專利名稱：抗病毒化合物的制作方法
抗病毒化合物技術(shù)領(lǐng)域
本文中揭示的化合物和方法適用于治療脊椎動(dòng)物的病毒感染，包括RNA病毒感染。
背景技術(shù)：
總的來(lái)說(shuō)，RNA病毒代表美國(guó)和世界范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。熟知RNA病毒包括流感病毒(包括禽和豬分離株)、C型肝炎病毒(HCV)、西尼羅河病毒(West Nile virus)、 SARS冠狀病毒、呼吸道合胞體病毒(RSV)和人類免疫缺陷病毒(HIV)。
全世界超過(guò)I億7千萬(wàn)人受到HCV感染且其中I億3千萬(wàn)為具有發(fā)展成慢性肝病 (肝硬化、癌瘤和肝衰竭)風(fēng)險(xiǎn)的慢性攜帶者。因此，HCV為造成發(fā)達(dá)世界中所有肝臟移植中三分之二的原因。最近研究表明HCV感染的死亡率由于慢性感染患者的年齡增加而上升。 類似地，季節(jié)性流感感染5-20%人口，每年引起200，000例住院治療和36，000例死亡。
與流感和HCV相比，西尼羅河病毒引起的感染數(shù)目最低，2010年在美國(guó)引起981 例。20%的感染患者發(fā)展成重型疾病，引起4. 5%死亡率。與流感和HCV不同，沒(méi)有核準(zhǔn)的療法可以治療西尼羅河病毒感染，且西尼羅河病毒由于其作為生物恐怖戰(zhàn)劑(bioteirorist agent)的潛力而成為藥物研發(fā)的優(yōu)先考慮病原體。
在所列RNA病毒中，僅存在用于流感病毒的疫苗。因此，藥物療法對(duì)于降低與所述病毒相關(guān)的顯著發(fā)病率和死亡率必不可少。不幸的是，抗病毒藥物數(shù)目有限，許多抗病毒藥物有效性較弱且?guī)缀跛锌共《舅幬锸懿《究剐钥焖龠M(jìn)化和有限作用范圍困擾。此外，用于急性流感和HCV感染的治療僅中度有效。HCV感染的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)(聚乙二醇化干擾素和病毒唑(ribavirin))僅在50%患者中有效且存在許多與組合療法相關(guān)的劑量限制性副作用。 兩種類別急性流感抗病毒劑(金剛烷和神經(jīng)氨糖酸苷酶抑制劑)僅在感染后的前48小時(shí)內(nèi)有效，由此限制治療時(shí)機(jī)窗。對(duì)金剛烷的高抗性已限制金剛烷的使用且神經(jīng)氨糖酸苷酶抑制劑的大量累積將最終導(dǎo)致過(guò)度使用和出現(xiàn)流感的抗性株。
大部分針對(duì)所述病毒的藥物研發(fā)計(jì)劃以病毒蛋白質(zhì)為目標(biāo)。此為當(dāng)前藥物的適用范圍狹窄且受到出現(xiàn)病毒抗性影響的主要原因。大部分RNA病毒具有小型基因組且許多編碼少于12種蛋白質(zhì)。因此病毒目標(biāo)有限?；谇笆鰞?nèi)容，存在對(duì)針對(duì)病毒感染的有效治療的巨大且未滿足的需要。發(fā)明內(nèi)容
本文中揭示的化合物和方法使病毒藥物研發(fā)的重點(diǎn)從靶向病毒蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移到研發(fā)靶向和增強(qiáng)宿主先天抗病毒反應(yīng)的藥物。所述化合物和方法可能更有效、不易出現(xiàn)病毒抗性、引起較少副作用且有效針對(duì)一系列不同病毒(I)。
RIG-I路徑與調(diào)節(jié)對(duì)RNA病毒感染的先天免疫反應(yīng)緊密相關(guān)。預(yù)期RIG-I激動(dòng)劑適用于治療許多病毒，包括(但不限于)HCV、流感和西尼羅河病毒(West Nile virus) 因此，本發(fā)明涉及治療病毒感染(包括RNA病毒感染)的化合物和方法，其中所述化合物可調(diào)節(jié)RIG-I路徑。
一個(gè)實(shí)施例包括醫(yī)藥組合物，其包含具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
(R2)0
其中R1和R2各自獨(dú)立地選自H、低碳數(shù)烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、芳基氨基、雜烷基、雜芳基、環(huán)狀雜烷基、?；?、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、I -脒基、2-脒基、烷基羰基、嗎啉基、哌啶基、二噁烷基、吡喃基、雜芳基、呋喃基、噻吩基、四唑基、噻唑、異噻唑基、咪唑基、噻二唑、 噻二唑S-氧化物、噻二唑S，S- 二氧化物、吡唑基、噁唑、異噁唑、吡啶基、嘧啶基、喹啉、異喹啉、SR4、SOR4、SO2R4、CO2R4、COR4、CONR4R5、CSNR4R5 或 SO111NR4R5 ；
R3為H、低碳數(shù)烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、芳基氨基、雜烷基、雜芳基、環(huán)狀雜烷基、?；⑼榛酋；?、芳基磺?；螂s環(huán)烷基烷基;
Z1、Z2 和 Z3 各自獨(dú)立地選自 C、O、ΝΗ、S、C=O, S=O 或 SO2 ；
Y^Y2和Y3各自獨(dú)立地選自C或N;
