專利名稱：含有肝素的局部藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉 及含有肝素的局部藥物組合物，并且涉及其用于治療或預(yù)防長期血液透析病人中A-V瘺(動靜脈瘺)和移植物(graft)的功能性并發(fā)癥的用途。
背景技術(shù)：
肝素廣泛用于與血液透析導(dǎo)管相關(guān)的情況中，用于防止導(dǎo)管阻塞和防止并發(fā)癥，如導(dǎo)管周圍血栓形成、急性淺靜脈炎等。通常，建議使用用肝素預(yù)處理過的導(dǎo)管?；蛘?，進(jìn)行通過導(dǎo)管的肝素間歇性沖洗和/或連續(xù)灌輸(A. G. Randolph等，BMJ, 316,969-975 (1998))。兩種技術(shù)通常都不能獲得令人滿意的結(jié)果。因此，與使用血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)的主要問題仍然是與這些修復(fù)材料的插入和停留相關(guān)的并發(fā)癥，這樣的并發(fā)癥包括中央靜脈的感染和血栓形成。因此，優(yōu)選使用導(dǎo)管提供臨時性血管通路。臨床研究(VillardellM.等，Eur. J. Clin. Pharmacol. , 54 (12), 917-21 (1999))
表明局部肝素可用于治療留置靜脈內(nèi)導(dǎo)管繼發(fā)性的急性淺靜脈炎，推斷出局部肝素是安全且有效的。已經(jīng)證明沒有使用長期植入的修復(fù)材料的動脈和靜脈的直接連接，動靜脈(A-V)瘺，是最佳種類的血管通路，但這僅對于靜脈足夠大的患者是可行的。A-V瘺能工作較長時間，并且與其他類型的通路相比，也不太易于失去其功能性或受感染。當(dāng)形成A-V瘺困難時，可以形成涉及合成或生物(自體、異體或異種)修復(fù)材料的A-V 移植物(J. A. Akoh，The Journal of VascularAccess, 10, 137-147 (2009))。長期留置的A-V瘺或移植物可能產(chǎn)生與新內(nèi)膜增生開始的一連串事件相關(guān)的功能性并發(fā)癥，新內(nèi)膜增生導(dǎo)致狹窄，并且隨后導(dǎo)致瘺的阻塞(D. M. Hentschel, NephrologyRounds, 2008 年 I 月，Vol 6, Issue I ；www. nephrologyrounds. org)。再者，主要的目標(biāo)是延長原發(fā)性開放和功能性或繼發(fā)性開放的期限(H. J. T. Hui jbregts 等,Clin. J. Am. Soc. Nephrol. , 3, 714-719 (2008)和 L.M· Dember 等，Clin. Trias, 2005 ；2 ;413))。通過沿著AV瘺或移植物近端至少8cm靜脈在心臟收縮和心臟舒張期，用聽診器聽得見的雜音檢測來證實原發(fā)性開放的維持。通過獲得至少300ml/min的名義滲析儀血流來證實功能性或繼發(fā)性開放的維持。維持瘺開放(和病人存活)的常見方法是用抗血小板藥物對病人進(jìn)行全身性治療，這些藥物如阿司匹林、噻氯匹唳(ticlodipine)、潘生丁和氯卩比格雷(Osborn G,Escofet X,Da Silva A. ,iiMedicaladjuvant treatment to increase patency of arteriovenousfistulae andgrafts (提高動靜脈瘺和移植物開放的藥物輔助治療)”，CochraneDatabaseof Systematic Reviews 2008, Issue 4),和外科手術(shù)進(jìn)行時米用的肝素(H. Ravari等，Acta Medica Iranica，46 (5)，379-382 (2008))。這些治療是有效的，但強(qiáng)烈地提高了出血風(fēng)險。目前評價了其他實踐，如放射、細(xì)胞周期抑制劑(例如，紫杉醇)的局部傳送、血管成形術(shù)、外科手術(shù)干預(yù)等。
