專利名稱：噻吩并嘧啶衍生物的結(jié)晶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作排尿障礙治療藥物等的2-(3，4-ニ氯芐基)-5-甲基-4-氧代-3，4-ニ氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(下文稱為“化合物A”)的結(jié)晶、含有該結(jié)晶的藥物和該結(jié)晶的制備方法。
背景技術(shù)：
化合物A是W02006/135080(參見專利文獻I)中記載的化合物，其具有高度的PDE9抑制作用以及輕度的TOE5抑制作用，并可用于排尿障礙等的治療或處理。然而，專利文獻I并沒有明確說明所獲得的化合物A的具體性質(zhì)，沒有描述或教導(dǎo)結(jié)晶多晶型的存在?，F(xiàn)有技術(shù)文獻專利文獻 專利文獻1:國際公開第2006/135080號小冊子

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題本發(fā)明的技術(shù)問題是提供化合物A的結(jié)晶。解決問題的方法鑒于上述問題，本發(fā)明人已經(jīng)對化合物A的結(jié)晶化進行了各種研究，結(jié)果創(chuàng)新地成功獲得了化合物A的無定形形態(tài)(無定形)、溶劑合物結(jié)晶和未溶劑化的結(jié)晶。特別地，他們發(fā)現(xiàn)顯示出特定物性數(shù)據(jù)的未溶劑化的結(jié)晶(后面提到的I型結(jié)晶和II型結(jié)晶)無法通過如使用各種有機溶劑重結(jié)晶等一般結(jié)晶方法獲得，但可出人意料地通過對水性懸浮液進行加熱給定時間這樣的方便方法制備。該方法可作為エ業(yè)生產(chǎn)的最終步驟的后處理來實施，不需要另行設(shè)置結(jié)晶步驟這一繁瑣步驟，此外，獲得的結(jié)晶具有優(yōu)異的可過濾性，因此，從可操作性和成本方面考慮，該方法適于大規(guī)模生產(chǎn)。而且，他們發(fā)現(xiàn)這些結(jié)晶具有作為藥物的優(yōu)異的性質(zhì)，從而完成了本發(fā)明。SP，本發(fā)明涉及[1] 2-(3，4- ニ氯芐基)-5-甲基-4-氧代_3，4_ ニ氫噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_羧酸的結(jié)晶，其在X-射線粉末衍射譜中具有如下X-射線粉末衍射圖在以2 0所表示的衍射角為 6.7±0.2。、8.3±0.2。、8.9±0.2。、14.0±0.2。、14.8±0.2。和 26.4±0.2。處顯示衍射峰；[2]上述[1]的結(jié)晶，其在差示掃描量熱測定(DSC)中具有峰值溫度為362±5°C的吸熱峰；[3] 2-(3，4- ニ氯芐基)-5-甲基_4_氧代_3，4_ ニ氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的結(jié)晶，其在X-射線粉末衍射譜中具有如下X-射線粉末衍射圖在以2 0所表示的衍射角為 7.3±0.2°、11.2±0.2°、13.3±0.2°、17.0±0.2°、25.5±0.2° 和 27.5±0.2°
處顯示衍射峰；[4]上述[3]的結(jié)晶，其在差示掃描量熱測定(DSC)中具有峰值溫度為342±5°C的吸熱峰；[5]上述[I] [4]中任ー項的結(jié)晶，其是未溶劑化以及未水合的結(jié)晶；[6]混合結(jié)晶，其包含上述[I]或[2]的結(jié)晶、以及上述的[3]或[4]的結(jié)晶；[7]藥物，其包含上述[I] [6]中任ー項的結(jié)晶作為有效成分；[8]藥物組合物，其包含上述[I] [6]中任一項的結(jié)晶和藥學(xué)上可接受的載體；[9]上述[7]的藥物，其是TOE9抑制劑；[10]上述[7]的藥物，其是下述疾病的治療劑膀胱過度活動癥、尿頻、尿失禁、前列腺肥大癥伴有的排尿障礙、神經(jīng)因性膀胱、間質(zhì)性膀胱炎、尿路結(jié)石、前列腺肥大癥、勃起機能障礙、認(rèn)識障礙、神經(jīng)病、阿爾茨海默病、肺動脈高血壓癥、慢性阻塞性肺病、缺血性心臟病、高血壓、心絞痛、心肌梗塞、動脈硬化、血栓形成、栓塞和I型糖尿病或II型糖尿病；[11]上述[I] [6]中任ー項的結(jié)晶的制備方法，其包括對2_(3，4-ニ氯芐基)-5-甲基-4-氧代-3，4- ニ氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的水性懸浮液進行加熱的步驟；[12]上述[ I]或[2]的結(jié)晶的制備方法，其包括在下述條件下對2_(3，4-ニ氯芐基)-5-甲基-4-氧代-3，4- ニ氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的水性懸浮液進行加熱的步驟在40°C以上且低于50°C、加熱I 96小時，在50°C以上且低于60°C、加熱0. 5 32小時，在60°C以上且低于70°C、加熱0. 5 24小時，在70°C以上且低于80°C、加熱0.1 12小時，在80°C以上且低于90°C、加熱0. 05 6小時，或在90°C以上且100°C以上、加熱0. 01 3小時；[13]上述[3]或[4]的結(jié)晶的制備方法，其包括在下述條件下對2_(3，4_ ニ氯芐基)-5-甲基-4-氧代-3，4- ニ氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的水性懸浮液進行加熱的步驟在60°C以上且低于70°C、加熱144小時以上，在70°C以上且低 于80°C、加熱25小時以上，在80°C以上且低于90°C、加熱23小時以上，或在90°C以上且100°C以下、加熱16小時以上；[14]上述[11] [13]中任ー項的制備方法，其包括對通過中和或酸化2- (3，4- ニ氯芐基)-5-甲基-4-氧代-3，4- ニ氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的堿性水溶液而得到的水性懸浮液進行加熱。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，可獲得化合物A的未溶劑化的新的結(jié)晶。該結(jié)晶可通過適于エ業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)的簡便方法制備，此外，所獲得的結(jié)晶與無定形形態(tài)相比可容易地過濾，適于エ業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。而且，本發(fā)明的結(jié)晶在穩(wěn)定性、溶解性、吸收性等方面也適合用作藥物的有效成分。 附圖簡要說明

圖1表示化合物A的I型結(jié)晶的X-射線粉末衍射圖(實施例1)。圖2表示化合物A的I型結(jié)晶的紅外吸收光譜(糊法)(實施例1)。圖3表示化合物A的II型結(jié)晶的X-射線粉末衍射圖(實施例2)。圖4表示化合物A的II型結(jié)晶的紅外吸收光譜(糊法)(實施例2)。圖5表示化合物A的異丙醇溶劑合物結(jié)晶的X-射線粉末衍射圖(參考例I)。圖6表示化合物A的異丙醇溶劑合物結(jié)晶的紅外吸收光譜(糊法)(參考例I)。圖7表示化合物A的ニ甲基こ酰胺溶劑合物結(jié)晶的X-射線粉末衍射圖(參考例2)。圖8表示化合物A的ニ甲基こ酰胺溶劑合物結(jié)晶的紅外吸收光譜(糊法)(參考例2)。圖9表示化合物A的ニ甲基甲酰胺溶劑合物結(jié)晶的X-射線粉末衍射圖(參考例3)。圖10表示化合物A的ニ甲基甲酰胺溶劑合物的紅外吸收光譜(糊法)(參考例3)。圖11表示化合物A的1，3- ニ甲基-2-咪唑烷酮溶劑合物結(jié)晶的X-射線粉末衍射圖(參考例4)。圖12表示化合物A的1，3- ニ甲基-2-咪唑烷酮溶劑合物結(jié)晶的紅外吸收光譜(糊法)(參考例4)。圖13表示化合物A的N-甲基吡咯烷酮溶劑合物結(jié)晶的X-射線粉末衍射圖(參考例5)。圖14表示化合物A的N-甲基吡咯烷酮溶劑合物結(jié)晶的紅外吸收光譜(糊法)(參考例5)。圖15表示化合物A的I型結(jié)晶的DSC圖(實施例1)。圖16表示化合物A的II型結(jié)晶的DSC圖(實施例2)。圖17表示表明化合物A的光穩(wěn)定性的HPLC圖(試驗例7)。

發(fā)明內(nèi)容
