1H).13C NMR(HCl salt)(DMSO-d6)δ46.16,98.87,127.62,129.15,129.83,131.20,163.56,168.45,169.39.MS(MH+)m/z241.(RS)-2-氨基-2-[3-羥基-5-(4-三氟甲基苯基)異惡唑-4-基]乙酸,水合物,2c。熔點200-201℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)4.46(s,1H);7.92(d,2H);8.11(d,2H).13C NMR(HCl salt)(DMSO-d6)45.84;101.16;121.98;126.43;126.50;128.76(2C);130.75;131.00(q,CF3);166.75;168.20;169.21.MS(MH+)m/z303.
實施例3(RS)-2-氨基-5-(3-羥基-5-苯基異惡唑-4-基)戊酸,3a
標題化合物是以Christensen,I.T.et al,Drug Design andDelivery 1989,5,57-71中所描述的方法類似制備的,只是作了如下修飾1)苯甲酰乙酸乙酯用作起始物。2)中間體5-苯基-4-(2-丙烯基)-3-異惡唑中的異惡唑環(huán)按照Sato,K.et al,Agric,Biol.Chem.1986,50,1831-1837中的方法制備。3)標題化合物3a的兩性離子是通過用0.1N的含水NaOH將水相的pH值調節(jié)至3.5而獲得的。熔點210-212℃(分解),CHN;計算值54.62;6.40;9.10,實測值54.67;6.36;9.13。1H NMR(DMSO-d6)δ7.72-7.61(m,2H),7.59-7.43(m,3H),3.64-3.40(m,2H),3.50(broad),3.31-3.19(m,1H),1.82-1.53(m,4H).13C NMR(DMSO-d6)δ170.75,163.44,161.65,129.72,129.23(2C),128.58,126.19(2C),105.68,53.93,30.57,25.13,20.88.
實施例4(RS)-2-氨基-4-[5-(4-氟苯基)-3-羥基異惡唑-4-基]丁酸,4aβ-酮酯,3-氧代-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯是按實施例1所述的類似方法利用4-氟芐腈(25.0克;0.21摩爾)、2-溴乙酸乙酯(51.7克;0.31摩爾)、活化鋅(20.3克;0.31摩爾)、CuBr2(0.2克;0.9毫摩爾)和苯(500毫升)制備而成。將殘余物進行柱色譜(硅膠,洗脫液乙酸乙酯/正己烷/甲醇=5∶5∶1)即得油狀3-氧代-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯(28.0克;65%)。
在NaH(4.4克;0.15摩爾,80%在礦物油中)的乙醇(500毫升)溶液中加入3-氧代-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯(28.0克;0.13摩爾)。將所得溶液在25℃攪拌1.5小時。在25℃經30分鐘加入3-氯代丙酸乙酯(20.0克;0.15摩爾),將混合物回流20小時。蒸發(fā)除去溶劑,殘余物溶于水(400毫升)中,用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸鎂)合并的有機相并在真空中蒸發(fā)。將殘余物進行柱色譜(硅膠,洗脫液乙酸乙酯/正己烷/甲醇=4∶4∶1)即得4-乙氧羰基-5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯(27.5克;67%)。
3-[5-(4-氟苯基)-3-羥基異惡唑-4-基]丙酸乙酯是按實施例所述的方法類似制備而得,只是進行了下述修飾1)4-乙氧羰基-5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯(27.5克;89毫摩爾)作為起始物。2)將甲醇從甲醇/水溶液中蒸發(fā)后,用乙醚萃取水相。干燥(硫酸鎂)合并的有機相并在真空中蒸發(fā)。將殘余物溶于乙醇(400毫升)中并加入乙?;?40毫升)。將所得混合物過濾20小時,冷卻,在真空中蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物進行柱色譜(硅膠,洗脫液乙酸乙酯/正己烷/甲醇=2∶2∶1)即得3-[5-(4-氟苯基)-3-羥基異惡唑-4-基]丙酸乙酯(9.3克;31%)。
3-[3-乙氧基-5-(4-氟苯基)異惡唑-4-基]丙酸乙酯是按實施例1所述的方法制備而得,只是進行了下述修飾1)3-[5-(4-氟苯基)-3-羥基異惡唑-4-基]丙酸乙酯(5.5克;20毫摩爾)作為起始物。2)只加入一當量的溴乙烷而不是兩當量。將殘余物進行柱色譜(硅膠,洗脫液乙酸乙酯/正己烷/甲醇=10∶10∶1)即得3-[3-乙氧基-5-(4-氟苯基)異惡唑-4-基]丙酸乙酯(4.0克;65%)。
3-[3-乙氧基-5-(4-氟苯基)異惡唑-4-基]丙醛是按照Rich,D.H.etal,J.Org.Chem.1978,43,3624-3626中所述的方法從3-[3-乙氧基-5-(4-氟苯基)異惡唑-4-基]丙酸乙酯制備而得的。
3-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[2-[5-(咪唑啉-2,4-二酮)]乙基]異惡唑是按實施例所述方法用相應的醛作為起始物制備而得的。將所得的粗產物從乙醇中重結晶兩次即得純凈產物。
標題化合物,4a,按照實施例2所述的類似方法從乙內酰脲制備而得,產率為19%。熔點235-237℃(分解)。CHN;計算值55.71;4.68;10.00,實測值54.59;4.61;9.97。1H NMR(DMSO-d6,340°K)δ7.78-7.54(m,2H),7.39-7.19(m,2H),5.92(b),3.35-3.18(m,1H),2.81-2.53(m,2H),2.04-1.70(m,2H).13C NMR(DMSO-d6)δ172.19,170.79,164.70 and 160.76(C-F),162.96,128.64,128.50,125.13,116.55,116.21,104.52,52.35,31.44,17.81.
以類似方式制備如下化合物(RS)-2-氨基-4-(3-羥基-5-苯基異惡唑-4-基)丁酸,氫氯化物,4b。熔點230-233℃(分解)。1H NMR(D2O)δ7.59-7.48(m,2H),7.47-7.32(m,3H),3.61-3.50(m,1H),2.57-2.41(m,2H),2.08-1.90(m,2H).13C NMR(DMSO-d6)δ179.12,176.64,161.12,130.41,128.79(2C),128.13,125.72(2C),107.13,53.31,32.97,18.62.(RS)-2-氨基-4-[3-羥基-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丁酸,水合物,4c。熔點214-216℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6,320°K)δ7.84-7.73(m,1H),7.59-7.45(m,1H),7.29-7.18(m,1H),3.50(very broad),3.32-3.10(m,1H),2.93-2.60(m,2H),2.00-1.75(m,2H).13C NMR(DMSO-d6)δ172.11,170.64,159.47,129.41,128.41(2C),126.35,103.73,52.42,30.76,17.93.
(RS)-2-氨基-4-[3-羥基-5-(3-噻吩基)異惡唑-4-基]丁酸,4d。熔點212-14℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.02-7.95(m,1H),7.78-7.72(m,1H),7.48-7.43(m,1H),3.28-3,16(m,1H),2.93-2.77(m,1H),2.75-2.54(m,1H),2.00-1.75(m,2H).(RS)-2-氨基-4-[3-羥基-5-(2-萘基)異惡唑-4-基]丁酸,水合物,4e。熔點209-11℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.87-2.05(m,2H);2.60-2.85(m,2H);2.90-3.06(m,1H);7.56-7.66(m,2H);7.80(dd,1H);7.93-8.16(m,3H);8.26(s,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ17.92;31.50;52.40;105.02;123.21;125.66;125.95;127.04;127.44;127.76;128.75;128.91;132.82;133.09;163.71;170.70;172.30.MS(MH+)m/z313.