然而，仍然缺乏有效的、非入侵性的、實踐上避免副作用且不需要專門化幫助即可應(yīng)用的治療。W02005/027993公開了一種用于降低病人中與血液透析治療相關(guān)的長期血管通路并發(fā)癥的方法，包括a)在血液透析期過程中，給血液滲析血管通路部位局部施用含有含量能有效降低或停止血管透析后血管通路部位出血的血管收縮劑或凝血劑的組合物；和b)給血液滲析血管通路部位施加壓力，并持續(xù)約一至十四分鐘。盡管W02005/027993的公開內(nèi)容概括地討論了通常與重復(fù)的血管通路相關(guān)的問題，如增生、血栓形成、血腫、靜脈狹窄、動脈狹窄、血管阻塞、感染和發(fā)病，但沒有表明有方法可以治療或預(yù)防A-V瘺或移植物的功能性并發(fā)癥。在一些歐洲市場，目前可以獲得一些基于肝素鈉的局部產(chǎn)品。W01997/030714公開了一種霜、膏或凝膠形式的含有肝素的局部藥物組合物，用于 治療任何病因?qū)W的血栓形成、血腫，包括外傷后血腫和血細(xì)胞減少后血腫、慢性venestasia和彌散性血腫斑。最普及的產(chǎn)品是凝膠形式的Lioton 和Menaven 和脂質(zhì)體噴霧形式的Viatromb 和 Lipohep (如 US5, 958，379 中所述的)。由于其提高局部微循環(huán)的能力，局部肝素廣泛用于預(yù)防和治療與外周血管疾病相關(guān)的局部癥狀。特別地，含有2，400IU/g脂質(zhì)體肝素的Lipoh印TM/ViatrombTM顯示出作為皮下低分子量肝素在緩解淺表靜脈血栓形成(SVT)的局部癥狀中是有效的(Grzegorz Gorski,MD 等，“Liposomal Heparin Spray:A New Formula in Adjunctive Treatment ofSuperficial VenousThrombosis (脂質(zhì)體肝素噴霧淺表靜脈血栓形成輔助治療中的新制劑”，Angiology，Vol. 56，No. 1,9-17 (2005))。SVT是通常嚴(yán)重程度低于瘺/移植物所表示的嚴(yán)重程度的病癥，并且其發(fā)病機(jī)理是基于完全不同的基礎(chǔ)。脂質(zhì)體肝素劑型就過程控制和工藝設(shè)備而言具有幾個缺陷。具有所需顆粒粒徑的肝素脂質(zhì)體的制備需要逐步依次進(jìn)行，通過用均質(zhì)機(jī)攪拌限定的時間并控制顆粒粒徑、在加入每種成分后重復(fù)操作并且如果尺寸大于所需的話繼續(xù)均質(zhì)機(jī)攪拌來制備脂質(zhì)體。萬一所獲得的尺寸太小，實際上不可能逆轉(zhuǎn)，因此該批次必須廢棄。合適質(zhì)量程度的磷脂相當(dāng)昂貴，并且天然來源的特征在于固有的可變性，使得情況變得更復(fù)雜。所有這些方面使得生產(chǎn)變得困難和昂貴，需要幾個過程中的控制，并且具有得到不合規(guī)格批次的高風(fēng)險和不可避免的風(fēng)險。發(fā)明概述申請人:想到了使用局部肝素來預(yù)防A-V瘺和移植物的功能性并發(fā)癥以及維持開放。主要的功能性并發(fā)癥是導(dǎo)致狹窄的新內(nèi)膜增生，這可能將開放降低至瘺的阻塞，需要外科手術(shù)干預(yù)或形成新的瘺。申請人:令人驚訝地發(fā)現(xiàn)了局部肝素在A-V瘺區(qū)域的常規(guī)施用能夠維持開放并且預(yù)防狹窄和/或A-V瘺的阻塞，具有至少與抗血小板劑相當(dāng)?shù)墓π?，而沒有干擾循環(huán)血的凝固特性。申請人:已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種用于局部施用肝素的新組合物，其由肝素和至少一種羥基脂肪酸聚環(huán)氧烷酯的溶液來表示。
申請人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明用于局部施用肝素的新組合物相對于凝膠或脂質(zhì)體噴霧形式的已知肝素制劑，顯示出幾個截然不同的優(yōu)點。本發(fā)明的組合物呈現(xiàn)為清澈無色的溶液，其可以在重新分配之前容易地進(jìn)行過濾。本發(fā)明的組合物更易于制備，因為產(chǎn)品的品質(zhì)基本上與攪拌速度無關(guān)，并且可以使用普通的設(shè)備，而不需要均質(zhì)機(jī)。本發(fā)明的組合物不需要顆粒粒徑的過程中控制。本發(fā)明的組合物中所用的羥基脂肪酸聚環(huán)氧烷酯可以以低成本和藥物品質(zhì)購得(例如，maCr0g0115羥基硬脂酸酯)，并且不需要專門純化和鑒定來用作藥物賦形劑。此外，治療功效至少是相同的，有時候更好。·
