專利名稱:經(jīng)皮吸收促進劑及其外部皮膚制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及用于經(jīng)皮施用藥理學(xué)活性成分(component)的經(jīng)皮吸收促進劑和包括所述經(jīng)皮吸收促進劑的外部皮膚制劑。更具體地,其涉及經(jīng)皮吸收促進劑和外部皮膚制劑,二者的經(jīng)皮吸收性(transdermal absorbability)和安全性均優(yōu)異,能夠快速將期望的藥理學(xué)活性成分輸送至靶位或者經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)遍及全身,并因而有效治療各種疾病。
背景技術(shù):
近年來,作為施用藥物的方法,已研發(fā)了經(jīng)皮治療系統(tǒng)(transdermal therapeutic system, TTS),所期望的藥物通過該系統(tǒng)經(jīng)皮膚輸送至全身,以使藥物可在很長一段時間內(nèi)發(fā)揮其治療效果。例如,用于治療心絞痛的硝化甘油和單硝酸異山梨酯、用于治療高血壓的可樂定(chlonidine)和用于治療更年期失調(diào)的雌二醇等已經(jīng)實際用于TTS 中。然而,與口服施用或注射方法相比,藥物的經(jīng)皮施用不利的方面在于藥物的藥理學(xué)活性成分以極低的水平吸收。當(dāng)藥理學(xué)活性成分溶于水時,該問題變得特別嚴(yán)重。因此,已急切地嘗試研發(fā)能夠作用于充當(dāng)藥物經(jīng)皮吸收屏障的角質(zhì)層的經(jīng)皮吸收促進劑,因而降低皮膚的屏障功能,從而增強藥物的經(jīng)皮吸收性。
這些經(jīng)皮吸收促進劑的已知實例包括非質(zhì)子溶劑如二甲亞砜和N,N- 二甲基甲酰胺(專利文獻I)、陰離子或兩性表面活性劑(專利文獻2和3)和I-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮(AZONE)(專利文獻4)。另外,已知包括職烯酮的職烯類化合物如I-癰(carbone)、 薄荷酮和胡椒酮(專利文獻5)和右旋檸檬烯(專利文獻6)。此外,已知對薄荷烷衍生物如I-薄荷醇(專利文獻7)、對薄荷烷-3,8- 二醇和3-1-薄荷氧基-1,2- 二醇(專利文獻 8和9)和N-取代的-對薄荷燒-3-甲酰胺(專利文獻10)。
另外,已報道了二醇類(glycols)、脂肪酸如油酸、脂肪酸酯如肉豆蘧酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯等。
文獻列表
專利文獻
專利文獻I美國專利3,551,554
專利文獻2JP-A-51-32724
專利文獻3JP-A-52-83914
專利文獻4JP-A-52-1035
專利文獻5JP-A-2-193932
專利文獻6JP-A-2-207024
專利文獻7JP-A-4-217926
專利文獻8JP-A-2000-143475
專利文獻9JP-A-2000-143543
專利文獻10JP-A-2001-58961發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問題
然而,從以下三個觀點,即經(jīng)皮吸收促進效果、安全性(例如,不刺激皮膚)和可用性(例如,具有難聞氣味)來看,專利文獻I至10中所記載的經(jīng)皮吸收促進劑仍是不足的。 因此,已需求研發(fā)安全的、具有良好可用性的并發(fā)揮優(yōu)異效果的經(jīng)皮吸收促進劑。
通過關(guān)注上述外部皮膚制劑所產(chǎn)生的問題而做出的本發(fā)明的目的在于提供具有優(yōu)異的經(jīng)皮吸收促進效果、高度安全性和良好可用性的經(jīng)皮吸收促進劑,以及包括所述經(jīng)皮吸收促進劑的外部皮膚制劑。
用于解決問題的方案
作為研發(fā)具有如上所述的期望特性的經(jīng)皮吸收促進劑的深入研究的結(jié)果,本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)異蒲勒醇、2-(薄荷氧基)乙醇和2-甲基_3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇顯著促進藥物的經(jīng)皮吸收。這些化合物為對薄荷烷衍生物,并已知為具有清涼(cooling) 效果的物質(zhì)或具有清新(refreshing)效果的物質(zhì)。例如,異蒲勒醇已知為具有清涼效果的物質(zhì)(JP-A-6-65023)、2-(薄荷氧基)乙醇已知為具有清涼效果和清涼保持(cooling persistent)效果的物質(zhì)(JP-A-2005-343915)和2-甲基_3_(薄荷氧基)丙烷-1,2- 二醇已知為給予舒適清涼感(cool feeling)或清新感(refreshing feeling)的物質(zhì) (JP-A-7-82200)。然而,從未闡明這些物質(zhì)具有如此顯著的經(jīng)皮吸收促進效果。此外,從未嘗試過使用這些物質(zhì)作為經(jīng)皮吸收促進劑用于藥理學(xué)活性成分的經(jīng)皮吸收。即,首次由本發(fā)明人進行此類嘗試,并且本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)與常規(guī)已知的對薄荷烷衍生物相比具有優(yōu)異的效果。
