一種女性局部支持藥物及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物，特別涉及一種女性局部支持藥物及其制備方法。
【背景技術】
[0002]女性經(jīng)發(fā)育期成長后，生殖器官開始進入正常功能期。此時，體內(nèi)的各種性激素開始周期性分泌，刺激和維持相應的組織器官保持正常狀態(tài)。但是，隨著年齡的增長，以及年復一年的月經(jīng)周期性發(fā)生，體內(nèi)性激素(雌激素、孕激素以及雄激素)最重要的生物合成、分泌的產(chǎn)生地一卵巢，隨著逐月卵泡的破裂、卵子排出、卵泡腔的機化，自35歲左右開始，逐漸地出現(xiàn)分泌性激素的能力下降，相應釋放入血的性激素減少。直至更年期后，卵巢徹底機化萎縮，失去性激素生物合成和釋放功能。由雌激素刺激支持生長的陰道黏膜細胞，在失去雌激素的支持后，細胞代謝功能減退，細胞萎縮，黏液分泌減少甚至消失，陰道干澀，陰道壁褶皺消失，左右壁之間發(fā)生黏連。一旦受外力分開，極易出現(xiàn)撕裂流血。與此同時，受雄激素刺激支持的外陰陰唇及其周圍組織，也因為體內(nèi)雄激素的生物合成及分泌量的減少失去支持，細胞代謝功能減退，細胞萎縮，陰唇及周圍組織失豐度，逐漸干癟萎縮。由此造成陰唇變形，左右陰唇間出現(xiàn)裂口，致使陰道門戶開放；還因為陰唇變形牽扯，尿道口關閉不嚴可能形成漏尿。由于失去雄激素的支持，陰戶失豐滿，表皮層粗糙，或甚至可以出現(xiàn)苔蘚樣硬化，繼而誘發(fā)外陰癌變。
[0003]在本發(fā)明作出之前，當前采用的主要是激素補充療法，即針對卵巢激素分泌功能減退，激素分泌減少，采用常規(guī)大劑量口服給藥或者注射給藥或者皮貼給藥經(jīng)皮吸收后，通過血液循環(huán)到達靶器官，改善全身癥狀的同時，改善陰道和/或外陰癥狀?，F(xiàn)代醫(yī)學研究已經(jīng)清楚地知道，性激素具有量極其微小，但是，生理活性卻異常強烈的特性。其對人體的影響巨大且為多方面的。有許多潛在的影響迄今為止尚未被人類完全掌握。現(xiàn)已知，經(jīng)消化道給予雌激素，在肝臟的首過作用下，可以產(chǎn)生各種對人體有害的代謝物。因而較推薦采用藥物透皮吸收的途徑給藥。但是，這依然不是好的給藥方式和劑量。例如，正常女性的基礎雌二醇水平在24---114pg/ml，睪酮為10---75pg/ml。但是，目前在用的藥物雌二醇凝膠的藥物規(guī)格為，24mg/40g，每次給藥lg。這相當于每次給藥凝膠中雌二醇的量為0.6mg即6xl08pgo已知進入體內(nèi)的雌二醇的血楽蛋白結合率約為50%，那么，另有一半即約3xlOspg的雌二醇被約5L的血液稀釋后并轉(zhuǎn)送往靶器官。此時，到達靶器官的血液中游離的可以發(fā)揮藥理作用的雌二醇的量可以達到6xl04pg/ml，它比正常女性基礎雌二醇水平的最高值114pg/ml高出約526倍?，F(xiàn)代醫(yī)學研究業(yè)已證實，高雌激素水平可以誘發(fā)乳腺癌以及其它婦科癌癥；更年期及其更年期后女性對高雌激素水平格外敏感。正因為如此，在該藥物的說明書中羅列了許多包括誘發(fā)腫瘤在內(nèi)的藥物不良反應及使用注意事項。這其中包括:1.血栓形成，血栓性靜脈炎；2.嚴重精神抑郁，舞蹈?。?.膽汁淤積性黃疸；4.突然的語言功能障礙；5.眼底出血，血塊形成；6.陰道不規(guī)則出血；等等。再例如，可以改善外陰癥狀的睪酮軟膏的制劑規(guī)格為2%，相當于內(nèi)含2χ1(Λ^的睪酮。當藥物進入體內(nèi)后，即便有高達95%的蛋白結合率，仍然可以有IxlO9Pg的睪酮可以出現(xiàn)在血液中，相當于每ml血液中睪酮的濃度最高可以達到2xl05pg/ml。