W為烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜烷基、經(jīng)取代雜烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；
R4和R5各自獨(dú)立地選自H、低碳數(shù)烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、芳基氨基、雜烷基、雜芳基、環(huán)狀雜烷基、?；?、NH2, OH、CN、NO2, OCF3> CF3> Br、Cl、F、I-脒基、2-脒基、烷基羰基、嗎啉基、哌啶基、二噁烷基、吡喃基、雜芳基、呋喃基、噻吩基、四唑基、噻唑、異噻唑基、咪唑基、噻二唑、噻二唑S-氧化物、噻二唑S，S- 二氧化物、吡唑基、噁唑、異噁唑、吡啶基、嘧啶基、喹啉或異喹啉；
虛線表示存在或不存在雙鍵；
m 為 I 或 2;
η 為 0、1、2 或 3;且
ο 為 0、1、2 或 3。
另一個(gè)實(shí)施例包括具有上述化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體和/或前藥的醫(yī)藥組合物。
在另一個(gè)實(shí)施例中，I個(gè)R1和I個(gè)R3共同形成芳基、環(huán)烷基、亞甲基二氧代基、亞乙基二氧代基、雜芳基或雜環(huán)烷基。
在另一個(gè)實(shí)施例中，化合物具有以下結(jié)構(gòu)
其中各R1、R2和R6獨(dú)立地選自H、低碳數(shù)烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基燒I、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、芳基氨基、雜烷基、雜芳基、環(huán) 、NH2, OH、CN、NO2, OCF3> CF3> Br、Cl、F、烷基羰基或烷基磺酰基；Z1 為 O、NH、NR 或 S ;Z3 為 O、NH、NR、S、C=O, S=O 或 SO2 ；虛線表示存在或不存在雙鍵；且其中I個(gè)R1與I個(gè)R3或2個(gè)R6基團(tuán)共同形成芳基、環(huán)烷基、亞甲基二氧代基、亞代基、雜芳基或雜環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施例中，化合物具有以下結(jié)構(gòu)
基、燒氧3 狀雜烷基
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)藥組合物，其包含具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體和/或前藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物，其中I個(gè)R1與I個(gè)R3共同形成芳基、環(huán)烷基、 亞甲基~■氧代基、亞乙基_■氧代基、雜芳基或雜環(huán)燒基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)其中各R1、R2和R6獨(dú)立地選自H、低碳數(shù)烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、芳基氨基、雜烷基、雜芳基、環(huán)狀雜烷基、NH2, OH、CN、NO2, OCF3> CF3> Br、Cl、F、烷基羰基或烷基磺?；?；Z1 為 O、NH、NR 或 S ;Z3 為 O、NH、NR、S、C=O, S=O 或 SO2 ；虛線表示存在或不存在雙鍵；且其中I個(gè)R1與I個(gè)R3或2個(gè)R6基團(tuán)共同形成芳基、環(huán)烷基、亞甲基二氧代基、亞乙基二氧代基、雜芳基或雜環(huán)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物，其中所述化合物具有選自由以下組成的群組的結(jié)構(gòu)
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物，其中所述化合物具有選自由以下組成的群組的結(jié)構(gòu)
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物，其中所述化合物具有選自由以下組成的群組的結(jié)構(gòu)
10.一種治療或預(yù)防脊椎動(dòng)物病毒感染的方法，其包含投予所述脊椎動(dòng)物根據(jù)權(quán)利要 求2所述的醫(yī)藥組合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述病毒感染是由來(lái)自一種或一種以上的以下 病毒科的病毒引起沙粒病毒科(Arenaviridae)、星狀病毒科(Astroviridae)、雙RNA病毒 科(Birnaviridae)、雀麥花葉病毒科(Bromoviridae)、布尼亞病毒科(Bunyaviridae)、杯狀病毒科(Caliciviridae)、長(zhǎng)線形病毒科(Closteroviridae)、紅豆花葉病毒 