實施例54-[(2-氨基-3,4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)氨基甲基]-3-羥基-5-苯基異惡唑,半水合物,5a在90℃于苯鄰二甲酰亞胺鉀(1.0克;5.4毫摩爾)的DMF(50毫升)溶液的混合物中加入4-溴甲基-3-乙氧基-5-苯基異惡唑(1.4克;5.0毫摩爾)的DMF(25毫升)溶液。4-溴甲基-3-乙氧基-5-苯基異惡唑按照類似上述制備4-溴甲基-3-乙氧基-5-(2-噻吩基)異惡唑的方法制備而得。將所得混合物在90℃攪拌40分鐘。加入二氯甲烷(200毫升)并將混合物倒入水中。分離各相,用乙醚萃取水相。合并的有機相用0.1N的含水NaOH和水洗滌,干燥(硫酸鈉)并在真空中蒸發(fā)即得N-[(3-乙氧基-5-苯基異惡唑-4-基)甲基]苯鄰二甲酰亞胺(1.5克;88%)。
將N-[(3-乙氧基-5-苯基異惡唑-4-基)甲基]苯鄰二甲酰亞胺(1.3克;3.7毫摩爾)的48%HBr溶液(20毫升)和乙酸(20毫升)的懸浮液在110℃攪拌6小時。真空蒸發(fā)混合物,將殘余物溶于水中。用乙醚萃取水相,分離。將水相于真空中蒸發(fā),將丙酮(5毫升)加到殘余物中。過濾收集沉淀物,干燥而得4-氨基甲基-5-苯基-3-異惡唑的氫溴化物(700毫克;70%)。
在3-氨基-4-乙氧基-3-環(huán)丁烯-1,2-二酮(365毫克)(按照Cohen,S.et al,J.Amer.Chem.Soc.1966,88,1533-1536中所述的方法制備)和4-氨基甲基-5-苯基-3-異惡唑的氫溴化物(700毫克;2.6毫摩爾)的乙醇(75毫升)溶液中在22℃加入NaOH(210毫克;5.2毫摩爾)的水(5毫升)溶液。將所得混合物于22℃攪拌4小時。蒸發(fā)掉溶劑,將殘余物溶于水(200毫升)中。將水相的pH值調至8.5。用乙醚萃取水相,分離。調pH至3.75,過濾收集沉淀物,干燥而得標題化合物5a(675毫克;92%)。熔點259-61℃(分解),CHN;計算值57.13;4.12;14.28,實測值57.70;3.85;14.29。1H NMR(DMSO-d6)δ7.81-7.24(m,5H),4.78-4.56(m,2H),3.5(s,very broad).13C NMR(DMSO-d6)δ183.34,183.21,170.14,169.48,168.29,165.84,130.58,129.32(2c),127.51,126.72(2c),102.52,35.46.
以類似方式制備如下化合物4-[(2-氨基-3,4-二氧代-環(huán)丁烯-1-基)氨基甲基]-3-羥基-5-(2-噻吩基)異惡唑,5b,熔點237-39℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(dd,1H),7.67(dd,1H),7.26(dd,1H),4.78-4.63(m,2H),3.30(s,very broad).13C NMR(DMSO-d6)δ183.36,183.18,169.97,169.51,168.23,161.29,129.80,128.59,128.25,127.82,101.41,35.20.4-[(2-氨基-3,4-二氧代-環(huán)丁烯-1-基)氨基甲基]-3-羥基-5-(3-噻吩基)異惡唑,5c,熔點276-78℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.16-8.13(m,1H),7.82-7.77(m,1H),7.56-7.50(m,1H),4.76-4.66(m,2H).4-[(2-氨基-3,4-二氧代-環(huán)丁烯-1-基)氨基甲基]-3-羥基-5-(4-三氟甲基苯基)異惡唑,5d,熔點269-72℃。1H NMR(DMSO-d6)δ4.72(d,2H);7.93(dd,4H).13C NMR(DMSO-d6)δ35.29;104.19;121.75;126.12;126.17;127.60(2C);130.25(q,CF3);131.11;164.09;168.21;169.51;170.11;183.29(2C).MS(MH+)m/z354.
實施例64-[2-[(2-氨基-3,4-二氧代-環(huán)丁烯-1-基)氨基]甲基]-3-羥基-5-(2-噻吩基)異惡唑,水合物,6a將氰化鈉(4.0克;81毫摩爾)的DMSO(50毫升)混合物加熱至90℃。將4-溴甲基-3-乙氧基-5-(2-噻吩基)異惡唑(4.9克;16毫摩爾)的DMSO(50毫升)溶液滴加入此熱反應混合物中。將反應混合物繼續(xù)攪拌30分鐘,然后倒入冰水混合物中。水相用二氯甲烷萃取,合并的有機相用飽和NaCl溶液洗滌。干燥(硫酸鎂)有機相并在真空中蒸發(fā)。將殘余物進行柱色譜(硅膠,洗脫液乙酸乙酯/正己烷=1∶3)后即得(3-乙氧基-5-(2-噻吩基)異惡唑)乙腈(2.2克;58%)。
將AlCl3(1.2克;9毫摩爾)的無水乙醚(50毫升)混合物滴加入LiAlH4(0.34克;9毫摩爾)的無水乙醚(50毫升)混合物中。將反應混合物在室溫繼續(xù)攪拌10分鐘。將[3-乙氧基-5-(2-噻吩基)異惡唑]乙腈(2.0克;9毫摩爾)的無水乙醚(50毫升)混合物加入該攪拌下的溶液中,繼續(xù)攪拌反應混合物45分鐘。將反應混合物冷卻至5℃,加入水(30毫升)和6M硫酸(5毫升)。用6M的NaOH使酸性水溶液的pH值升至11。分離各相,水相用乙醚萃取。干燥(硫酸鎂)合并的有機相并在真空中蒸發(fā)。將殘余物進行柱色譜(硅膠,洗脫液乙酸乙酯/正己烷/甲醇/三乙胺=90∶10∶5∶5)后即得4-(2-氨基-乙基)-3-乙氧基-5-(2-噻吩基)異惡唑(1.7克;76%)。
將4-(2-氨基-乙基)-3-乙氧基-5-(2-噻吩基)異惡唑(1.7克;7毫摩爾)和47%的HBr(水溶液)的混合物回流1小時。真空蒸發(fā)反應混合物,加入丙酮。過濾收集所得晶體,在真空中干燥即得4-(2-氨基-乙基)-3-乙氧基-5-(2-噻吩基)異惡唑的氫溴化物(1.9克;94%)。
于22℃在如上制備的3-氨基-4-乙氧基-3-環(huán)丁烯-1,2-二酮(480毫克;3.4毫摩爾)和4-(2-氨基-乙基)-3-羥基-5-(2-噻吩基)異惡唑的氫溴化物(1.0克;3.4毫摩爾)的乙醇(30毫升)溶液中加入NaOH(270毫克;6.8毫摩爾)的水(5毫升)溶液。將所得溶液于室溫下攪拌18小時。真空蒸發(fā)反應混合物,加入水和乙醚。分離各相,用乙醚萃取水相,分離。用2M的鹽酸將水相酸化至pH2.5,于5℃放置18小時。過濾收集形成的晶體,用水、丙酮和乙醚洗滌。將晶體在真空中干燥即得標題化合物,6a(906毫克,87%)。熔點248-50℃(分解)。CHN;計算值50.39;3.75;13.57,實測值50.66;3.72;13.55。1H NMR(DMSO-d6)δ2.77(dd,2H);3.51-3.78(m,2H);7.22(dd,1H);7.57(d,1H);7.81(d,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ24.12;42.06;102.06;126.65;127.94;128.53;129.00;160.41;168.65;169.41;170.05;182.82;183.00.MS(MH+)m/z306.