本發(fā)明包括如下內(nèi)容。
[I] 一種經(jīng)皮吸收促進劑,其包括選自由異蒲勒醇、2_(薄荷氧基)乙醇和2-甲基-3_(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇組成的組的至少一種組分(member)作為活性成分。
[2]根據(jù)[I]所述的經(jīng)皮吸收促進劑,其進一步包括選自由以下成分組成的組的至少一種成分薄荷醇、薄荷酮、樟腦、長葉薄荷醇、桉樹腦、3-薄荷氧基丙烷-1,2-二醇、 N-燒基-對薄荷燒-3-甲酰胺、3-薄荷氧基-2-甲基丙燒-1,2-二醇、對薄荷燒-3,8-二醇、 3-薄荷氧基-I-丙醇、4-1-薄荷氧基-I- 丁醇(3-羥基丁酸薄荷酯)、3_羥基丁酸薄荷酯、I-(2-羥基-4-甲基-環(huán)己基)乙酮、乳酸薄荷酯、薄荷醇甘油縮酮、N-甲基-2,2-異丙基甲基-3-甲基丁酰胺、乙醛酸薄荷酯、琥珀酸薄荷酯、戊二酸薄荷酯、歐薄荷油(peppermint oil)、綠薄荷油(spearmint oil)、按樹油(eucalyptus oil)和薄荷油(mint oil)。
[3]根據(jù)[I]或[2]所述的經(jīng)皮吸收促進劑,其進一步包括選自由以下物質(zhì)組成的組的至少一種暖性物質(zhì)(warmingsubstance):香草基乙醚、香草基丙醚、香蘭素丙二醇縮醛、乙基香蘭素丙二醇縮醛、辣椒素、姜醇、香草基丁醚、4-(1_薄荷氧基-甲基)-2_苯基_1,3- _Λ惡燒、4- (I-薄荷氧基_甲基)~2~ (3’, 4’ - _■輕基-苯基)_1,3- _Λ惡燒、4- (I-薄荷氧基-甲基)-2-(2’_羥基-3’-甲氧基-苯基)-1,3_ 二噁烷、4-(1_薄荷氧基-甲基)-2-(4’_甲氧基苯基)-1,3_ 二噁烷、4-(1_薄荷氧基-甲基)-2-(3’,4’_亞甲二氧基-苯基)-I, 3- 二噁烷、4- (I-薄荷氧基-甲基)-2- (3’ -甲氧基-4’ -羥苯基)-I, 3- 二 1I惡燒、紅辣椒油(red pepper oil)、紅辣椒油樹脂、壬酸香草酰胺、蒲桃油樹脂(jambu oleoresin)、日本辣椒提取物、山椒素(sanshool)-I、山椒素-II、山椒酰胺、黑椒提取物、黑椒素、胡椒堿和千日菊酰胺(spiIantol)。
[4] 一種外部皮膚制劑,其包括O. 01至50質(zhì)量%的根據(jù)[I]至[3]任一項所述的經(jīng)皮吸收促進劑。
[5]根據(jù)[4]所述的外部皮膚制劑,其包括選自由精神治療藥物成分、抗炎成分、 止痛成分、退熱成分、美白成分和毛發(fā)生長促進成分組成的組的至少一種藥理學(xué)活性成分。
[6] 一種用于增強/控制至少一種藥理學(xué)活性成分的經(jīng)皮滲透性的方法,所述藥理學(xué)活性成分選自由精神治療藥物成分、抗炎成分、止痛成分、退熱成分、美白成分和毛發(fā)生長促進成分組成的組,所述方法包括使用根據(jù)[I]至[3]任一項所述的經(jīng)皮吸收促進劑作為活性成分。
[7] 一種用于控制清涼效果的方法,其包括使用根據(jù)[I]至[3]任一項所述的經(jīng)皮吸收促進劑作為活性成分。
[8]選自由異蒲勒醇、2_(薄荷氧基)乙醇和2-甲基_3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇組成的組的至少一種組分在經(jīng)皮吸收促進中的用途。
發(fā)明的效果
通過使用根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮吸收促進劑和外部皮膚制劑,由其中包含的異蒲勒醇、2-(薄荷氧基)乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇顯著地增強藥物的經(jīng)皮吸收。另外,根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮吸收促進劑和外部皮膚制劑幾乎無味道,并具有例如不刺激皮膚的高度安全性,并且其能夠給予期望的清新感和暖感(warm feeling)。即,包括根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮吸收促進劑的外部皮膚制劑在治療各種疾病中極其有用,這是由于其優(yōu)異的安全性和可用性,并能夠快速將所期望的藥物或藥理學(xué)活性成分輸送至靶位或者經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)遍及全身。