化合物A的制備方法公開于專利文獻I的實施例36-a)，其中描述了按照與實施例1的相同方式進行制備。在專利文獻I的實施例1中，描述了通過在堿性水溶液中回流加熱酷化合物從而發(fā)生酯水解以產(chǎn)生羧酸，用稀鹽酸將其酸化，并通過過濾收集析出的結(jié)晶。然而，在實施例36-a)中并未記載獲得的化合物A具有如何的性質(zhì)。因此，本發(fā)明人首先進行了上述實驗的追加試驗。通過與專利文獻I的實施例1中具體公開的方法同樣地進行了化合物A的制備，其結(jié)果，與所述實施例1中的析出結(jié)晶不同，實際上凝固物是呈懸浮狀的。當(dāng)通過抽吸過濾所述凝固物時，過濾器發(fā)生堵塞，并且所述過濾花費了極長的時間。通過X-射線粉末衍射測量該凝固物，未發(fā)現(xiàn)明確顯示結(jié)晶存在的峰，這表明該制備方法僅提供了簡單的凝固物(無定形形態(tài))或具有低結(jié)晶度的粉末，而不是結(jié)晶。無定形形態(tài)一般對光和熱的穩(wěn)定性低，并且由于它們是玻璃質(zhì)，存在難以處理的缺陷。此外，無定形形態(tài)相對于結(jié)晶易于混入雜質(zhì)。而且，正如上面提到的，由于以無定形形態(tài)獲得的化合物A在抽吸過濾過程中引起堵塞，因此它不適于エ業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。為了將化合物A用作藥物有效成分和用于エ業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)，希望制備結(jié)晶形態(tài)的化合物A。因此，本發(fā)明人已嘗試用各種溶劑使化合物A結(jié)晶。結(jié)果，獲得了化合物A的各種有機溶劑的溶劑合物假晶型，但未能獲得不含有機溶劑的結(jié)晶。通常情況下，相對于未溶劑化的結(jié)晶，溶劑化的結(jié)晶大多存在穩(wěn)定性的問題，如由于溶劑的解離而容易發(fā)生轉(zhuǎn)化等，除了獲得穩(wěn)定的結(jié)晶如水合物結(jié)晶等情形之外，會擔(dān)心作為藥物較難處理。此外，由于含有大量的有機溶劑，溶劑本身的安全性也應(yīng)被考慮，并且在藥物的研制中預(yù)期會有各種困難。此外，本發(fā)明人已進行了各種研究以嘗試獲得未溶劑化的結(jié)晶，井出人意料地發(fā)現(xiàn)，可通過對化合物A的水性懸浮液進行加熱給定時間的簡便操作來制備化合物A的新的未溶劑化結(jié)晶，并進一歩地，所獲得的結(jié)晶相對于無定形形態(tài)可以很容易地過濾，并適于エ業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。此外，他們發(fā)現(xiàn)可通過適當(dāng)調(diào)整加熱溫度和時間分別制備化合物A的兩種新的未溶劑化結(jié)晶(下文稱為I型結(jié)晶和II型結(jié)晶)及其混合結(jié)晶。此外，就溶解性、穩(wěn)定性、吸收性等而言，由此獲得的I型結(jié)晶和II型結(jié)晶具有作為藥物的適宜的特性。所述細(xì)節(jié)在下面進行說明。1.無定形化合物A的制備無定形化合物A可通過用酸對化合物A的堿性水溶液進行中和或酸化進行析出，獲得凝固物。作為 從水性懸浮液獲得凝固物的方法，可以列舉例如包括過濾收集、離心分離、沉淀和傾析上清液的方法等。這些方法中，過濾收集較為方便，優(yōu)選。然而，由于過濾器堵塞導(dǎo)致該方法需要極長的時間并且顯示出差的脫水性，因此該方法應(yīng)用于エ業(yè)生產(chǎn)還具有需要改進的空間?；衔顰的堿性水溶液可以含有與水混溶的有機溶剤。作為所述有機溶劑，可以列舉如下醇類(例如，甲醇、こ醇、丙醇、異丙醇等)、酰胺類(例如，N，N-ニ甲基甲酰胺、
N，N-ニ甲基こ酰胺等)、醚類(例如，四氫呋喃、ニ》惡烷等)等。該溶劑的用量優(yōu)選為相對
