專利名稱：靶向吡咯并苯并二氮雜卓結(jié)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及靶向吡咯并苯并二氮雜卓(吡咯并苯并二氮雜草，PBD)結(jié)合物，具體地通過(guò)單體之一的C2位置結(jié)合到靶向劑上的吡咯并苯并二氮雜卓二聚體。
背景技術(shù)：
一些吡咯并苯并二氮雜卓(PBD)能夠識(shí)別并且結(jié)合到DNA的特定序列上；優(yōu)選的序列是PuGPu。第一種PBD抗腫瘤抗生素，安曲霉素，發(fā)現(xiàn)于1965年(Leimgruber, et al. , J. Am. Chem. Soc. , 87, 5793-5795 (1965) ; Leimgruber, et al. , J.Am. Chem. Soc. ,87,5791-5793(1965))。從那時(shí)起，已經(jīng)報(bào)道了許多天然發(fā)生的PBD，并且針對(duì)各種各樣的類似物已經(jīng)開發(fā)了 10種以上的合成路徑(Thurston，et al. , Chem.Rev.1994，433-465(1994))。家族成員包括 abbeymycin (Hochlowski, et al. , J.Antibiotics, 40，145-148(1987)),契卡霉素(chicamycin) (Konishi, et al. , J.Antibiotics,37，200-206(1984))， DC-81(日本專利 58-180 487;Thurston,etal.,Chem. Brit. , 26, 767-772 (1990);Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992)),甲基氨茴霉素(Kuminoto, et al. , J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980)),新絲拉霉素 A 和 B (Takeuchi,et al. , J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976) ), porothramycin(Tsunakawa, et al.,J.Antibiotics, 41，1366-1373 (1988) ), prothracarcin(Shimizu,et al, J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982);Langley and Thurston,J.Org. Chem. , 52, 91-97 (1987)),西班米 M (DC-102) (Hara, et al. , J. Antibiotics, 41，702-704 (1988) ; Itoh, et al.，J. Antibiotics, 41，1281-1284 (1988))，西伯利亞霉素(Leber, et al.，J. Am. Chem. Soc.，110，2992-2993 (1988))以及托馬霉素(Arima, et al.，J.Antibiotics, 25，437-444(1972) )。PBD 具有通式結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種結(jié)合物，具有式1: L-(LU-D)p (I) 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物； 其中L是配體單元， LU是接頭單兀， P是I至20;以及 D是包含具有下面式II的PBD 二聚體的藥物單元
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中R7選自H、OH和0R。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的結(jié)合物，其中R7是Cy烷氧基。
4.根據(jù)前面權(quán)利要求中的一項(xiàng)所述的結(jié)合物，其中Y是O。
5.根據(jù)前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物，其中R”是C3_7亞烷基。
6.根據(jù)前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物，其中R9是H。
7.根據(jù)前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物，其中R6選自H和鹵素。
8.根據(jù)前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物，其中A是苯基。
9.根據(jù)前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物，其中X選自-0-、-S-、*-NH-。
10.根據(jù)前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物，其中Q1是單鍵。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的結(jié)合物，其中Q2是單鍵。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的結(jié)合物，其中Q2是-Z-(CH2)n-,Z是O或S，并且n是I或2。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物，其中Q1是-CH=CH-。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物，其中R12是C5_7芳基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的結(jié)合物，其中R12是苯基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物，其中R12是C8_1(l芳基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物，其中R12具有一至三個(gè)取代基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物，其中，R10和R11形成氮-碳雙鍵。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物，其中R6’、R7’、R9’、R1Q’、Rn’以及Y，分別地與R6、R7、R9、R10、R11以及Y相同。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物，其中所述接頭單元(LU)具有式Ia或Ib -A1a-L1s-L2y- (Ia) 其中 -A1-是延伸物單兀， a是I或2， L1-是特異性單元， s是范圍從0至12的整數(shù)， -L2-是間隔物單元，并且 y是0、1或2，并且 P是1_20 ;或者
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的結(jié)合物，其中所述接頭單元(LU)具有式la。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的結(jié)合物，其中A1選自
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的結(jié)合物，其中，A1是
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的結(jié)合物，其中n是5。
25.根據(jù)權(quán)利要求20-24中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物，其中L1包含氨基酸序列。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的結(jié)合物，其中，L1是二肽。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的結(jié)合物，其中，L1選自由纈氨酸-丙氨酸、纈氨酸-瓜氨酸以及苯丙氨酸-賴氨酸組成的組中。
28.根據(jù)權(quán)利要求20-27中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物，其中y是O。
29.根據(jù)權(quán)利要求20-27中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物，其中y是I或2。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的結(jié)合物，其中L2是
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的結(jié)合物，其中L2是
32.根據(jù)前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制造用于治療增生性疾病或自身免疫病的藥物中的用途。
33.根據(jù)前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用于治療增生性疾病或自身免疫病的用途。
34.一種治療患有增生性疾病或自身免疫病的哺乳動(dòng)物的方法，包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
全文摘要
提供了包含結(jié)合到靶向劑上的PBD的結(jié)合物以及使用這類PBD的方法。
文檔編號(hào)A61P35/00GK103068405SQ201180029867
公開日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2011年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月15日
發(fā)明者菲利普·威爾遜·霍華德, 斯科特·杰弗里, 帕特里克·伯克, 彼得·森特 申請(qǐng)人:西雅圖基因公司, 斯皮羅根發(fā)展有限公司