具體實施方式
用于根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮吸收促進劑和外部皮膚制劑的異蒲勒醇可為其消旋體形式或其旋光異構(gòu)體。作為其優(yōu)選的旋光異構(gòu)體,可例舉異蒲勒醇。
用于本發(fā)明的2_(薄荷氧基)乙醇可為其消旋體形式或其旋光異構(gòu)體。作為其優(yōu)選的旋光異構(gòu)體,可例舉2-(I-薄荷氧基)乙醇。
用于本發(fā)明的2-甲基_3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇可為其消旋體形式或其旋光異構(gòu)體。作為其優(yōu)選的旋光異構(gòu)體,可例舉2-甲基-3-(I-薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇。
可使用異蒲勒醇、2_(薄荷氧基)乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇的任一種或者其兩種以上的組合。
除了異蒲勒醇、2_(薄荷氧基)乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇以外,可在本發(fā)明中使用其他具有清涼效果的物質(zhì)或具有清新效果的物質(zhì),從而制備具有增強的經(jīng)皮吸收促進效果和給予期望的清新感和暖感的經(jīng)皮吸收促進劑。
作為除了異蒲勒醇、2_(薄荷氧基)乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇以外要使用的這些具有清涼效果的物質(zhì)或具有清新效果的物質(zhì),可使用任何物質(zhì),包括公知或眾所周知的清涼物質(zhì)或清新物質(zhì),而無特別限制。其實例包括薄荷醇、薄荷酮、樟腦、 長葉薄荷醇、桉樹腦、薄荷油、3_薄荷氧基丙燒-I, 2- 二醇、N-燒基-對薄荷燒-3-甲酰胺、3-薄荷氧基-2-甲基丙烷-1,2- 二醇、對薄荷烷_3,8- 二醇、3-薄荷氧基-I-丙醇、4_1_薄荷氧基-I- 丁醇(3-羥基丁酸薄荷酯)、3-羥基丁酸薄荷酯、I- (2-羥基-4-甲基-環(huán)己基) 乙酮、乳酸薄荷酯、薄荷醇甘油縮酮、N-甲基-2,2-異丙基甲基-3-甲基丁酰胺、乙醛酸薄荷酯、琥珀酸薄荷酯、戍二酸薄荷酯、歐薄荷油、綠薄荷油、桉樹油和薄荷油??墒褂萌我贿@些物質(zhì)或其兩種以上的組合。
本發(fā)明中,異蒲勒醇、2_(薄荷氧基)乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇基及其他具有清涼效果的物質(zhì)或具有清新效果的物質(zhì)可以以任意比例使用,只要不影響本發(fā)明的優(yōu)點即可。通常優(yōu)選將作為除了異蒲勒醇、2_(薄荷氧基)乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇以外要使用的具有清涼效果的物質(zhì)和具有清新效果的物質(zhì)以異蒲勒醇、2-(薄荷氧基)乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2- 二醇量的O. 001至10倍、 優(yōu)選O. 01至5倍的量共混。
本發(fā)明中,還可使用暖性物質(zhì)作為另外的成分,從而制備具有增強的經(jīng)皮吸收促進效果和給予期望的暖感或清新感的經(jīng)皮吸收促進劑。
作為暖性物質(zhì),可使用任何具有暖性效果的物質(zhì),包括公知或眾所周知的暖性物質(zhì),而無特別限制。其實例包括香草基乙醚、香草基丙醚、香蘭素丙二醇縮醛、乙基香蘭素丙二醇縮醛、辣椒素、姜醇、香草基丁醚、4-(1_薄荷氧基-甲基)_2_苯基-1,3- 二噁烷、4-(1-薄荷氧基-甲基)-2-(3’,4’ - 二羥基-苯基)_1,3- 二噁烷、4-(1_薄荷氧基-甲基)-2- (2’ -羥基-3’ -甲氧基-苯基)-1,3- 二噁烷、4- (I-薄荷氧基-甲基)-2- (4’ -甲氧基苯基)-I, 3- 二噁烷、4-(I-薄荷氧基-甲基)-2-(3’,4’ -亞甲二氧基-苯基)-I, 3- 二噁烷、4-(1_薄荷氧基-甲基)-2-(3’_甲氧基_4’-羥苯基)-1,3-二噁烷、紅辣椒油、紅辣椒油樹脂、壬酸香草酰胺、蒲桃油樹脂、日本辣椒提取物、山椒素-I、山椒素-II、山椒酰胺、 黑椒提取物、黑椒素、胡椒堿和千日菊酰胺??墒褂眠@些物質(zhì)的任一種或者其兩種以上的組口 ο
本發(fā)明中,該暖性物質(zhì)可以以任意比例使用,只要不影響本發(fā)明的優(yōu)點即可。通常該暖性物質(zhì)以異蒲勒醇、2_(薄荷氧基)乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇量的O. 0001至10倍、優(yōu)選O. 001至5倍的量使用。