于水為0. 01 0.1倍(v/v)?；衔顰的堿性水溶液可通過將化合物A或其鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽等)溶于堿性水溶液來制備。作為所述堿性水溶液，可以列舉如下氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等的水溶液。相對于Imol的化合物A,堿類的用量可以為I 5mol左右,優(yōu)選2mol以上,特別優(yōu)選2 2. 4mol。當(dāng)堿類的用量小于該范圍時，化合物A不容易溶解在堿性水溶液中。此外，可以使用如下反應(yīng)溶液作為化合物A的堿性水溶液將化合物A的酯(例如，化合物A的C卜6烷基酯如專利文獻I的制造例10中制備的2-(3, 4- ニ氯芐基)-5-甲基-4-氧代_3，4- ニ氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸こ酯等)進行堿水解而獲得的反應(yīng)溶液?；衔顰的酯的水解反應(yīng)可根據(jù)本身已知的方法進行，例如，在堿類如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等存在下，在將化合物A的酯懸浮或溶解在水中、或懸浮或溶解在添加有水的醇類如甲醇、こ醇、異丙醇等混合溶劑中的狀態(tài)下，在0°C至反應(yīng)混合物的回流溫度、優(yōu)選在室溫至反應(yīng)混合物的回流溫度范圍內(nèi)進行。堿類相對于化合物A的酯的使用比例沒有特別的限定，但通常相對于每Imol化合物A的酯，堿類在約I 20mol的范圍內(nèi)使用。化合物A的堿性水溶液的濃度優(yōu)選為O. 5 2mol/L左右。作為用于中和或酸化化合物A的堿性水溶液的酸，可以列舉如下鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、草酸等，優(yōu)選稀鹽酸。對于中和，添加相對于堿性水溶液中含有的堿為等當(dāng)量的酸即可。對于酸化，其pH沒有特別限定，但優(yōu)選添加酸以調(diào)節(jié)PH至約5 7。 通過過濾收集、離心分離等獲得所述析出的凝固物后，通過對其洗滌和干燥以得到無定形化合物A。需要說明的是，通過過濾收集獲得無定形凝固物時，即使在過濾時進行抽吸，過濾器也容易堵塞，所述過濾需要耗費時間，因此，通過過濾收集獲得不適于工業(yè)生產(chǎn)。2.1型結(jié)晶和II型結(jié)晶的制備方法化合物A的I型結(jié)晶和II型結(jié)晶可通過對化合物A的水性懸浮液進行加熱給定時間而制備。化合物A的水性懸浮液可以含有與水混溶的有機溶劑。所述有機溶劑的實例包括醇類(例如，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等)等，由于擔(dān)心會制備出含有機溶劑的結(jié)晶，因此優(yōu)選不含有機溶劑。當(dāng)含有有機溶劑時，該溶劑的用量優(yōu)選為相對于水為O. 001 0.3倍(v/v)。當(dāng)有機溶劑的量大于該范圍時，擔(dān)心會制備出有機溶劑合物的結(jié)晶。雖然在上述“化合物A的水性懸浮液”中，懸浮液中的化合物A的形態(tài)沒有特別的限定，然而優(yōu)選為無定形的。所述化合物A的水性懸浮液可通過將化合物A添加到水、或水與有機溶劑的混合溶劑中并進行攪拌而制備?？蛇x擇地，優(yōu)選的是，可以使用下述懸浮液作為化合物A的水性懸浮液在上述1.項中說明的無定形化合物A的制備方法中，通過將酸加入到化合物A的堿性水溶液中而析出無定形化合物A的懸浮液。特別優(yōu)選的是，可以使用下述懸浮液作為化合物A的水性懸浮液通過將酸加入到由化合物A的酯經(jīng)堿水解而獲得的反應(yīng)溶液中，析出了由此獲得的無定形化合物A的懸浮液。按照該方法，在酯的堿水解中(這是工業(yè)生產(chǎn)化合物A的最終步驟)，無需從反應(yīng)容器中取出化合物A，后處理時化合物A的I型結(jié)晶和II型結(jié)晶可通過一鍋法制備，特別利于
工業(yè)生產(chǎn)。在化合物A的水性懸浮液的加熱條件中，通過適當(dāng)調(diào)整加熱時間和加熱溫度來分別制備I型結(jié)晶和II型結(jié)晶或其混合結(jié)晶。也就是說，通過在給定溫度范圍對化合物A的水性懸浮液進行加熱給定時間，可首先制備I型結(jié)晶。此外，通過在更高溫度和/或更長時間進行加熱，I型結(jié)晶轉(zhuǎn)化為II型結(jié)晶，由此可以獲得II型結(jié)晶、或I型結(jié)晶和II型結(jié)晶的混合結(jié)晶。下文中，將在給定溫度范圍對化合物A的水性懸浮液進行加熱給定時間稱為“熟化”。熟化過程中，水性懸浮液可以靜置，或者可以例如攪拌、振蕩或?qū)α?，?yōu)選攪拌。