發(fā)明詳述因此，本發(fā)明涉及一種用于局部施用肝素的新藥物制劑，其由肝素和至少一種羥基脂肪酸聚環(huán)氧烷酯的溶液來表示。有利地，所述肝素和至少一種羥基脂肪酸聚環(huán)氧烷酯的溶液是水、至少一種醇或其混合物中的溶液。優(yōu)選，所述至少一種醇選自包含藥物學(xué)上可接受的醇的組，例如，乙醇、I-丙醇、2-丙醇及其混合物。優(yōu)選，所述肝素和至少一種羥基脂肪酸聚環(huán)氧烷酯的溶液是水溶液。對于本發(fā)明和在此所附權(quán)利要求的目的，術(shù)語“局部施用”意思是皮膚施用，優(yōu)選具有基本上局部的作用，并且實質(zhì)上避免全身作用。如在此所用的，術(shù)語“肝素”指的是任何類型的藥物學(xué)上可接受的肝素、肝素鹽或類肝素。因此，如在此所用的，術(shù)語“肝素”包括復(fù)合的和未復(fù)合的肝素、肝素鹽(如，肝素鈉、肝素鉀、肝素鈣和肝素鎂)、肝素酯和肝素酸。這樣的肝素化合物可以從很多商業(yè)來源廣泛獲得。例如，肝素鈣依據(jù)商品名CALCIPARINE和ECAS0LV銷售，肝素鎂依據(jù)商品名⑶THEPARINE可獲得，而肝素鈉依據(jù)許多商品名可獲得，包括HEPRINAR和HEPSAL?？少彽玫母嗡貜呐７位蜇i腸粘膜分離，并且通常具有6至30kD的分子量。優(yōu)選，所述至少一種羥基脂肪酸聚環(huán)氧烷酯獲自具有8至30個碳原子，優(yōu)選14至24個碳原子的羥基脂肪酸與具有200至6，000，優(yōu)選400至1，500分子量的聚環(huán)氧烷的酯化。有利地，所述羥基脂肪酸選自包含飽和鏈和不飽和鏈的組，飽和鏈的如羥基辛酸、羥基癸酸、羥基月桂酸、羥基肉豆蘧酸、羥基棕櫚酸、羥基硬脂酸、羥基花生酸、羥基山崳酸、羥基二十四烷酸，不飽和鏈的如羥基肉豆蘧烯酸、羥基棕櫚油酸、羥基油酸、羥基亞油酸、羥基亞麻酸、羥基花生四烯酸、羥基二十碳五烯酸、羥基芥酸和羥基二十二碳六烯酸。特別有用的羥基脂肪酸選自飽和羥基脂肪酸，包括羥基月桂酸、羥基肉豆蘧酸、羥基棕櫚酸、羥基硬脂酸和羥基花生酸。申請人發(fā)現(xiàn)了優(yōu)選使用飽和羥基脂肪酸，因為脂肪酸鏈中不飽和的存在可能更易于受到氧化降解，并且縮短藥物制劑的有效期。特別優(yōu)選的羥基脂肪酸是羥基硬脂酸。有利地，所述聚環(huán)氧烷選自聚乙二醇200 (PEG 200)、聚乙二醇300 (PEG 300)、聚乙二醇 400 (PEG 400)、聚乙二醇 600 (PEG 600)、聚乙二醇 660 (PEG 660)、聚乙二醇1000 (PEG 1000)、聚乙二醇 1500 (PEG 1500)、聚乙二醇 3000 (PEG 3000)、聚乙二醇 3350(PEG3350)、聚乙二醇 4000 (PEG 4000)、聚乙二醇 6000 (PEG 6000)，及其混合物。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，所述聚環(huán)氧烷包含聚乙二醇400 (PEG400)、聚乙二醇600(PEG 600)、聚乙二醇 660 (PEG 660)、聚乙二醇 1000 (PEG 1000)、聚乙二醇 1500 (PEG1500)，及其混合物。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，所述至少一種羥基脂肪酸聚環(huán)氧烷酯選自Solutol HS 15 (聚乙二醇660羥基硬脂酸酯411』111'.似1^:1&1(^(^0115羥基硬脂酸酯)、聚乙二醇和12-羥基硬脂酸的聚環(huán)氧烷酯，及其混合物。Solutol HS 15 由 BASF (Parsippany,N. J.)制造的聚乙二醇 660 輕基硬脂酸酯。 除了游離聚乙二醇及其單酯外，還可以檢測到二酯。根據(jù)制造商，典型批次的Solutol HS15含有大約30%的游離聚乙二醇和70%的聚環(huán)氧烷酯。本發(fā)明藥物制劑中所述至少一種羥基脂肪酸聚環(huán)氧烷酯的濃度優(yōu)選為1%至20%(w/v),更優(yōu)選2%至15% (w/v),并且最優(yōu)選5%至15% (w/v)。有利地,聚環(huán)氧燒輕基脂肪酸酯的濃度為約5%至約10% (w/v)。