實施例7(RS)-2-氨基-3-[3-(羧基甲氧基)-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸,一水合物,7a將如上制備的4-甲基-5-(2-噻吩基)異惡唑-3-醇(10.0克,55毫摩爾)和碳酸鉀(19.1克,138毫摩爾)的丙酮溶液懸浮液于室溫攪拌30分鐘,然后加熱至回流溫度。經45分鐘加入氯代乙酸乙酯(17.6毫升,166毫摩爾)的丙酮(125毫升)溶液,將所得混合物回流煮沸210分鐘。冷卻該混合物至5℃,過濾,真空濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(500毫升),用水(2×500毫升)和飽和NaCl水溶液(500毫升)洗滌。干燥(硫酸鎂)有機相,真空濃縮。真空濃縮后進行閃式色譜(硅膠,洗脫液正己烷/乙酸乙酯/甲醇=20∶10∶1)即得[4-甲基-5-(2-噻吩基)-3-異惡唑基氧]乙酸乙酯(8.7克,59%)。
將[4-甲基-5-(2-噻吩基)-3-異惡唑基氧]乙酸乙酯(2.5克,9.4毫摩爾)和NBS(2.0克,11.2毫摩爾)的四氯化碳(125毫升)溶液的混合物回流煮沸8小時。冷卻混合物,過濾,真空濃縮而得[4-溴甲基-5-(2-噻吩基)-3-異惡唑基氧]乙酸乙酯(2.8克,88%)。
將乙酰氨基丙二酸二乙酯(3.5克,16.2毫摩爾)和叔丁醇鉀(0.9克,17.0毫摩爾)的NMP(30毫升)溶液的混合物室溫(25℃)攪拌30分鐘。加入(溫度25-28℃)[4-溴甲基-5-(2-噻吩基)-3-異惡唑基氧]乙酸乙酯(2.8克,8.1毫摩爾)的NMP(5毫升)溶液并將所得混合物于28℃攪拌1小時,然后倒入冰水混合物(250毫升)中。用乙醚萃取水相(3×200毫升),合并的有機相用飽和NaCl水溶液(200毫升)洗滌,干燥(硫酸鎂),真空濃縮。閃式色譜(硅膠,洗脫液二氯甲烷/乙酸乙酯=7∶1)后得到2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-3-[3-[(乙氧羰基)甲氧基]-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸乙酯(2.3克,59%)。
將2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-3-[3-[(乙氧羰基)甲氧基]-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸乙酯(2.0克,4.1毫摩爾)的1M鹽酸(130毫升)懸浮液回流煮沸24小時。將反應混合物冷卻,用二氯甲烷萃取(2×150毫升)并用活性炭處理。真空濃縮后即得標題化合物的鹽酸鹽(1.2克,86%)。加入水即得標題化合物7a(1.0克,71%)。熔點228-230℃(分解)。CHN;計算值43.64;4.27;8.48,實測值43.07;4.17;8.43。1H NMR(DMSO-d6)δ2.86-3.28(m,2H),3.79(dd,1H),4.69(s,2H),7.26(dd,1H),7.69(dd,1H),7.86(dd,1H).
13C NMR(DMSO-d6)δ23.50,52.42,67.39-100.45,127.91,128.23,128.48,129.47,161.44,169.63,170.14,170.57.MS(MH+)m/z313.以類似方式用4-溴丁酸乙酯作為烷化劑取代氯代乙酸乙酯而制備下述化合物(RS)-2-氨基-3-[3-(羧基丙氧基)-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸,7b。熔點;197-198℃(分解)。CHN;計算值49.41;4.74;8.23,實測值49.27;4.73;8.30.1H NMR(DMSO-d6)δ2.01(qui,2H),2.23-2.60(m,2H),2.71-3.08(m,2H),3.56(dd,1H),4.25(t,2H),7.26(dd,1H),7.70(dd,1H),7.85(dd,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ24.37,25.20,32.44,53.03,69.65,101.01,127.92,128.69,128.79,129.37,161.15,170.39,170.97,175.44.MS(MH+)m/z341.
實施例8[4-[(2-氨基-3,4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)氨基甲基]-5-(2-噻吩基)-3-異惡唑基氧]鹽酸,一水合物,8a將苯鄰二甲酰亞胺鉀(0.71克,3.8毫摩爾)懸浮在DMF(30毫升)中并加熱至90℃。經15分鐘加入如上制備的[4-溴甲基-5-(2-噻吩基)-3-異惡唑基氧]乙酸乙酯(1.2克,3.5毫摩爾)的DMF(20毫升)溶液,將所得混合物在90℃攪拌40分鐘。冷卻混合物,加入二氯甲烷(200毫升)和水(200毫升)。分離各相,有機相用飽和氯化鈣水溶液洗滌(2×150毫升),干燥(硫酸鎂),真空濃縮。閃式色譜(硅膠,洗脫液正己烷/乙酸乙酯=2∶1)后即得[4-(N-鄰苯二甲酰亞氨基甲基)-5-(2-噻吩基)-3-異惡唑基氧]乙酸乙酯,將其溶于二氯甲烷(200毫升),用飽和氯化鈣水溶液洗滌(2×200毫升),干燥(硫酸鎂),真空濃縮后從乙醇中結晶而得白色針狀晶體(0.9克,64%)。
將[4-(N-鄰苯二甲酰亞氨基甲基)-5-(2-噻吩基)-3-異惡唑基氧]乙酸乙酯(0.60克,1.5毫摩爾)在1M的NaOH(60毫升)回流下煮沸45分鐘。冷卻該溶液,用乙醚萃取(3×60毫升)并用濃鹽酸(5毫升)酸化至pH1-2。水相用二氯甲烷(3×80毫升)和乙醚(4×80毫升)萃取。合并的有機相在真空中蒸發(fā)而得[4-[N-(2-羧基苯甲酰氨基)甲基]-5-(2-噻吩基)-3-異惡唑基氧]乙酸(0.6克,100%)。
將[4-[N-(2-羧基苯甲酰氨基)甲基]-5-(2-噻吩基)-3-異惡唑基氧]乙酸(0.6克,1.5毫摩爾)在1M的HCl(125毫升)回流下煮沸45分鐘。冷卻該溶液,用乙醚萃取(4×200毫升),真空蒸發(fā)即得[4-氨基甲基-5-(2-噻吩基)-3-異惡唑基氧]乙酸的氫氯化物(0.38克,100%)。
在[4-氨基甲基-5-(2-噻吩基)-3-異惡唑基氧]乙酸的氫氯化物(0.30克,1.0毫摩爾)和如上制備的3-氨基-4-乙氧基-3-環(huán)丁烯-1,2-二酮(0.16克,1.1毫摩爾)乙醇(50毫升)溶液的混合物中加入溶于水(3毫升)中的NaOH(0.08克,2.1毫摩爾)。將混合物在22℃攪拌18小時。所得懸浮液在真空中蒸發(fā),溶于水并用乙醚萃取(2×150毫升)。用1M的HCl將水相(50毫升)的pH值調至3。過濾收集所得晶體,真空干燥而得標題化合物8a(0.26克,69%)。熔點222-223℃(分解)。CHN;計算值45.78;3.57;11.44,實測值45.13;3.61;11.16.1H NMR(DMSO-d6)δ4.75(d,2H),4.86(s,2H),7.30(dd,1H),7.70(d,1H),7.94,(d,1H).
13C NMR(DMSO-d6)δ34.88,66.27,100.97,127.45,128.52,128.67,130.48,162.42,168.19,168.74,169.55,169.95,183.29.MS(MH+)m/z350.