當(dāng)通過使化合物A的水性懸浮液熟化而生成I型結(jié)晶時，熟化溫度與時間的關(guān)系是在較低的溫度條件下需要相對長的熟化時間，以及在較高的溫度條件下可以通過相對短的熟化時間獲得I型結(jié)晶。具體而言，可以通過將熟化溫度和時間設(shè)定為如下條件來獲得I型結(jié)晶例如，40°C以上且低于50°C、1 96小時(更優(yōu)選8 48小時)，50°C以上且低于60°C、0. 5 32小時(更優(yōu)選4 24小時)，60°C以上且低于70°C、0. 5 24小時(更優(yōu)選2 6小時)，70°C以上且低于80°C、0.1 12小時(更優(yōu)選1. 5 4小時)，80°C以上且低于90°C、0. 05 6小時(更優(yōu)選O. 5 3小時)，90°C以上且100°C以下、O. 01 3小時(更優(yōu)選O.1 2小時)等。考慮到生產(chǎn)效率、結(jié)晶度、混入其他結(jié)晶形的可能性等，其中，優(yōu)選在70°C以上且低于80°C熟化O.1 12小時，特別優(yōu)選在70°C以上且低于80°C熟化1. 5 4小時。需要說明的是，在使用較高溫度(例如，90°C以上且100°C以下)時，存在在溫度上升期間完成熟化，并在達到所述溫度時獲得I型結(jié)晶的情況。在另一實施方案中，可以通過將熟化溫度和時間設(shè)定為如下條件來獲得I型結(jié)晶例如，40°C以上且低于50°C、I 96小時(更優(yōu)選8 48小時)，50°C以上且低于60°C、O. 5 48小時(更優(yōu)選4 24小時)，60°C以上且低于70°C、0. 5 24小時(更優(yōu)選2 6小時)，70°C以上且低于80°C、0.1 12小時(更優(yōu)選1. 5 4小時)，80°C以上且低于900C >O. 05 6小時(更優(yōu)選O. 5 3小時)，90°C以上且100°C以下、O. 01 3小時(更優(yōu)選O.1 2小時)等。 在第三實施方案中，也可以通過將熟化溫度和時間設(shè)定為如下條件來獲得I型結(jié)晶例如，40°C以上且低于50°C、I 96小時(更優(yōu)選8 48小時)，50°C以上且低于60°C、O. 5 32小時(更優(yōu)選4 24小時)，60°C以上且低于70°C、0. 5 24小時(更優(yōu)選2 6小時)，70°C以上且低于80°C、0.1 12小時(更優(yōu)選1. 5 4小時)，80°C以上且低于900C >O. 05 6小時(更優(yōu)選O. 5 3小時)，90°C以上且100°C以下、O. 01 4小時(更優(yōu)選O.1 2小時)等。獲得I型結(jié)晶的熟化時間可根據(jù)實驗條件的不同而略有差別。進一步地，通過在比上述范圍更高的溫度和/或更長的時間熟化，I型結(jié)晶轉(zhuǎn)化為II型結(jié)晶，或無定形形態(tài)經(jīng)由I型結(jié)晶轉(zhuǎn)化為II型結(jié)晶，由此可以獲得II型結(jié)晶。具體而言，可以通過將熟化溫度和時間設(shè)定為如下條件來獲得II型結(jié)晶例如，600C以上且低于70°C、144小時以上(更優(yōu)選155小時以上)，70°C以上且低于80°C、25小時以上(更優(yōu)選30小時以上)，80°C以上且低于90°C、23小時以上(更優(yōu)選25小時以上)，或90°C以上且100°C以下，16小時以上(更優(yōu)選20小時以上)等。其中，優(yōu)選在90°C以上且100°C以下熟化16小時以上，特別優(yōu)選在90°C以上且100°C以下熟化20小時以上。在另一實施方案中，可以通過將熟化溫度和時間設(shè)定為如下條件來獲得II型結(jié)晶例如，60°C以上且低于70°C、70小時以上(更優(yōu)選80小時以上)，70°C以上且低于80°C、25小時以上(更優(yōu)選30小時以上)，80°C以上且低于90°C、12小時以上(更優(yōu)選15小時以上)或90°C以上且100°C以下、5小時以上(更優(yōu)選8小時以上)等。其中，優(yōu)選在90°C以上且100°C以下熟化5小時以上，特別優(yōu)選在90°以上C且100°C以下熟化8小時以上。獲得II型結(jié)晶的熟化時間的上限沒有特別限定，然而，熟化可以從上述熟化時間的下限起進一步持續(xù)I 2小時左右。