本發(fā)明的藥物制劑是水溶液。有利地，本發(fā)明的藥物制劑還可以包含至少一種醇。優(yōu)選，所述至少一種醇選自包含藥物學(xué)上可接受的醇，例如，乙醇、I-丙醇、2-丙醇，及其混合物。本發(fā)明藥物制劑中所述至少一種醇的濃度優(yōu)選為1%至40% (w/v),更優(yōu)選2%至30% (w/v)，并且最優(yōu)選 5% 至 25% (w/v)。本發(fā)明藥物制劑的pH優(yōu)選為5至8，更優(yōu)選5. 5至7. 5。有利地，本發(fā)明藥物制劑的pH為6至7。本發(fā)明的藥物制劑可以進(jìn)一步包含本領(lǐng)域通常已知并使用的幾種添加劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑的這樣的非必需添加劑是例如穩(wěn)定劑、抗氧化劑、PH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、表面活性劑、著色劑和/或香精。可以將本發(fā)明的藥物制劑配制成通常用作局部施用劑型的劑型。有利地，有用的劑型包括各種溶液、噴霧、泡沫、糊狀膏藥等。特別優(yōu)選溶液和噴霧形式的局部制劑。本發(fā)明的藥物制劑可以用于治療或預(yù)防長期血液透析病人中A-V瘺和A-V移植物的功能性并發(fā)癥。有利地，本發(fā)明的藥物制劑可以用于治療或預(yù)防導(dǎo)致狹窄的新內(nèi)膜增生，所述狹窄減小和/或阻塞所述A-V瘺和所述A-V移植物。然后本發(fā)明的藥物制劑可以用于治療和預(yù)防降低長期血液透析病人中A-V瘺和A-V移植物的原發(fā)性和/或繼發(fā)性開放的那些現(xiàn)象。有利地，本發(fā)明的藥物制劑可以聯(lián)合抗血小板藥和全身性肝素一起使用，用于治療或預(yù)防長期血液透析病人中A-V瘺和A-V移植物的功能性并發(fā)癥。本發(fā)明的藥物制劑聯(lián)合抗血小板藥和/或全身性肝素的使用使得可以減少這些抗血小板藥和/或全身性肝素的劑量，并且隨后減少其副作用。以下實施例進(jìn)一步說明了本發(fā)明，而沒有限制本發(fā)明。實施例實施例I肝素脂質(zhì)體制劑的制備(2，400IU/ml)在合適的容器中，引入水(315ml)和NAT 8539(87g)。NAT 8539 (PhospholipidGmbH，Cologne，德國)是乙醇(25%重量)和Phospholipon 80 (75%重量)的混合物，后者是包含磷脂酰膽堿(76%重量)和少量溶血磷脂酰膽堿(高達(dá)6%)、腦磷脂(高達(dá)4%)和磷脂酸的大豆脂質(zhì)提取物。
用均質(zhì)機(jī)在室溫下將混合物攪拌30min。加入96%乙醇(111ml)，并且繼續(xù)攪拌30mino定期控制混合物中存在的顆粒粒徑，并且繼續(xù)攪拌直至達(dá)到所需的約150nm的平均顆粒粒徑。由于難以，并且甚至不可能恢復(fù)成較大尺寸，所以必須小心進(jìn)行攪拌操作，以避免形成小于所需顆粒粒徑。在另一個合適的容器中，弓丨入水(120ml)和肝素鈉(10. 4g ；150IU/ml),并且攪拌
直至完全溶解。邊攪拌邊將肝素溶液緩慢轉(zhuǎn)移至第一個容器中(含有水加NAT8539)。攪拌持續(xù)30min。定期控制混合物中存在的顆粒粒徑，并且持續(xù)攪拌直至達(dá)到所需的平均顆粒粒徑。當(dāng)達(dá)到所需平均顆粒粒徑時，在攪拌下加入含有3. 38g磷酸二氫鉀和O. 26g氫氧化鈉(緩沖溶液的pH 6. 6)的水溶液。定期控制混合物中存在的顆粒粒徑，并且持續(xù)攪拌直至達(dá)到所需的平均顆粒粒徑。當(dāng)達(dá)到所需平均顆粒粒徑時，用水使體積達(dá)到650ml，并且最終檢查pH，以確定值在6至7之間。將最終的脂質(zhì)體溶液倒入30ml瓶中(裝至25ml)，并且用每噴一次能夠提供200 μ I的噴霧計量泵密封。制劑是依據(jù)商品名Viatromb 銷售的脂質(zhì)體肝素的商業(yè)制劑的類似品。實施例2肝素溶液的制備(溶液A-2, 400IU/ml)在合適的容器中，引入水(400ml)和肝素鈉(10. 4g ;150IU/mg)。將混合物攪拌直至完全溶解，并且在攪拌下，加入macrogol 15輕基硬脂酸酯(65g)。完全溶解后，在攪拌下，加入含有3. 38g磷酸二氫鉀和0. 26g氫氧化鈉(緩沖液的pH 6. 6)的96%乙醇(140ml)和水(29ml)溶液。用水使體積達(dá)到650ml，并且最終檢查pH，以確定值在6至7之間。將最終的溶液A倒入30ml瓶中(裝至25ml)，并且用每噴一次能夠提供200 μ I的噴霧計量泵密封。實施例3肝素溶液的制備(溶液B-2，400IU/ml)使用相同體積的異丙醇替代乙醇，按照制劑A的相同程序。實施例4肝素溶液的制備(溶液C-2，400IU/ml)