用于根據(jù)本發(fā)明的外部皮膚制劑的藥理學(xué)活性成分不特別限制,只要其與異蒲勒醇、2-(薄荷氧基)乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇的組合使用可實現(xiàn)經(jīng)皮吸收促進效果即可。即,適合的藥理學(xué)活性成分可選自公知藥物。此類藥理學(xué)活性成分的實例包括藥用成分,例如,留族抗炎藥物如強的松龍、地塞米松、氫化可的松、醋酸氟輕松、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、丁酸氯倍他松和琥珀酸強的松龍,非留類抗炎劑及其酯類衍生物如噴哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、氟芬那酸、酮咯酸、氟比洛芬、聯(lián)苯乙酸(felbinac)、舒洛芬、普拉洛芬、噻洛芬(tiaprofen)和洛索洛芬(Ioxoprofen), 抗變應(yīng)性藥物如利喘貝、氮卓斯汀、酮替芬、異丁司特、奧沙米特和依美斯汀,抗組胺藥物如苯海拉明、氯苯批胺、異丙嗪和曲批那敏,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物如氯丙嗪、硝基安定、安定、 苯巴比妥和利血平,精神治療藥物如氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、米那普侖、文拉法辛、度洛西汀、奈法唑酮、鹽酸阿米替林和鹽酸米帕明,激素類藥物如胰島素、睪酮、炔諾酮、甲睪酮、孕酮和雌二醇,抗高血壓藥物如可樂定、利血平和硫酸胍乙啶,強心藥如洋地黃毒苷和地高辛,抗心律不齊藥如鹽酸普萘洛爾、鹽酸普魯卡因胺、阿馬靈、心得樂和鹽酸妥布特羅, 冠動脈血管舒張劑如硝化甘油、單硝酸異山梨酯、鹽酸罌粟堿和心痛定,局部麻醉劑如利多卡因、苯佐卡因、鹽酸普魯卡因和丁卡因,止痛劑如嗎啡、阿司匹林、可待因、乙酰苯胺、氨基比林和安替比林,退熱藥如吲哚美辛、水楊酸、水楊酸乙二醇酯、對乙酰氨基酚、雙氯芬酸鈉、布洛芬、蘇靈大、萘普生、酮洛芬、氟芬那酸、異丁芬酸、芬布芬、阿氯芬酸、布他酮、撲濕痛、芐達酸、吡羅昔康、氟比洛芬、鎮(zhèn)痛新、鹽酸丁丙諾啡和酒石酸布托啡諾,骨骼肌松弛藥如乙哌立松、替扎尼定、甲苯哌丙酮、依那立松和甲磺酸普利地諾,抗真菌劑如乙酰苯苯胺(acetophenylamine)、呋喃西林、噴他霉素、硫雙萘酯、咪康唑、奧莫康唑、克霉唑、鹽酸布替萘芬和聯(lián)苯芐唑,抗腫瘤藥如5-氟尿嘧啶、白消安、放線菌素、爭光霉素和絲裂霉素, 尿失禁藥物如鹽酸特羅地林和鹽酸羥丁寧,抗癲癇藥如硝基安定和眠爾通,抗帕金森癥藥如氯唑沙宗和左旋多巴,阿茨海默型癡呆藥物如卡巴拉汀,止吐藥如昂丹司瓊和格拉司瓊, 輔助戒煙藥物如尼古丁,以及另外的維生素和前列腺素等;美白成分如熊果苷、賴百當(dāng)酸 (labdenoic acid)、曲酸、鞣花酸、抗壞血酸、抗壞血癥衍生物、乳酸、乙醇酸和酒石酸;和毛發(fā)生長促進成分如米諾地爾、非那雄胺、異丙基甲基酚、銀杏提取物、卡普氯銨、鹽酸苯海拉明、首烏根(Polygonum root)、甘草酸(甘草酸二鉀)、二燒基一元胺衍生物、生姜粉、生姜、 千金藤堿、日本彎費根莖(cnidium rhizome)、當(dāng)藥(swertia)、人參根莖、人參、辣椒H、扁柏醇(hinokitiol)、胎盤提取物和十五烷酸甘油酯。毫無疑問,本發(fā)明不限于這些成分。
根據(jù)本發(fā)明的外部皮膚制劑中的異蒲勒醇、2_(薄荷氧基)乙醇或2-甲基_3-(薄荷氧基)丙烷-1,2- 二醇的含量相對于制劑總量在O. 01至50質(zhì)量%、優(yōu)選0. I至20質(zhì)量%、還更優(yōu)選0. 5至10質(zhì)量%的范圍內(nèi)。當(dāng)其含量小于0. 01質(zhì)量%時,不能完全發(fā)揮經(jīng)皮吸收促進效果。當(dāng)含量超過50質(zhì)量%時,在某些情況下不再能夠改進效果,并且制劑變得不穩(wěn)定。根據(jù)本發(fā)明的外部皮膚制劑可制成外部制劑所通常采用的任意服用(dosage) 形式,如油膏、霜、凝膠、凝膠型霜、洗劑、噴霧劑、泥審劑(cataplasm)、膠帶(tape)和儲藏型(reservoir type)貼劑等。
根據(jù)本發(fā)明的外部皮膚制劑可通過將作為經(jīng)皮吸收促進劑的適當(dāng)量異蒲勒醇、2-(薄荷氧基)乙醇或2-甲基-3_(薄荷氧基)丙燒-I, 2- 二醇共混成制劑的常規(guī)方法來生產(chǎn)。當(dāng)異蒲勒醇、2_(薄荷氧基)乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇不易溶于基底(base)時,可任選地使用溶劑以改進溶解度。接下來,將更加詳細(xì)地描述本發(fā)明的泥罨劑和膠帶形式的外部皮膚制劑。例如,在泥罨劑中,當(dāng)考慮暫時穩(wěn)定性、釋放性、暫時吸收性和對皮膚的安全性時,優(yōu)選采用通過用水溶性聚合物、多元醇和水制備的親水性基底。