實施例9(RS)-2-氨基-3-[3-羧基-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸,水合物,9a在冷卻的鈉(4.1克,0.18摩爾)的乙醇(100毫升)溶液中加入草酸二乙酯(2毫升,0.18摩爾)。將1-(2-噻吩基)-1-戊酮(20毫升,0.16摩爾)的乙醇(10毫升)溶液經15分鐘加到此冷卻溶液中,在0℃將所得混合物攪拌2小時,接著在22℃攪拌16小時。真空濃縮混合物,殘余物溶于水(400毫升)。水相用1M的HCl酸化至pH3-4,用二氯甲烷萃取(3×300毫升)。干燥(硫酸鎂)合并的有機相,真空濃縮。閃式色譜(硅膠,洗脫液正己烷/乙酸乙酯=3∶1)后即得2,4-二氧代-3-甲基-4-(2-噻吩基)丁酸乙酯(20.5克,53%)。
在氯化羥基銨(12.6克,0.18摩爾)的乙醇(200毫升)沸溶液中加入2,4-二氧代-3-甲基-4-(2-噻吩基)丁酸乙酯的乙醇溶液(60毫升)。將所得混合物回流煮沸2小時,冷卻,真空濃縮。閃式色譜(硅膠,洗脫液正己烷/乙酸乙酯=3∶1)后即得[4-甲基-5-(2-噻吩基)異惡唑-3-基]羧酸乙酯(13.2克,92%)。
將[4-甲基-5-(2-噻吩基)異惡唑-3-基]羧酸乙酯(8.0克,34毫摩爾)、NBS(6.6克,37毫摩爾)和過氧化二苯甲酰(0.1克;0.4毫摩爾)的四氯化碳溶液的混合物回流煮沸6小時并在22℃放置14小時。冷卻混合物,過濾,真空濃縮而得[4-溴甲基-5-(2-噻吩基)異惡唑-3-基]羧酸乙酯(10.7克,100%)。
2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-3-[3-乙氧羰基-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸乙酯是從[4-溴甲基-5-(2-噻吩基)異惡唑-3-基]羧酸乙酯按照類似實施例7的方法制備而得。
將2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-3-[3-乙氧羰基-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸乙酯(1.0克;2.2毫摩爾)和47%的HBr(水溶液)(50含水)混合物加熱至回流溫度并煮沸40分鐘。所得溶液在真空中蒸發(fā),加入水(20毫升)。加入NaOH(0.1M;22毫升)水溶液,在22℃攪拌混合物2小時。過濾收集所形成的晶體,真空干燥。將該晶體溶于47%的HBr中,用乙醚萃取該溶液,分離。將此水溶液在真空中蒸發(fā),加入乙醚。將反應混合物在22℃攪拌16小時,潷去乙醚二收集晶體。將此晶體于真空中干燥,滴加入NaOH水溶液(0.1M)至pH2.5。過濾收集形成的晶體并懸浮在水(15毫升)中。將反應混合物在22℃攪拌48小時,過濾收集所得晶體即得標題化合物9a(270毫克;43%)。熔點227-28℃(分解)。CHN;計算值46.07;3.69;9.77,實測值46.15;3.68;9.74.1H NMR(D2O;DSS)δ2.93-3.06(m,1H);3.15-3.24(m,1H);3.46(dd,1H);7.26(dd,1H);7.66-7.72(m,2H).13C NMR(D2O,pH=12(NaOD);Dioxane)δ29,06;57,18;111,38;129,00;129,01(2C);129,79;162,28;163,26;167,76;182,65.MS(MH+)m/z283.
實施例10(RS)-2-氨基-3-[3-(5-四唑基)-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸,水合物,10a
在如上制備的[4-甲基-5-(2-噻吩基)異惡唑-3-基]羧酸乙酯的THF(20毫升)的溶液中加入HCl水溶液(6M,100毫升)。將反應混合物回流煮沸6小時。冷卻后的反應混合物用乙醚萃取(3×100毫升),合并的有機相用NaCl的飽和水溶液洗滌,干燥(硫酸鎂),真空濃縮。在殘余物中加入二氯甲烷,過濾收集所得晶體。將濾液在真空中蒸發(fā),加入NaHCO3的飽和水溶液。水相用二氯甲烷洗滌(2×60毫升)并用6M的HCl酸化至pH1-2。用乙醚萃取水相(3×80毫升)。干燥(硫酸鎂)合并的有機相,真空蒸發(fā)。[4-甲基-5-(2-噻吩基)異惡唑-3-基]羧酸的總產量為1.6克(48%)。
將[4-甲基-5-(2-噻吩基)異惡唑-3-基]羧酸(4.0克;19.1毫摩爾)、SOCl2(40毫升)和DMF(0.1毫升)的混合物回流60分鐘。將該溶液在真空中蒸發(fā)。殘余物溶于THF(50毫升)中,于0-5℃將有機相倒入氨水溶液(25%)中。在22℃將反應混合物攪拌1小時并用乙醚萃取(4×250毫升)。合并的有機相用水和飽和NaCl水溶液洗滌,干燥(硫酸鎂),真空濃縮即得[4-甲基-5-(2-噻吩基)異惡唑-3-基]羧酰胺(3.7克,93%)。
將[4-甲基-5-(2-噻吩基)異惡唑-3-基]羧酰胺(3.4克,16.3毫摩爾)和POCl3(40毫升)溶液回流20分鐘。將反應混合物在真空中蒸發(fā),殘余物溶于乙醚中。將有機相倒入冰水混合物中。分離各相,水相用乙醚萃取(3×100毫升)。合并的有機相用水和飽和NaCl水溶液洗滌,干燥(硫酸鎂),字庫濃縮而得[4-甲基-5-(2-噻吩基)異惡唑-3-基]腈(2.9克,95%)。腈是按實施例7中的類似方法從[4-甲基-5-(2-噻吩基)異惡唑-3-基]腈制備的。
2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-3-[3-氰基-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸乙酯是按照實施例7的類似方法從[4-溴甲基-5-(2-噻吩基)異惡唑-3-基]腈制備的。
將2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-3-[3-氰基-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸乙酯(2.0克,4.9毫摩爾)、NaN3(0.4克,6.2毫摩爾)和氯化三乙胺(0.9克,6.2毫摩爾)的二甲氧基乙烷溶液(80毫升)的懸浮液回流煮沸48小時。再加入NaN3(0.4克,6.2毫摩爾)和氯化三乙胺(0.9克,6.2毫摩爾),將反應混合物繼續(xù)回流20小時。冷卻后的反應混合物在真空中煮沸,殘余物進行閃式色譜(硅膠,洗脫液乙酸乙酯/乙酸=10∶1)。蒸發(fā)溶劑即得2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-3-[3-(5-四唑基)-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸乙酯(0.7克,32%)。
2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-3-[3-(5-四唑基)-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸乙酯(0.6克;1.3毫摩爾)和47%HBr水溶液(20毫升)的混合物回流30分鐘。冷卻反應混合物,加入水(50毫升)。水相用乙醚萃取(3×75毫升)。合并的有機相用水萃取(50毫升)。將合并的水相從真空中蒸發(fā)。加入水(25毫升)和NaOH水溶液(0.1M,16毫升),過濾收集所得晶體。真空干燥該晶體即得標題化合物10a(0.4克;90%)。熔點209-11℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.27-3.54(m,2H);4.37-4.47(m,1H);7.33(dd,1H);7.76(d,1H);7.94(d,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ24.51;51.81;108.03;127.80;127.95;128.57;129.71;151.63;155.91;161.96;170.40.MS(MH+)m/z307.