此外，獲得II型結(jié)晶的熟化時間可根據(jù)其實驗條件的不同而略有差別。I型結(jié)晶和II型結(jié)晶的混合結(jié)晶可通過在I型結(jié)晶向II型結(jié)晶轉(zhuǎn)化過程中、使化合物A的水性懸浮液的熟化中止而獲得。通過在生成制備I型結(jié)晶后的進一步熟化條件范圍內(nèi)例如進行取樣，并通過X-射線粉末衍射、DSC等監(jiān)測I型結(jié)晶和II型結(jié)晶的數(shù)量比例，可以獲得所需混合比例的I型結(jié)晶和II型結(jié)晶的混合結(jié)晶。按照上述各條件的熟化制備I型結(jié)晶和/或II型結(jié)晶后，可通過常規(guī)方法過濾收集所述結(jié)晶，必要時用水等洗滌，并進一步干燥。作為由此獲得的結(jié)晶的分析方法，優(yōu)選X-射線粉末衍射。此外，可以組合使用紅外吸收光譜、固體NMR、差示掃描量熱測定(DSC)、熱重/差熱分析(TG-DTA)等。這些測量條件沒有特別的限定，然而優(yōu)選在本說明書中所述的測量條件下進行測量。
通過這樣的分析方法獲得的各光譜，由于其性質(zhì)而具有一定的測量誤差。具有誤差范圍內(nèi)的光譜誤差的峰的結(jié)晶也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，在通過X-射線粉末衍射測量的情況下，在衍射角2 Θ處具有±0.2°誤差范圍內(nèi)的峰的結(jié)晶包含在本發(fā)明內(nèi)。在差示掃描量熱法(DSC)中，±5°C的誤差范圍是可接受的，在紅外吸收光譜中，±0. 5%的誤差范圍是可接受的。本發(fā)明的I型結(jié)晶具有如下X-射線粉末衍射圖用Cu Ka射線作為X-射線，在以2Θ 所表示的衍射角為 6. 7°、8.3°、8.9°、14.0°、14.8° 和 26. 4° (各 ±0.2° )處具有特征性衍射峰，優(yōu)選在 6. 7°、8.3°、8.9° ,13. 1° ,13. 4° ,14. 0° ,14. 8° ,17. 9°、21.6°和26. 4° (各±0.2° )處具有衍射峰。此外，本發(fā)明的I型結(jié)晶在差示掃描量熱測定(DSC)中具有峰值溫度為約3620C (±5°C)的吸熱峰，并且在紅外吸收光譜(糊法(paste method))中，具有在1713、1673、1643、1590、1532、1421、1265、1214 和 1034cm-1 ( # ±0. 5%)處顯示吸收峰的紅外吸收
光譜圖。本發(fā)明的II型結(jié)晶具有如下X-射線粉末衍射圖用CuKa射線作為X-射線，在以2Θ 所表示的衍射角為 7. 3° ,11. 2° ,13. 3°、17.0° ,25. 5° 和 27. 5° (各 ±0.2° )處具有特征性衍射峰，優(yōu)選在 7. 3° ,11. 2° ,13. 3°、17. 0°、22. 4°、23. 1° ,25. 5° 和27.5° (各±0. 2° )處具有衍射峰。本發(fā)明的II型結(jié)晶在差示掃描量熱法(DSC)中具有峰值溫度為約342° C(±5° C)的吸熱峰，并且在紅外吸收光譜(糊法)中，具有在1706、1669、1649、1584、1530、1283、1271、1260、1215、1203、1137、1033cm—1 (各 ±0. 5%)處顯示吸收峰的紅外吸收光譜圖。3.化合物A的溶劑合物結(jié)晶的制備化合物A的溶劑合物結(jié)晶可通過使用了各種有機溶劑的冷卻法(緩慢冷卻)或加熱懸浮液攪拌法制備。每個方法的具體步驟如下所述。(冷卻法)化合物A通過在可溶性有機溶劑中加熱進行溶解，并緩慢冷卻至室溫使結(jié)晶析出。(加熱懸浮液攪拌法)