作為要用于親水性基底的水溶性聚合物,可適當(dāng)?shù)貜拿髂z、酪蛋白、支鏈淀粉、葡聚糖、海藻酸鈉、可溶性淀粉、羧基淀粉、糊精、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯基醇、聚環(huán)氧乙烷、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸鈉、聚乙烯卩比咯燒酮、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯基醚、甲氧基乙烯(methoxyethylene)-馬來酸酐共聚物、異丁烯_馬來酸酐共聚物、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基乙酰胺-丙烯酸和/ 或丙烯酸共聚物等中選擇一種或多種組分。在該情況下,水溶性聚合物的含量優(yōu)選相對于全部制劑在I至30質(zhì)量%、更優(yōu)選I至20質(zhì)量%、還優(yōu)選I至15質(zhì)量%的范圍內(nèi)。當(dāng)其含量小于I質(zhì)量%時,粘度可變得過低,因而制劑不能保持其形狀。當(dāng)其含量超過30質(zhì)量% 時,粘度可變得過高,因而可劣化在捏合和涂布中的操作性。
作為多元醇,可適當(dāng)?shù)貜木垡叶?、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇?,3-丁二醇、 1,4-丁二醇、異丁二醇、甘油、二甘油和山梨糖醇等中選擇一種或多種組分。多元醇的含量優(yōu)選在5至90質(zhì)量% 、更優(yōu)選10至70質(zhì)量%、還優(yōu)選20至60質(zhì)量%的范圍內(nèi)。當(dāng)其含量小于5質(zhì)量%時,可獲得不充分的潤濕效果(moisturizing effect) 其含量超過90質(zhì)量% 可影響水溶性聚合物的溶解度。水的含量優(yōu)選在10至90質(zhì)量%和更優(yōu)選20至80質(zhì)量% 的范圍內(nèi)。優(yōu)選將水用于使水溶性聚合物溶解于其中,從而引起厚度、聚集和形狀保持性。
除了上述基本上所需的成分以外,如需要可使用交聯(lián)劑。交聯(lián)劑的實例包括多價金屬化合物,如氫氧化鋁、氯化鋁、氫氧化鈣、氯化鈣、硫酸鋁、硫酸鋁銨、硫酸鋁鉀、鋁娃酸續(xù)(magnesium metasilicate aluminate)和氨乙酸二輕化招(dihydroxyaluminum aminoacetate);分子中具有至少兩個環(huán)氧基的化合物,如乙二醇二縮水甘油醚、聚乙二醇二縮水甘油醚、丙二醇二縮水甘油醚、聚丙二醇二縮水甘油醚、聚四亞甲基二醇二縮水甘油醚、丙三醇縮水甘油醚、聚丙三醇縮水甘油醚、山梨糖醇多縮水甘油醚、脫水山梨糖醇多縮水甘油醚、三羥甲基丙烷多縮水甘油醚、季戊四醇多縮水甘油醚、間苯二酚二縮水甘油醚、 新戊二醇二縮水甘油醚和1,6-己二醇二縮水甘油醚??蛇m當(dāng)?shù)厥褂眠@些交聯(lián)劑的任一種或其兩種以上的組合。
另外,可添加選自下述成分中的一種或多種成分填料如高嶺土、氧化鋅、氧化鈦、 滑石、膨潤土和合成硅酸招,防腐劑如百里香酚、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸乙酯, 抗氧化劑如抗壞血酸、硬脂酸酯、二丁基輕基甲苯(dibutylhydroxytoluene)、丁基輕基茴香醚、沒食子酸酯、維生素E、維生素E乙酸酯和乙二胺四乙酸二鈉,UV-吸收劑如2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮、對氨基苯甲酸乙酯、2-(2_羥基-5-甲苯基)苯并三唑、水楊酸乙二醇酯、水楊酸甲酯和水楊酸苯酯,以及乳化劑如失水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯,脂肪酸十甘油酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯和聚氧乙烯烷基醚。
作為該泥罨劑的支持體,重要的是選擇不影響藥理學(xué)活性成分的釋放的材料。換言之,基本要求使用既不與藥理學(xué)活性成分相互作用也不吸附藥理學(xué)活性成分的支持體。 例如,可使用膜或片如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、尼龍和聚氨酯,多孔制品及其膨脹制品,織物、無紡布以及膜或片與多孔制品、膨脹制品、織物或無紡布一起的層壓體。作為離型涂層(release coat),可使用聚乙烯、聚丙烯和聚酯以及用娃酮和離型紙(release paper)等處理的那些。