科(Comoviridae)、囊狀嗷菌體科(Cystoviridae)、黃病毒科(Flaviviridae)、彎曲病毒科(Flexiviridae)、肝炎病毒(Hepevirus)、光滑病毒科(Leviviridae)、黃癥病毒科(Luteoviridae)、單股負(fù)鏈病毒(Mononegavirales)、花葉病毒(Mosaic Viruses)、套病毒(Nidovirales)、野田村病毒科(Nodaviridae)、正粘病毒科(Orthomyxoviridae)、 小雙節(jié)RNA病毒(Picobirnavirus)、小RNA病毒科(Picornaviridae)、馬鈴墓Y病毒科 (Potyviridae)、呼腸孤病毒科(Reoviridae)、逆轉(zhuǎn)錄病毒科(Retroviridae)、伴生病毒科(Sequiviridae)、纖細(xì)病毒(Tenuivirus)、披膜病毒科(Togaviridae)、蕃煎叢矮病毒科(Tombusviridae)、整體病毒科(Totiviridae)、憲蕾變黃鍵嵌病毒科(Tymoviridae)、 嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)、痕疫病毒科(Herpesviridae)、副粘病毒科 (Paramyxoviridae)或乳頭瘤病毒科(Papillomaviridae)。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述病毒感染為流感病毒、C型肝炎病毒、 西尼羅河病毒(West Nile virus)、SARS冠狀病毒(SARS-coronavirus)、脊髓灰質(zhì)炎病毒(poliovirus)、麻疫病毒(measles virus)、登革熱病毒(Dengue virus)、黃熱病病毒(yellow fever virus)、蜱傳播腦炎病毒(tick-borne encephalitis virus)、日本腦炎病毒(Japanese encephalitis virus)、圣路易腦炎病毒(St. Louis encephalitis virus)、墨累谷病毒(Murray Valley virus)、玻瓦桑病毒(Powassan virus)、羅西奧病毒 (Rocio virus)、跳躍病病毒(louping-ill virus)、班奇病毒(Banzi virus)、伊利烏斯病毒(Ilheus virus)、科科貝拉病毒(Kokobera virus)、庫(kù)寧病毒(Kunjin virus)、阿爾弗病毒(Alfuy virus)、牛腹 寫(xiě)病毒(bovine diarrhea virus)、科薩努爾森林病病毒(Kyasanur forest disease virus)或人類免疫缺陷病毒HIV。
13.
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述化合物具有選自由以下組成的群組的結(jié)構(gòu)
15.
16.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述醫(yī)藥組合物作為預(yù)防性或治療性疫苗的佐根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述化合物具有選自由以下組成的群組的結(jié)構(gòu)
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述方法包含通過(guò)另外投予針對(duì)以下病毒的疫 苗苗來(lái)對(duì)脊椎動(dòng)物進(jìn)行疫苗接種流感病毒、C型肝炎病毒、西尼羅河病毒、SARS冠狀病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、麻疹病毒、登革熱病毒、黃熱病病毒、蜱傳播腦炎病毒、日本腦炎病毒、圣路易腦炎病毒、墨累谷病毒、玻瓦桑病毒、羅西奧病毒、跳躍病病毒、班奇病毒、伊利烏斯病毒、 科科貝拉病毒、庫(kù)寧病毒、阿爾弗病毒、牛腹瀉病毒、科薩努爾森林病病毒或人類免疫缺陷病毒HIV0
18.—種調(diào)節(jié)真核細(xì)胞中的先天免疫反應(yīng)的方法，其包括投予所述細(xì)胞根據(jù)權(quán)利要求 2所述的化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述化合物具有選自由以下組成的群組的結(jié)構(gòu)
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述化合物具有選自由以下組成的群組的結(jié)構(gòu)
全文摘要
本發(fā)明中揭示用于治療病毒感染、包括RNA病毒感染的化合物和相關(guān)組合物，和可調(diào)節(jié)脊椎動(dòng)物細(xì)胞中的RIG-I路徑的化合物，包括可活化所述RIG-I路徑的化合物。
文檔編號(hào)A61P31/12GK102946881SQ201180029357
公開(kāi)日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2011年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月23日
發(fā)明者肖恩·P·艾度納托, 克里斯廷·貝達(dá)德 申請(qǐng)人:奇尼塔公司