實施例11(RS)-2-氨基-3-[3-羥基-5-(2-惡唑基)-4-基]丙酸,乙酸鹽,11a3-羥基-4,5-二甲基異惡唑按照Jacquier,R.et al.,Bull.Chim.Fr.,1970,2685-90中所述并由Sato,K.et al.,Agric.Biol.Chem.,1986,50(7),1831-1837改進的方法而制備的。
將3-羥基-4,5-二甲基異惡唑(68.5克,0.6摩爾)和碳酸鉀(125.6克,0.9毫摩爾)的丙酮(1000毫升)溶液的懸浮液加熱至回流溫度。在此煮沸的反應混合物中滴加入溴乙烷(99.1克,0.9摩爾)的丙酮溶液。將反應混合物攪拌8小時,冷卻,過濾,真空蒸發(fā)。將殘余物進行閃式色譜(硅膠,洗脫液乙酸乙酯/己烷=1∶3)即得3-乙氧基-4,5-二甲基異惡唑(52.7克,62%)。
在冷卻(5℃)的3-乙氧基-4,5-二甲基異惡唑(65.6克,0.5摩爾)的四氯化碳(500毫升)混合物中加入Br2(150克,0.9摩爾)。將反應混合物在暗處攪拌96小時。加入水(200毫升),通過加入硫化鈉將反應混合物脫色。分離各相,水相用二氯甲烷萃取。合并的有機相用飽和NaCl水溶液洗滌,干燥(硫酸鎂),真空蒸發(fā)。將殘余物溶于水/NMP混合物(15∶85,700毫升)中,于100℃攪拌反應混合物24小時。加入水,用乙醚萃取該水溶液。合并的有機相用水和飽和NaCl水溶液洗滌,干燥(硫酸鎂),真空蒸發(fā)。將殘余物進行閃式色譜(硅膠,洗脫液乙酸乙酯/正己烷=1∶2)而得3-乙氧基-5-羥甲基-4-甲基異惡唑(26.3克;36%)。
在3-乙氧基-5-羥甲基-4-甲基異惡唑(25.0克;0.16摩爾)的硫酸/水/乙酸混合物溶液(1∶2∶7,200毫升)中加入CrO3/水/乙酸混合物(1∶1∶2,160毫升)。將所得反應混合物于22℃攪拌18小時。加入水,用乙醚萃取水相。合并的有機相用水和飽和NaCl水溶液洗滌,干燥(硫酸鎂),真空蒸發(fā)即得(3-乙氧基-4-甲基異惡唑-5-基)羧酸(22.7克;83%)。
將(3-乙氧基-4-甲基異惡唑-5-基)羧酸(5.0克;29毫摩爾)的二氯甲烷(250毫升)溶液、SOCl2(4.3毫升)和DMF(0.2毫升)溶液回流煮沸2小時。將反應混合物在真空中蒸發(fā),溶于二氯甲烷(100毫升)并滴加到冷卻(5℃)的氨基乙醛二甲基縮醛(3.5毫升,3.2毫摩爾)和碳酸鉀(6.0克;4.4毫摩爾)的二氯甲烷(100毫升)混合物中。將所得溶液于22℃攪拌4小時。加入水,分離各相。有機相用水和飽和NaCl水溶液洗滌,干燥(硫酸鎂),真空蒸發(fā)即得5-[N-(乙醛二甲基縮醛)羧酰胺]-3-乙氧基-4-甲基異惡唑(7.0克;93%)。
將5-[N-(乙醛二甲基縮醛)羧酰胺]-3-乙氧基-4-甲基異惡唑(6.4克;25毫摩爾)、P2O5(7.1克;50毫摩爾)和濃硫酸(150毫升)的混合物回流煮沸30分鐘。冷卻(5℃)后的反應混合物倒入冰水混合物中,水相用乙醚萃取(2×500毫升)。合并的有機相用水和飽和NaCl水溶液洗滌,干燥(硫酸鎂),真空蒸發(fā)。將殘余物進行閃式色譜(硅膠,洗脫液二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=1∶1∶0.5%)后即得3-羥基-4-甲基-5-(惡唑基)異惡唑(340毫克;8.3%)。
在冷卻(-5℃)后的3-羥基-4-甲基-5-(惡唑基)異惡唑(340毫克;2.0毫摩爾)的TEA(0.33毫升)和THF(40毫升)溶液中加入苯磺酰氯(0.27毫升,2.1毫摩爾)的THF(40毫升)溶液。將所得反應混合物在22℃攪拌18小時。真空蒸發(fā)掉溶劑并進行閃式色譜(硅膠,乙酸乙酯/正己烷=1∶3)后而得3-苯磺酰-4-甲基-5-(2-惡唑基)異惡唑(520毫克;85%)。
將3-苯磺酰-4-甲基-5-(2-惡唑基)異惡唑(500毫克;1.6毫摩爾)、NBS(300毫克;1.7毫摩爾)和過氧化二苯甲酰(0.1克;0.4毫摩爾)的四氯化碳(100毫升)溶液的混合物回流煮沸24小時。將冷卻后的反應混合物過濾,真空蒸發(fā)即得3-苯磺酰氧基-4-溴甲基-5-(2-惡唑基)異惡唑(440毫克;70%)。
2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-3[3-苯磺酰氧基-5-(2-惡唑基)異惡唑-4-基]丙酸乙酯(120毫克;22%)是按照實施例7所述的類似方法從3-苯磺酰氧基-4-溴甲基-5-(2-惡唑基)異惡唑(440毫克)制備而得。
在2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-3[3-苯磺酰氧基-5-(2-惡唑基)異惡唑-4-基]丙酸乙酯(120毫克;0.25毫摩爾)的甲醇(10毫升)溶液中加入NaOH(20毫克;0.5毫摩爾)的甲醇(10毫升)溶液。將反應混合物在22℃攪拌2小時,于真空中蒸發(fā)溶劑。將水加到殘余物中,用二氯甲烷萃取水相。用0.1M的鹽酸將水相酸化至pH2并用二氯甲烷萃取。真空蒸發(fā)水相,加入1M的鹽酸溶液。將反應混合物回流煮沸3小時。真空蒸發(fā)反應混合物,加入乙醚(10毫升)。過濾收集所得晶體,真空蒸發(fā)。將該晶體溶于1M的鹽酸水溶液中,用乙醚萃取水相。將水相于真空中蒸發(fā),殘余物溶于水中。使水相通過含有離子交換樹脂的柱子[Amberlite IRA 400,Cl,150毫升],用乙酸(1M)作為洗脫液。蒸發(fā)溶劑即得標題化合物11a(15毫克;27%)。1H NMR(D2O,二惡烷)δ3.26-3.36(m,2H);4.11-4.21(m,1H);7.40(s,1H);8.04(s,1H).13C NMR(D2O;二惡烷)δ23.41;54.17;105.83;128.96;142.16;152.56;171.55;177.26;177.74.MS(MH+)m/z240.