接下來,將更加詳細(xì)地描述用于生產(chǎn)泥罨劑的方法。包括根據(jù)本發(fā)明經(jīng)皮吸收促進劑的泥罨劑可依照公知的生產(chǎn)方法來容易地生產(chǎn)。例如,將水溶性聚合物與多元醇和水混合,并分散和溶解于其中,從而給出均勻捏合產(chǎn)物。如需要,可向其添加穩(wěn)定劑、抗氧化齊U、UV吸收劑、乳化劑、防腐劑、抗菌劑(antiseptic)和香料等。接著,向其添加藥理學(xué)活性成分以及異蒲勒醇、2_(薄荷氧基)乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇并均勻分散。然后,將由此獲得的分散液直接涂覆(spread)在支持體上。可選地,可將分散液一次性涂覆在離型處理紙或膜上,然后壓制轉(zhuǎn)印至支持體上。在如上所述的生產(chǎn)方法中,通過實施例僅說明基底、藥理學(xué)活性成分和其他成分的添加順序。即,本發(fā)明不受此順序的限制。
作為膠帶的壓敏粘合劑基底,可通過考慮對皮膚的安全性、藥理學(xué)活性成分的釋放性和對皮膚的粘性等從公知的壓敏粘合劑基底中選擇材料。作為優(yōu)選的壓敏粘合劑,可例舉丙烯酸類壓敏粘合劑、橡膠類壓敏粘合劑和硅酮類壓敏粘合劑等。作為丙烯酸類壓敏粘合劑,可適當(dāng)?shù)厥褂镁哂?至18個碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯的均聚物或共聚物或前述(甲基)丙烯酸烷基酯與另一官能單體的共聚物。
橡膠類壓敏粘合劑的實例包括天然橡膠、合成異戊二烯橡膠、聚異丁烯、聚乙烯基醚、聚氨酯、聚異戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯_ 丁二烯共聚物、苯乙烯_異戊二烯共聚物和苯乙烯_異戊二烯_苯乙烯嵌段共聚物等。
作為硅酮類壓敏粘合劑,可使用包括聚有機硅氧烷或聚二甲基硅氧烷作為主要成分的那些。增粘劑的實例包括松香類成分如氫化、多相化、聚合或酯化的松香衍生物;萜烯樹脂如α-菔烯和β-菔烯;職酹樹脂(terpene-phenol resins);脂肪族、芳香族、脂環(huán)族和共聚的石油樹脂,燒基苯基樹脂;以及~■甲苯樹脂等。
軟化劑為使基底聚合物塑化/軟化并保持對皮膚的適度粘著性的成分。軟化劑的實例包括聚丁烯、聚異丁烯、液體石蠟、高級脂肪酸酯如肉豆蘧酸異丙酯、硅油和植物油如杏仁油、橄欖油、山茶油(camellia oil)、桃仁油(persic oil)和花生油。
在膠帶的情況下,可期望使用不影響藥理學(xué)活性成分的釋放的材料作為支持體。 伸縮性支持體和非伸縮性支持體均可以使用。例如,支持體可選自合成樹脂如聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯基酯共聚物、聚氯乙烯、聚酯、尼龍和聚氨酯等的膜或片或其層壓體,多孔膜及其膨脹制品,紙,織物以及無紡布等。膠帶可依照公知的生產(chǎn)方法來容易地生產(chǎn)。例如,合成橡膠類膠帶可通過如下步驟來生產(chǎn)在混合機如捏合機或混合器中在 120至160°C下加熱并混合壓敏粘合劑基底、軟化劑和增稠劑,然后加入藥理學(xué)活性成分以及異蒲勒醇、2_(薄荷氧基)乙醇或2-甲基_3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇,并將所得混合物直接涂覆在聚丙烯或聚酯膜上??蛇x地,可將混合物一次性涂覆在離型處理紙或膜上, 然后用支持體覆蓋,從而將混合物壓制轉(zhuǎn)印至支持體上。
丙烯酸類膠帶可通過如下步驟來生產(chǎn)將壓敏粘合劑基底、藥物和吸收促進劑,任選地與其他配混成分溶解或分散在適當(dāng)?shù)娜軇┲?,將所得溶液或分散液直接施涂在支持體上,然后干燥,從而形成厚度為30至200 μ m的層壓層??蛇x地,可將溶液或分散液施涂在保護用離型紙上,干燥,然后使所得粘合劑層與支持體緊密接觸。在上述生產(chǎn)方法中使用的溶劑不特別限定,只要其與所有配混成分如壓敏粘合劑基底和藥物兼容即可。溶劑的實例包括芳香烴類如甲苯、苯和二甲苯,酯類如乙酸乙酯,和鹵化烴類如四氯化碳、氯仿和二氯甲烷。
接下來,將簡要說明其他類型的外部皮膚制劑如油膏、凝膠、霜、凝膠型霜、洗劑、 儲藏型貼劑、搽劑和氣溶膠的配制。油膏包括藥理學(xué)活性成分和異蒲勒醇、2_(薄荷氧基) 乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2- 二醇,以及至少高級脂肪酸如肉豆蘧酸或其酯、 蠟如鯨蠟、表面活性劑如聚氧乙烯和烴類如親水性凡士林。例如,油膏通過如下步驟來生產(chǎn)在室溫或高溫下將5至15質(zhì)量%高級脂肪酸或其酯、I至10質(zhì)量%表面活性劑、O. 5 至10質(zhì)量%藥理學(xué)活性成分和O. I至20質(zhì)量%異蒲勒醇、2-(薄荷氧基)乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2- 二醇混合,添加4至10質(zhì)量%蠟和50至90質(zhì)量%烴,使其在高溫或加熱下熔融,在50至100°C下保持熔融混合物,在所有成分變得透明并熔融后,在均質(zhì)混合器中將其均勻混合。隨后,在攪拌下將混合物冷卻至室溫,從而給出油膏。