使用相同體積的水替代乙醇，按照制劑A的相同程序。隨著時間對A-V瘺開放的作用將六十名剛剛形成用于透析的A-V瘺的不同年齡和性別的病人隨機(jī)分成三組。每組歸于不同的治療，即用Viatromb 的局部治療、用溶液A的局部治療和用抗血小板藥的全身治療。通過每天兩次，每次噴三下，在瘺的區(qū)域局部施用比較溶液Viatoomb 和本發(fā)明的溶液A。通過研究主管根據(jù)病人的特征在阿司匹林、噻氯匹啶、潘生丁和氯吡格雷中選擇抗血小板治療。按照用于這種類型的實驗方案的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案。 結(jié)果概述于以下的表I中。表I
權(quán)利要求
1.一種局部藥物制劑，其包含肝素和至少一種羥基脂肪酸聚環(huán)氧烷酯的溶液。
2.一種用于局部施用肝素的藥物制劑，其中所述制劑是肝素和至少一種羥基脂肪酸聚環(huán)氧烷酯的溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的藥物制劑，其中所述制劑是水溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物制劑，其中所述水溶液進(jìn)一步包含至少一種醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物制劑，其中所述醇選自藥物學(xué)上可接受的醇，優(yōu)選乙醇、I-丙醇、2-丙醇及其混合物。
6.根據(jù)之前任一項權(quán)利要求的藥物制劑，其中所述至少一種羥基脂肪酸聚環(huán)氧烷酯選自具有8至30個碳原子，優(yōu)選14至24個碳原子羥基脂肪酸與具有200至6，000，優(yōu)選400至1，500分子量的聚環(huán)氧烷的酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物制劑，其中所述至少一種羥基脂肪酸聚環(huán)氧烷酯是聚乙二醇和12-羥基硬脂酸的聚環(huán)氧烷酯(MaCr0g0115羥基硬脂酸酯)。
8.根據(jù)之前任一項權(quán)利要求的藥物制劑，用于治療或預(yù)防長期血液透析病人中A-V瘺和A-V移植物的功能性并發(fā)癥。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物制劑，其中所述功能性并發(fā)癥是導(dǎo)致狹窄的新內(nèi)膜增生，所述狹窄減小和/或阻塞所述A-V瘺和A-V移植物。
10.肝素用于制備治療或預(yù)防長期血液透析病人中A-V瘺和A-V移植物的功能性并發(fā)癥的局部藥物制劑的用途。
11.肝素用于制備治療或預(yù)防降低長期血液透析病人中A-V瘺和A-V移植物的原發(fā)性和/或繼發(fā)性開放的現(xiàn)象的局部藥物制劑的用途。
12.包含肝素的局部藥物制劑聯(lián)合包含肝素的全身性藥物制劑用于治療或預(yù)防長期血液透析病人中A-V瘺和A-V移植物的功能性并發(fā)癥的用途。
13.包含肝素的局部藥物制劑聯(lián)合包含抗血小板藥物的全身性藥物制劑用于治療或預(yù)防長期血液透析病人中A-V瘺和A-V移植物的功能性并發(fā)癥的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含肝素的局部藥物組合物及其用于預(yù)防長期血液透析病人中A-V瘺和A-V移植物的功能性并發(fā)癥的用途。
文檔編號A61K47/14GK102946862SQ201180029264
公開日2013年2月27日 申請日期2011年5月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月7日
發(fā)明者M·維爾諾 申請人:先進(jìn)控股有限公司