將化合物A懸浮在難溶性有機溶劑中，并在加熱下懸浮、攪拌、。具體地，可通過異丙醇的加熱懸浮攪拌法獲得異丙醇溶劑合物，可通過二甲基乙酰胺-丙酮的加熱懸浮攪拌法獲得二甲基乙酰胺溶劑合物，可通過二甲基甲酰胺-水的冷卻法獲得二甲基甲酰胺溶劑合物，可通過1，3- 二甲基-2-咪唑烷酮的冷卻法獲得1，3- 二甲基-2-咪唑烷酮溶劑合物，并且可通過N-甲基吡咯烷酮的冷卻法獲得N-甲基吡咯烷酮溶劑合物，得到是各自的假晶型(pseudo crystal form)。每個溶劑合物結(jié)晶的詳細(xì)制備方法和所獲得的溶劑合物結(jié)晶的物性數(shù)據(jù)如下述參考例所述。
本發(fā)明的I型結(jié)晶和II型結(jié)晶及其混合結(jié)晶(下文稱為本發(fā)明的結(jié)晶)具有優(yōu)異的TOE9抑制作用以及輕度的TOE5抑制作用，并用作由TOE9導(dǎo)致cGMP分解所相關(guān)的疾病的治療或處理的藥物，所述疾病例如，膀胱過度活動癥、尿頻、尿失禁、前列腺肥大癥伴有的排尿障礙、神經(jīng)因性膀胱、間質(zhì)性膀胱炎、尿路結(jié)石、前列腺肥大癥、勃起機能障礙、認(rèn)識障礙、神經(jīng)病、阿爾茨海默病、肺動脈高血壓癥、慢性阻塞性肺病、缺血性心臟病、高血壓、心絞痛、心肌梗塞、動脈硬化、血栓形成、栓塞和I型糖尿病或II型糖尿病等。在專利文獻I中詳細(xì)公開了將化合物A用作排尿障礙等治療或處理的制劑，且相同地，本發(fā)明的結(jié)晶可以口服或胃腸外給藥(例如，肌內(nèi)注射、靜脈注射、直腸給藥、經(jīng)皮給藥等)用于人和其他哺乳動物排尿障礙等的治療、處理等。專利文獻I的所有公開作為參考全部包含在本說明書的公開中。本發(fā)明的結(jié)晶可以與無毒添加劑一起配制成任何制劑形式來使用，如固體(例如，片劑、硬膠囊、軟膠囊、顆粒劑、散劑、微粒劑、丸劑、含片等)；半固體(例如，栓劑、軟膏等)；或液體(例如，注射劑、乳劑、懸浮液、洗齊U、噴霧劑等)。特別優(yōu)選固體制劑?？捎糜谏鲜鲋苿┑臒o毒添加劑，可以列舉如下例如，淀粉、明膠、葡萄糖、乳糖、果糖、麥芽糖、碳酸鎂、滑石粉、硬脂酸鎂、甲基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽、阿拉伯膠、聚乙二醇(polyethylene glycol)、對輕基苯甲酸燒基酯、糖衆(zhòng)、乙醇、丙二醇、凡士林、碳臘(Carbowax)、甘油、氯化鈉、亞硫酸鈉、磷酸鈉、檸檬酸等。所述制劑也可以含有治療方面有用的其它藥物。雖然在這些制劑中，本發(fā)明結(jié)晶的含量隨劑型而變化，但通常以固體和半固體形態(tài)時，濃度可以為O.1 50重量％，以液體形態(tài)時濃度可以為O. 05 10重量％。雖然本發(fā)明結(jié)晶的劑量可根據(jù)包括以人為代表的溫血動物的受試者種類、目標(biāo)疾病的種類、給藥途徑、癥狀的嚴(yán)重性、醫(yī)生的診斷等變化很大，然而其一般可以在每天O. 01 5mg/kg,優(yōu)選每天O. 02 2mg/kg的范圍內(nèi)。然而，施用劑量小于上述下限或超過上述上限也是可能的，這取決于患者的癥狀嚴(yán)重性、醫(yī)生的診斷等。上述劑量可以一天給藥一次或分為幾次給藥。含有本發(fā)明的I型結(jié)晶的制劑如下所示。表I
權(quán)利要求
1.2-(3，4-二氯芐基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3_d]嘧啶_6_羧酸的結(jié)晶，其在X-射線粉末衍射譜中具有如下X-射線粉末衍射圖在以2Θ所表示的衍射角為6·7±0·2。、8·3±0·2。、8·9±0·2。、14·0±0·2°、14·8±0·2° 和 26. 4±0· 2° 處顯示衍射峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶，其在差示掃描量熱測定(DSC)中具有峰值溫度為362±5°C的吸熱峰。