凝膠包括藥理學(xué)活性成分和異蒲勒醇、2_(薄荷氧基)乙醇或2-甲基_3-(薄荷氧基)丙烷-1,2- 二醇,以及至少低級醇如乙醇、水、膠凝劑如羧基乙烯基聚合物和中和劑如三乙醇胺。凝膠通過例如如下步驟來生產(chǎn)將O. 5至5質(zhì)量%膠凝劑添加到55質(zhì)量%以下的水中并使膠凝劑溶脹。單獨地,將O. 5至10質(zhì)量%藥理學(xué)活性成分和O. I至20質(zhì)量%異蒲勒醇、2-(薄荷氧基)乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2- 二醇溶解在40質(zhì)量% 以下的二醇類和60質(zhì)量%以下的低級醇的混合物中。將兩種混合物組合在一起并進一步向其中添加中和劑,從而將PH值調(diào)節(jié)至4-7。因而,獲得凝膠制劑。
霜包括藥理學(xué)活性成分和異蒲勒醇、2-(薄荷氧基)乙醇或2-甲基_3-(薄荷氧基)丙烷-1,2- 二醇,以及至少高級脂肪酸酯如肉豆蘧酸酯、水、烴類如液體石蠟和乳化劑如聚氧乙烯烷基醚。霜通過將藥理學(xué)活性成分、異蒲勒醇、2-(薄荷氧基)乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2- 二醇、高級脂肪酸酯、水、烴類和乳化劑各自以適當(dāng)量混合并攪拌來獲得。
具有凝膠和霜之間的中間性質(zhì)的凝膠型霜通過如下步驟來獲得將上述霜的各成分與膠凝劑如羧基乙烯基聚合物和中和劑如二異丙醇胺一起混合,并將PH值調(diào)節(jié)至4-8、 優(yōu)選5-6. 5。凝膠型霜例如通過如下步驟來生產(chǎn)將O. 5至10質(zhì)量%藥理學(xué)活性成分和O. I 至20質(zhì)量%異蒲勒醇、2-(薄荷氧基)乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇溶解在25質(zhì)量%以下的高級脂肪酸酯和40質(zhì)量%以下的低級醇的混合物中。進一步,將5質(zhì)量%以下的乳化劑加入其中。單獨地,將O. 5至5質(zhì)量%的膠凝劑添加到水中并使其溶脹。 接下來,在均質(zhì)混合器中將兩種混合物均勻乳化,然后添加中和劑,從而使PH值為4-8。
洗劑包括藥理學(xué)活性成分和異蒲勒醇、2-(薄荷氧基)乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇,以及至少低級醇如乙醇、水和/或二醇類。洗劑通過將前述藥理學(xué)活性成分、異蒲勒醇、2-(薄荷氧基)乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇、低級醇、水和/或二醇類各自以適當(dāng)量混合并攪拌來生產(chǎn)。
儲藏型貼劑至少包括襯層⑴、儲藥層(2)、藥物釋放層(3)和壓敏粘合劑層⑷。 儲藥層(2)包括藥理學(xué)活性成分和N-單或二取代的對薄荷烷-3-甲酰胺以及包括如下任一種的基底(a)至少二醇類、低級醇、水和水溶性聚合物,或(b)至少脂肪醇和多元醇,或 (C)至少石臘和娃酮。
根據(jù)本發(fā)明的這些外部皮膚制劑可進一步包含各種藥理學(xué)可接受添加劑如穩(wěn)定劑、抗氧化劑、香料、填料或另外的經(jīng)皮吸收促進劑等,只要不因此損害本發(fā)明的目的即可。
通過使用根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮吸收促進劑作為活性成分來增強/控制選自精神治療藥物成分、抗炎成分、止痛成分、退熱成分、美白成分和毛發(fā)生長促進成分的藥理學(xué)活性成分的經(jīng)皮滲透性的方法不特別限定,只要將異蒲勒醇、2-(薄荷氧基)乙醇或2-甲基-3_(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇配混即可。即,可使用其通常所采用的方法。
通過使用根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮吸收促進劑作為活性成分來控制清涼效果的方法不特別限定,只要將異蒲勒醇、2_(薄荷氧基)乙醇或2-甲基_3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇配混即可。即,可使用其通常所采用的方法。
已知異蒲勒醇、2-(薄荷氧基)乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2- 二醇, 即根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮吸收促進劑的活性成分不發(fā)揮如薄荷醇那樣的強烈清涼效果,而是發(fā)揮柔和的清涼效果。因此,通過利用促進藥理學(xué)活性成分的經(jīng)皮吸收的這些成分的作用能夠引發(fā)(elicit)期望的清涼效果。
另外,通過組合使用期望量的上述暖性物質(zhì),不僅能夠引發(fā)清新感,還能夠引發(fā)優(yōu)異的暖感。