實施例12(RS)-2-氨基-3-[3-羥基-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸,12a將如實施例11制備的5-[N-(乙醛二甲基縮醛)羧酰胺]-3-乙氧基-4-甲基異惡唑(6.5克;25.2毫摩爾)和P2S5(5.6克;25.2毫摩爾)的甲苯溶液的混合物回流煮沸2小時。將反應混合物于真空中蒸發(fā),殘余物進行閃式色譜(硅膠,洗脫液甲苯/乙酸乙酯=11∶1)即得3-乙氧基-4-甲基-5-(2-噻唑基)異惡唑(0.5克;9%)。
將3-乙氧基-4-甲基-5-(2-噻唑基)異惡唑(0.5克;2.4毫摩爾)和NBS(0.5克;2.6毫摩爾)的四氯化碳(50毫升)溶液的混合物回流煮沸36小時。將冷卻后的反應混合物過濾,真空蒸發(fā)即得4-溴甲基-3-乙氧基-5-(2-噻唑基)異惡唑(0.6克;87%)。
2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-3-[3-乙氧基-5-(2-噻唑基)異惡唑-4-基]丙酸乙酯(320毫克;41%)是按照實施例7所述的類似方法從4-溴甲基-3-乙氧基-5-(2-噻唑基)異惡唑(540毫克)制備而得。
將2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-3-[3-乙氧基-5-(2-噻唑基)異惡唑-4-基]丙酸乙酯(245毫克;0.6毫摩爾)的47%HBr水溶液(5毫升)的懸浮液回流煮沸30分鐘。真空蒸發(fā)反應混合物,加入水(30毫升)。用活性炭處理該水溶液,過濾,真空蒸發(fā)。將殘余物溶于水中,使該水溶液通過含有離子交換樹脂的柱子[Amberlite IRA400,Cl,25毫升],用乙酸(2M)作為洗脫液。蒸發(fā)溶劑即得標題化合物12a(66毫克;45%)。1H NMR(DMSO-d6,10%,CF3COOH)δ3.13-3.27(m,1H);3.30-3.45(m,1H);4.14-4.28(m,1H);8.03(d,1H);8.10(d,1H).13C NMR(DMSO-d6,10%,CF3COOH)δ22.98;51.03;102.43;122.64;144.76;154.97;159.81;170.31;170.50.MS(MH+)m/z256.(RS)-2-氨基-3-[3-羥基-5-(5-四唑基)異惡唑-4-基]丙酸按照類似的方式制備,只是進行了如下修飾將如前制備的(3-乙氧基-4-甲基異惡唑-5-基)羧酸通過常規(guī)方法用SOCl2和氨水(25%)將其轉化為相應的羧酰胺。相應的腈化合物(3-乙氧基-4-甲基異惡唑-5-基)腈通過用POCl3將酰胺脫水而得。將(3-乙氧基-4-甲基異惡唑-5-基)腈與NBS進行溴化,隨后與乙酰氨基丙二酸二乙酯反應而得2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-3-(5-氰基-3-乙氧基異惡唑-4-基)丙酸乙酯。相應的5-(5-四唑基)化合物優(yōu)選通過2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-3-(5-氰基-3-乙氧基異惡唑-4-基)丙酸乙酯與NaN3和氯化三乙胺的二甲氧基乙烷溶液反應而形成。用47%的HBr水溶液將2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-3-[3-乙氧基-5-(5-四唑基)異惡唑-4-基]丙酸乙酯脫保護即得(RS)-2-氨基-3-[3-羥基-5-(5-四唑基)異惡唑-4-基]丙酸。
實施例13(RS)-2-氨基-3-[3-羥基-5-(2-吡啶基)異惡唑-4-基]丙酸,水合物,13a將5-(2-吡啶基)異惡唑-3-醇(1.14克,7.0毫摩爾)(從2,3-二溴-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯的氫溴化物通過K-Tomita,Ann.SankyoRes.Lab.,1973,25,3-5所述的方法改進制備而得)和NaOH(0.28克,7.0毫摩爾)的水(10毫升)和乙醇(10毫升)溶液蒸發(fā)至干并在0.01mmHg再干燥2小時。將殘余物懸浮在無水DMF(10毫升)中,冷卻至-10℃。滴加入硫酸二甲酯(0.73毫升,7.7毫摩爾),將混合物在-10℃攪拌1小時,然后在22℃攪拌15小時。將所得溶液于真空中蒸發(fā)。將水(15毫升)加到殘余物中,用二氯甲烷萃取該混合物(3×30毫升)。干燥合并的有機相,真空蒸發(fā)。將殘余物進行閃式色譜(硅膠,洗脫液甲苯/乙酸乙酯/冰醋酸=1∶1∶1%)而得3-甲氧基-5-(2-吡啶基)異惡唑(0.73克,59%)。
將3-甲氧基-5-(2-吡啶基)異惡唑(1.53克,8.68毫摩爾)的無水THF(40毫升)溶液冷卻至-78℃。經5分鐘加入正丁基鋰的己烷溶液(9.0毫升,1.6M,14毫摩爾),接著加入仲甲醛(2.48克,83毫摩爾)。將該混合物在-78℃攪拌15分鐘,加入在22℃攪拌2小時。將反應混合物在真空中蒸發(fā),加入水(25毫升)和二氯甲烷(40毫升),用稀鹽酸調pH值至6。分離各相,水相用二氯甲烷萃取(2×30毫升)。干燥合并的有機相,真空蒸發(fā)。通過閃式色譜(硅膠,洗脫液甲苯/乙酸乙酯=19∶1)分離4-羥基甲基-3-甲氧基-5-(2-吡啶基)異惡唑,得到357毫克(20%)。
將4-羥基甲基-3-甲氧基-5-(2-吡啶基)異惡唑(357毫克,1.73毫摩爾)和亞硫酰氯(10毫升)的混合物回流煮沸2小時。將反應混合物在真空中蒸發(fā)。將碳酸氫鈉水溶液(5%,15毫升)加到殘余物中,用二氯甲烷萃取混合物(2×25毫升)。干燥合并的有機相,真空蒸發(fā)而得4-氯甲基-3-甲氧基-5-(2-吡啶基)異惡唑(388毫克,100%)。
將少量氫化鈉(84毫克,60%在油中,2.09毫摩爾)加到乙酰氨基丙二酸二甲酯(361毫克,1.91毫摩爾)的無水DMF(4毫升)溶液中。將該混合物于22℃攪拌45分鐘。將4-氯甲基-3-甲氧基-5-(2-吡啶基)異惡唑(390毫克,1.74毫摩爾)的無水DMF(4毫升)溶液滴加入反應混合物中,所得反應混合物在22℃繼續(xù)攪拌6小時。將混合物在真空中蒸發(fā),將水(10毫升)加到殘余物中。用二氯甲烷萃取含水反應混合物。干燥合并的有機相,真空蒸發(fā)。將殘余物進行閃式色譜(硅膠,洗脫液甲苯/乙酸乙酯=19∶1)而得2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-3-[3-甲氧基-5-(2-吡啶基)異惡唑-4-基]丙酸甲酯(500毫克;76%)。
將2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-3-[3-甲氧基-5-(2-吡啶基)異惡唑-4-基]丙酸甲酯(500毫克;1.3毫摩爾)和氫溴酸水溶液(47%,20毫升)的混合物回流煮沸1小時。將混合物在真空中蒸發(fā),加水(10毫升)至殘余物中。用活性炭處理該水溶液,將碳酸鈉(2N)水溶液小心加到濾液中直至pH為3。在5℃24小時后,收集沉淀物,用水洗滌,真空干燥而得標題化合物13a(174毫克,54%)。
計算值;Calcd52.07;4.57;16.56.實測值52.03;4.50;16.38.1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,1H);7.95(m,1H);7.80(d,1H);7.45(m,1H);3.75(m,1H);3.40(dd,1H);3.15(dd,1H).13C NMR(200MHz,DMSO-d6)δ171.83;171.53;162.88;149.68;147.64;137.82;124.41;121.17;104.86;53.30;24.24.以類似方式制備下述化合物(RS)-2-氨基-3-[3-羥基-5-(4-吡啶基)異惡唑4-基]丙酸,水合物,13b。CHN;Calcd49.44;4.90;15.72,F(xiàn)ound49.49;4.88;15.83.1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,2H);7.65(d,2H);3.75(m,1H);3.05(dd,1H);2.90(dd,1H).13C NMR(200MHz,DMSO-d6)δ172.97;171.20;161.73;150.52;135.30;121.01;105.39;52.70;24.69.
實施例14(S)-(+)-2-氨基-3-(3-羥基-5-苯基異惡唑-4-基)丙酸,14a將按照Christensen,I.T.,1989,sapra制備的(RS)-2-氨基-3-(3-羥基-5-苯基異惡唑-4-基)丙酸,0.5水(11.0克;44毫摩爾)和(R)-(+)-1-苯基乙胺(5.1克;44毫摩爾)的非對映體鹽于0℃從乙醇(300毫升)中沉淀出。
將該晶體溶于水中,用0.1N的鹽酸將混合物酸化至pH2.5。過濾收集結晶的標題化合物(320毫克;6%)。熔點251-53℃。D+35.3°(c=0.25,1N HCl,20℃).ee=99.0%;CHN計算值58.05;4.88;11.29實測值58.03;5.22;11.33.