3.2-(3，4-二氯芐基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_羧酸的結(jié)晶，其在X-射線粉末衍射譜中具有如下X-射線粉末衍射圖在以2 Θ所表示的衍射角為7·3±0·2°、11·2±0·2°、13·3±0·2°、17·0±0·2°、25· 5±0· 2° 和 27. 5±0· 2° 處顯示衍射峰。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的結(jié)晶，其在差示掃描量熱測定(DSC)中具有峰值溫度為342 ±5 °C的吸熱峰。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4中任一項所述的結(jié)晶，其是未溶劑化以及未水合的結(jié)晶。
6.混合結(jié)晶，其包含權(quán)利要求1或2所述的結(jié)晶、以及權(quán)利要求3或4所述的結(jié)晶。
7.藥物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1 6中任一項所述的結(jié)晶作為有效成分。
8.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1 6中任一項所述的結(jié)晶和藥學(xué)上可接受的載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物，其是TOE9抑制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物，其是下述疾病的治療劑膀胱過度活動癥、尿頻、尿失禁、前列腺肥大癥伴有的排尿障礙、神經(jīng)因性膀胱、間質(zhì)性膀胱炎、尿路結(jié)石、前列腺肥大癥、勃起機能障礙、認(rèn)識障礙、神經(jīng)病、阿爾茨海默病、肺動脈高血壓癥、慢性阻塞性肺病、缺血性心臟病、高血壓、心絞痛、心肌梗塞、動脈硬化、血栓形成、栓塞和I型糖尿病或II型糖尿病。
11.權(quán)利要求1 6中任一項所述的結(jié)晶的制備方法，其包括對2-(3,4-二氯芐基)-5-甲基-4-氧代-3，4- 二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的水性懸浮液進行加熱的步驟。
12.權(quán)利要求1或2所述的結(jié)晶的制備方法，其包括在下述條件下對2-(3，4-二氯芐基)-5-甲基-4-氧代-3，4- 二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的水性懸浮液進行加熱的步驟 在40°C以上且低于50°C、加熱I 96小時， 在500C以上且低于60°C、加熱O. 5 32小時， 在60°C以上且低于70°C、加熱O. 5 24小時， 在70°C以上且低于80°C、加熱O.1 12小時， 在80°C以上且低于90°C、加熱O. 05 6小時，或 在90°C以上且100°C以上、加熱O. 01 3小時。
13.權(quán)利要求3或4所述的結(jié)晶的制備方法，其包括在下述條件下對2-(3，4-二氯芐基)-5-甲基-4-氧代-3，4- 二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的水性懸浮液進行加熱的步驟 在60°C以上且低于70°C、加熱144小時以上， 在70°C以上且低于80°C、加熱25小時以上，在80°C以上且低于90°C、加熱23小時以上，或在90°C以上且100°C以下、加熱16小時以上。
14.根據(jù)權(quán)利要求11 13中任一項所述的制備方法，其包括對通過中和或酸化 2- (3，4- 二氯芐基)-5-甲基-4-氧代-3，4- 二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的堿性水溶液而得到的水性懸浮液進行加熱。
全文摘要
通過對2-(3,4-二氯芐基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸的水性懸浮液進行加熱來獲得結(jié)晶。通過調(diào)整加熱溫度和/或時間獲得新的結(jié)晶。
文檔編號A61P7/02GK103038238SQ201180037709
公開日2013年4月10日 申請日期2011年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月31日
發(fā)明者林博之, 中川隆義, 宮崎宏一 申請人:Aska制藥株式會社