實施例
為了進一步說明本發(fā)明,將給出以下實施例。然而,應(yīng)理解的是本發(fā)明不限于這些實施例。
試驗例I :促進帕羅西汀的經(jīng)皮吸收效果的評價
(I)樣品的制備
如表I所示,將羥乙基纖維素(HEC)和羥丙基纖維素(HPC)添加到純水中,并使其靜置過夜以使基底溶脹。單獨地,將主要試劑(帕羅西汀)和各種試驗樣品溶解在異丙醇 (IPA)中,并在上述制備的基底中均勻混合。使各混合物在暗涼處靜置過夜,從而給出水凝膠。作為對照,將純水用作試驗樣品的替代物。表I
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)皮吸收促進劑,其包括選自由異蒲勒醇、2-(薄荷氧基)乙醇和2-甲基_3-(薄荷氧基)丙烷-1,2- 二醇組成的組的至少一種組分作為活性成分。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的經(jīng)皮吸收促進劑,其進一步包括選自由以下成分組成的組的至少一種成分薄荷醇、薄荷酮、樟腦、長葉薄荷醇、桉樹腦、3-薄荷氧基丙烷-1,2- 二醇、 N-燒基-對薄荷燒-3-甲酰胺、3-薄荷氧基-2-甲基丙燒-I, 2- 二醇、對薄荷燒-3, 8- 二醇、3-薄荷氧基-I-丙醇、4-1-薄荷氧基-I- 丁醇(3-羥基丁酸薄荷酯)、3_羥基丁酸薄荷酯、1-(2_羥基-4-甲基-環(huán)己基)乙酮、乳酸薄荷酯、薄荷醇甘油縮酮、N-甲基-2,2-異丙基甲基-3-甲基丁酰胺、乙醛酸薄荷酯、琥珀酸薄荷酯、戊二酸薄荷酯、歐薄荷油、綠薄荷油、桉樹油和薄荷油。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的經(jīng)皮吸收促進劑,其進一步包括選自由以下物質(zhì)組成的組的至少一種暖性物質(zhì)香草基乙醚、香草基丙醚、香蘭素丙二醇縮醛、乙基香蘭素丙二醇縮醛、辣椒素、姜醇、香草基丁醚、4-(1_薄荷氧基-甲基)-2_苯基-1,3-二噁烷、4-(1_薄荷氧基-甲基)-2- (3’,4’ - 二羥基-苯基)-1,3- 二噁烷、4- (I-薄荷氧基-甲基)-2- (2’ -羥基-3’ -甲氧基-苯基)-1,3-二噁烷、4-(I-薄荷氧基-甲基)-2-(4’ -甲氧基苯基)-1,3-二噁烷、4- (I-薄荷氧基-甲基)-2- (3’,4’ -亞甲二氧基-苯基)-I, 3- 二噁烷、4- (I-薄荷氧基-甲基)-2-(3’ -甲氧基-4’ -羥苯基)_1,3- 二噁烷、紅辣椒油、紅辣椒油樹脂、壬酸香草酰胺、蒲桃油樹脂、日本辣椒提取物、山椒素-I、山椒素-II、山椒酰胺、黑椒提取物、黑椒素、胡椒堿和千日菊酰胺。
4.一種外部皮膚制劑,其包括O. 01至50質(zhì)量%的根據(jù)權(quán)利要求I至3任一項所述的經(jīng)皮吸收促進劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的外部皮膚制劑,其包括選自由精神治療藥物成分、抗炎成分、 止痛成分、退熱成分、美白成分和毛發(fā)生長促進成分組成的組的至少一種藥理學(xué)活性成分。
6.一種用于增強/控制至少一種藥理學(xué)活性成分的經(jīng)皮滲透性的方法,所述藥理學(xué)活性成分選自由精神治療藥物成分、抗炎成分、止痛成分、退熱成分、美白成分和毛發(fā)生長促進成分組成的組,所述方法包括使用根據(jù)權(quán)利要求I至3任一項所述的經(jīng)皮吸收促進劑作為活性成分。
7.一種用于控制清涼效果的方法,其包括使用根據(jù)權(quán)利要求I至3任一項所述的經(jīng)皮吸收促進劑作為活性成分。
8.選自由異蒲勒醇、2-(薄荷氧基)乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇組成的組的至少一種組分在經(jīng)皮吸收促進中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供一種在幾乎不刺激皮膚的同時促進藥理學(xué)活性成分經(jīng)皮吸收的物質(zhì)。本發(fā)明涉及經(jīng)皮吸收促進劑和外部皮膚制劑,所述經(jīng)皮吸收促進劑包括選自異蒲勒醇、2-(薄荷氧基)乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇中的至少一種組分作為活性成分;所述外部皮膚制劑包括與前述經(jīng)皮吸收促進劑一起的藥理學(xué)活性成分如精神治療藥物成分、抗炎成分、止痛成分、退熱成分、美白成分或毛發(fā)生長促進成分。
文檔編號A61K47/08GK102939075SQ20118002959
公開日2013年2月20日 申請日期2011年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月16日
發(fā)明者石田賢哉, 小幡譽子, 高山幸三 申請人:高砂香料工業(yè)株式會社