(R)-(-)-2-氨基-3-(3-羥基-5-苯基異惡唑-4-基)丙酸,水合物,14b以類似的方式用(S)-(-)-1-苯基乙胺(5.1克;44毫摩爾)制備而得。標題化合物的水合物產量為1.4克;26%。水的含量為7.7%。熔點252-54℃。D-37.8°(c=1,1N HCl,20℃).ee=99.8%;CHN計算值54.12;5.31;10.52,實測值54.10;5.27;10.54.
下述化合物以類似方式從(RS)-2-氨基-3-[5-(4-氟苯基)-3-羥基異惡唑-4-基]丙酸(其與實施例1所述的(RS)-2-氨基-3-[3-羥基-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸的制備類似)制備而得(-)-2-氨基-3-[5-(4-氟苯基)-3-羥基異惡唑-4-基]丙酸,14c。熔點247℃(分解);ee=99.6%;CHN;計算值54.12;4.16;10.56實測值54.16;4.12;10.48.1H NMR(200MHz,D2O,NaOD,二惡烷)δ2.56(dd,1H),2.82(dd,1H),3.40(dd,1H),7.22(dd,2H),7.67(dd,2H).(+)-2-氨基-3-[5-(4-氟苯基)-3-羥基異惡唑-4-基]丙酸,14d。熔點246℃(分解);[α]D+37.9°(c=0.25,1N HCl,20℃);ee=99.8%;CHNCalcd54.12;4.16;10.56,F(xiàn)ound54.12;4.06;10.45.1H NMR(200MHz,D2O,NaOD,二惡烷)δ與140相同實施例15(-)-2-氨基-3-[3-羥基-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸,15a。
將如實施例1制備的化合物1a(20.8克;81.8毫摩爾)于25℃加到乙醇(350毫升)和乙酰氯(35毫升)的混合物中。所得反應混合物含量煮沸3.5小時。將冷卻后的溶液真空蒸發(fā)即得(RS)-2-氨基-3-[3-乙氧基-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸(25.0克;96%)。
將(RS)-2-氨基-3-[3-乙氧基-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸(24.9克;78.1毫摩爾)的二氯甲烷溶液(1200毫升)和TEA(45毫升)加熱至回流溫度。將以常規(guī)方法從(S)-(+)-2-甲氧基-2-苯基乙酸的二氯甲烷溶液(250毫升)制備而得的(S)-(+)-2-甲氧基-2-苯基乙酰氯(16.2克;87.9毫摩爾)經40分鐘加入熱反應混合物中。將所得的反應混合物回流煮沸1小時。冷卻后的反應混合物于真空中蒸發(fā)并經閃式色譜(硅膠,洗脫液正己烷/乙酸乙酯/乙酸=55∶45∶1)后即得2-[N-(2-甲氧基-2-苯基乙酰氨基)]-3-[3-羥基-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸(RS)-乙酯(27.2克;81%)。
在冷卻(0℃)的2-[N-(2-甲氧基-2-苯基乙酰氨基)]-3-[3-羥基-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸(RS)-乙酯(27.2克;61.1毫摩爾)的無水THF溶液(600毫升)和TEA(10毫升)的溶液中經160分鐘加入苯磺酰氯(12.5克;70.8毫摩爾)的無水THF溶液(300毫升)。將所得溶液于22℃攪拌18小時。真空蒸發(fā)反應混合物,加入水和二氯甲烷。分離各相,干燥(硫酸鎂)有機相,真空蒸發(fā)。將含有2-[N-(2-甲氧基-2-苯基乙酰氨基)]-3-[3-羥基-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸(RS)-乙酯兩種非對映體的殘余物進行閃式色譜(硅膠,洗脫液甲苯/乙酸乙酯=7∶1)。首先洗脫下來的異構體(異構體1)的產量為10.4克(60%),其次洗脫下來的異構體(異構體)產量為9.0克(51%)。將異構體1(10.4克;18.2毫摩爾)溶于甲醇(600毫升)。加入NaOH(0.8克;20.0毫摩爾)的甲醇溶液(20毫升),將所得反應混合物于22℃攪拌10分鐘。將水(5000毫升)加到反應混合物中,用濃鹽酸水溶液調節(jié)該水溶液的pH至1。水溶液用乙醚和二氯甲烷萃取。干燥合并的有機相,真空蒸發(fā)。閃式色譜(硅膠,洗脫液乙酸乙酯/正己烷/乙酸=50∶50∶1)后得到2-[N-(2-甲氧基-2-苯基乙酰氨基)]-3-[3-羥基-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸(RS)-乙酯的異構體1(5.8克;74%)。
將所得異構體1(5.8克;13.5毫摩爾)和47%的HBr水溶液(250毫升)的混合物回流煮沸1小時。將反應混合物于真空中蒸發(fā),加入水。用二氯甲烷洗滌該水溶液,用活性炭處理。通過真空蒸發(fā)使水溶液的體積減少至200毫升。通過加入NaOH水溶液使水溶液的pH達3而結晶出異構體1的兩性離子。過濾收集所得晶體而得(-)-2-氨基-3-[3-羥基-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸,15a(1.0克;30%)。熔點258-60℃(分解);[α]D-26.8°(c=0.25,1NHCl,20℃);ee=96.9%;CHN;Calcd47.23;3.97;11.02,F(xiàn)ound46.88;3.97;10.89;MS(MH+)m/z255.2.
以類似的方式處理異構體1即得(+)-2-氨基-3-[3-羥基-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丙酸,15b。熔點259-61℃(分解);[α]D+24.4°(c=0.25,1N HCl,20℃);ee=98.9%;CHN;Calcd47.23;3.97;11.02,F(xiàn)ound47.15;4.05;10.88;MS(MH+) m/z255.2.
將化合物4c用類似方式處理即得(-)-2-氨基-4-[3-羥基-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丁酸,15c,熔點217-19℃(分解);[α]D-16.3°(c=0.25,1N HCl,20℃);ee=85.1%;和(+)-2-氨基-4-[3-羥基-5-(2-噻吩基)異惡唑-4-基]丁酸,15d,熔點217-19℃(分解);[α]D+15.6°(c=0.25,1N HCl,20℃);ee=81.9%.藥理將本發(fā)明化合物按照下述公知的可靠的試驗方法進行測試。受體結合試驗的試驗結果如表1所示,電生理大鼠皮質楔標本的試驗結果如表2所示。
〔3H〕AMPA結合在試驗中藥物對AMPA受體的親合力通過測量從AMPA受體中置換〔3H〕AMPA的能力來測定試驗是按照Honore,T.and Nielsen,M.,Neurosci.Lett.1985,54,27-32中的方法經修飾而進行的。該試驗是在KSCN的存在下進行的。這意味著只有[3H]AMPA的高親合力結合位點被標記。
所用的膜標本按照Ransom,R.W.and Stec,J.Neurochem.1988,51,830-836中的方法獲得。[3H]CPP結合該試驗用以確定藥物對NMDA-受體的親合力。在本試驗中可計算出藥物將[3H]CPP(4-(3-膦?;?哌嗪-2-羧酸)從NMDA-受體的遞質結合位點取代的能力。
本試驗是按照Murphy,D.E.,et al.J.Pharm.Exp.Ther.1987,240,778-784中所述的方法進行的。所用的膜標本如上制備。皮質楔模型在皮質楔模型的試驗中,體外檢測大鼠腦切片是為了確定配體在谷氨酸-受體的效果以及評價配體的藥理學特性(即激動/拮抗性質)。本試驗是按照Harrison,N.L.and Simmonds,M.A.Br.J.Pharmacol.1985,84,381-191中所述并根據(jù)Wheatley,P.L.Br.J.Pharmacol.1986,87 159P的改進方法進行的。
表1受體結合數(shù)據(jù)
<p>表2電生理數(shù)據(jù)(大鼠皮質楔標本)
*)=Ki值;ND=未測;#)Part.Ago.=部分激動在皮質楔標本的藥理特性中,發(fā)現(xiàn)一些化合物為AMPA和NMDA受體的激動劑,另外一些化合物為選擇性的NMDA拮抗劑,而其它化合物為非選擇性的AMPA和NMDA受體拮抗劑。這些化合物在μM范圍內顯示活性。
結論從表1可看出,本發(fā)明的一些化合物在體外可選擇性將[3H]AMPA從AMPA受體以低微摩爾濃度的親合力取代。另外一些化合物在體外可選擇性將[3H]CPP從NMDA受體取代。另外發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的其它化合物在體外可分別將[3H]AMPA和[3H]CPP從AMPA和NMDA受體取代。
在皮質楔標本中,發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的一些化合物為激動劑或部分激動劑,而另外一些則為拮抗劑。因此,本發(fā)明包括那些可以滴微摩爾濃度的活性對谷氨酸受體具有不同激動/拮抗特性的化合物。制劑實例本發(fā)明的藥物制劑可利用本領域中的常規(guī)方法制備而得。
例如,可通過將活性成分與普通的佐劑和/或稀釋劑混合,然后將該混合物在常規(guī)的壓片機上壓片而制得片劑。佐劑或稀釋劑的實例包括玉米淀粉、乳糖、滑石、硬脂酸鎂、明膠、膠等。也可使用其它佐劑或著色劑、香味劑防腐劑等添加劑,前提是其與活性成分相容。
注射用溶液是通過將活性成分和可能的添加劑溶于賦形劑(優(yōu)選無菌水)中,調節(jié)溶液至所需體積,將溶液滅菌并裝入適當?shù)陌碴郴蛐∑恐卸苽涑傻???杉尤氡绢I域所用的任何適當?shù)奶砑觿鐝妷褎?、防腐劑、抗氧劑等?br>
本發(fā)明制劑的代表性配方實例如下1)含有5毫克化合物1a的片劑化合物1a5.0毫克乳糖60毫克玉米淀粉30毫克羥丙基纖維素2.4毫克微晶纖維素 19.2毫克Croscarmellose鈉Type A 2.4毫克硬脂酸鎂0.84毫克2)含有1毫克化合物4c的片劑化合物4c1.0毫克乳糖46.9毫克玉米淀粉23.5毫克聚乙烯吡咯烷酮 1.8毫克微晶纖維素 14.4毫克Croscarmellose鈉Type A 1.8毫克硬脂酸鎂0.63毫克3)每毫升糖漿化合物1a5.0毫克山梨醇 500毫克羥丙基纖維素 15毫克甘油 50毫克對羥苯甲酸甲酯 1毫克對羥苯甲酸丙酯 0.1毫克乙醇 0.005毫升矯味劑 0.05毫克糖精鈉 0.5毫克水 加至1毫升4)每毫升的注射用溶液化合物4a 0.5毫克山梨醇 5.1毫克乙酸 0.08毫克注射用水 加至1毫升
權利要求
1.一種具有通式I結構的(5-芳基異惡唑-4-基)-或(5-芳基異噻唑-4-基)-取代的2-氨基羧酸化合物或其藥用鹽 其中A是一個單鍵或選自C1-6亞烷基,C2-6亞鏈烯基或C2-6亞炔基和環(huán)烯基的間隔基;B為-CH(NR′R″)-COOH,其中R′和R″獨立地為氫或C1-6烷基,或者B為通式II基團 其中R2,R3和R4獨立地選自a)氫,C1-6烷基,C2-6鏈烯基,C2-6炔基,環(huán)烷(鏈烯)基,環(huán)烷(鏈烯)基-C1-6烷(鏈烯/炔)基,苯基-C1-6烷基,噻吩基-C1-6烷基,以及b)C1-6烷基,C2-6鏈烯基和C2-6炔基,其中一個或多個碳原子被N、O和/或S取代;或者R3和R4連接而形成C2-6鏈烯基,C2-6亞鏈烯基或C2-6亞炔基;或者R4和R2連接而形成C1-3亞烷基,C2-3亞鏈烯基或C2-3亞炔基(其可選擇性被羥基或甲基單取代或二取代)或者CH2-O-CH2;E是O,S,COO,(CH2)n-COO,O-(CH2)n-COO,或S-(CH2)n-COO(其中n是1-6的整數(shù)),5-四唑基,5-四唑基-C1-6烷基,3-羥基-異惡唑基或3-羥基異惡唑基-C1-6烷基;D是O或S;以及R1是芳基或雜芳基或者被一個或多個被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6硫代烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基或二-(C1-6烷基)氨基、氰基、硝基、三氟甲基或三氟甲硫基等取代基取代的芳基或雜芳基;前提是當A是亞甲基時,B是-CH(NH2)-COOH,E是O,D是O,并且R1是苯基或被鹵素或甲氧基取代的苯基;其次是化合物必須為非對映體的純形式。
2.權利要求1的化合物,其特征在于A是單鍵或C1-3亞烷基。
3.權利要求1的化合物,其特征在于B是-CH(NR′R″)-COOH或其中R2、R3和R4為氫或低級烷基,或者R4和R2連接而形成可選擇性被羥基取代C1-3亞烷基的通式II基團。
4.權利要求3的化合物,其特征在于B是-CH(NH2)-COOH或其中R2、R3和R4為氫的通式II基團。
5.權利要求1的化合物,其特征在于E是O,COO,-O-(CH2)n-COO(n=1,2或3)或四唑基,D是氧。
6.權利要求1的化合物,其特征在于R1為芳基或含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5元芳香雜芳基的雜芳基,例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、惡二唑基、噻二唑基和四唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯基、聯(lián)苯基,吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、萘基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和肉啉基,并且這些芳基或芳雜芳基可以被一個或多個選自選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基或二-(C1-6烷基)氨基、氰基、硝基、三氟甲基或三氟甲硫基等取代基取代。
7.權利要求6的化合物,其特征在于R1是噻吩基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、惡二唑基、噻二唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、苯基、聯(lián)苯基或萘基或被鹵素或甲基取代的噻吩基、惡二唑基或苯基。
8.權利要求7的化合物,其特征在于R1為2-噻吩基、3-噻吩基、苯基、2-吡啶基或4-吡啶基或者被鹵素或甲基取代的2-噻吩基或苯基。
9.權利要求1的化合物,其特征在于A是單鍵或C1-3亞烷基,B是-CH(NH2)-COOH或其中R2、R3和R4為氫,E和D為氧,并且R1為2-吡啶基、4-吡啶基、噻吩基、苯基、取代的噻吩基或取代的苯基的通式II基團。
10.一種藥物組合物,其特征在于其含有權利要求1-9的任一化合物及藥用載體或稀釋劑。
11.應用權利要求1-9的任一化合物制備治療腦缺血、亨廷頓舞蹈病、癲癇病、帕金森病、早老性癡呆、精神分裂癥、疼痛、抑郁或焦慮的藥物組合物的用途。
全文摘要
通式(I)的5-芳基異噁唑-4-基或5-芳基異噻唑-4-基取代的2-氨基羧酸化合物,其中A是一個單鍵或間隔基;B為-CH(NR′R″)-COOH,其中R′和R″獨立地為氫或C
文檔編號A61K31/496GK1136810SQ94194388
公開日1996年11月27日 申請日期1994年11月2日 優(yōu)先權日1993年11月3日
發(fā)明者L·S·莫爾森, E·福爾克, K·P·伯格斯, P·克羅格爾德-拉爾森 申請人:H·倫德貝克公司