這比正常女性基礎睪酮最高水平75pg/ml高出約2600倍。根據(jù)文獻記載，長期服用睪酮可能誘發(fā)肝癌。再譬如，一種名為愛濃特朗(Estandron)的注射劑，由雌二醇5mg、睪酮10mg組成，現(xiàn)已被衛(wèi)生行政部門明文禁用。在該藥物制劑中，除藥物劑量遠超正常水平外；雌雄激素的比例為1: 20，明顯表現(xiàn)出一種不合理的配比。由此可見，現(xiàn)有的藥物盡管有些還可以用于治療，但是，可能潛在的風險也是相當巨大的。這說明，無論劑量過大或者經(jīng)全身性給藥補充性激素，在風險/效益評價方面均不能拿出說服人的安全數(shù)據(jù)，反而是誘發(fā)癌癥的風險巨大?，F(xiàn)已知體內(nèi)高雌激素水平的女性癌癥(包括乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等)的風險巨大；然而，性激素卻又是人體內(nèi)具有支持靶器官細胞正常生長代謝必不可少的依賴性激素。
[0004]由此可見，現(xiàn)有藥物存在的巨大缺陷主要表現(xiàn)在二個方面:。(I)藥物是通過全身性給藥而發(fā)揮藥物的治療作用；(2)藥物的給藥劑量過大，遠遠超出人體正常生理劑量以及能夠承受的生理波動范圍。藥物盡管能夠有針對性的治療病癥，但是，由于給藥劑量太大，病人在病癥獲得改善的同時，需要承受高性激素水平帶來的種種生理不適應性和各種相當嚴重的副作用，與此同時，還需要承受巨大的致癌風險；(3)如果藥物的組方配比不在人體正常生理比例范圍內(nèi)，同樣會對人體產(chǎn)生不利影響。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的就在于克服上述缺陷，研制一種女性局部支持藥物組方及其制備方法。
[0006]本發(fā)明技術方案是:
[0007]—種女性局部支持藥物，其主要技術特征在于雌激素、雄激素組方。
[0008]所述雌激素、雄激素按1: 0.351.5比例組方混合。
[0009]所述雌激素為雌二醇或雌三醇或雌酮或苯甲酸雌二醇或戊酸雌二醇；雄激素為睪酮或甲基睪酮或丙酸睪酮或i^一酸睪酮。
[0010]所述藥物組方制劑為外用乳膏劑或陰道凝膠劑。
[0011]本發(fā)明的另一技術方案是:
[0012]—種女性局部支持藥物制備方法，其主要技術特征在于步驟:
[0013](3)取雌激素、雄激素，二者比例為1: 0.35---1.5，溶于丙二醇中作為制劑儲備液備用；
[0014](4)將制劑儲備液與制劑輔料混合制備藥劑。
[0015]所述步驟:
[0016](I)取雌激素、雄激素，二者比例為1: 0.351.5 ；
[0017](2)溶于丙二醇100g中，作為制劑儲備液備用；
[0018](3)或者在制劑儲備液中進入硬脂酸600g，聚山梨酯80 440g，油酸山梨坦160g，硬脂酸300g，棕櫚酸300g，液體石錯900g，白凡士林600g，共同加熱到80度，混合均勾；再加入預熱到80度的溶解有山梨酸20g，甘露醇10g的純化水至10000g，乳化，即制成可以給予外陰局部性補充性激素的復方激素乳膏劑。
[0019](4)或者在制劑儲備液中加入卡波姆940 100g，聚山梨酯80 20g，羥苯乙酯10g，純化水加至近10000g，10%氫氧化鈉溶液調(diào)pH至4.5，補足純化水至足量，即制得可以給予陰道局部性補充性激素的復方激素凝膠劑。
[0020]所述步驟(I)中雌激素、性激素的最佳比例為1: 0.7。
[0021]所述步驟⑴中雌激素為1x10 nmg—1x10 3mg/每克藥劑，雄激素為0.7x10 nmg---0.7x10 3mg/ 每克藥劑。
[0022]本發(fā)明的優(yōu)點和效果在于采用低劑量的雌激素組合低劑量的雄激素，再按照現(xiàn)代制藥工藝組方將其制備成適合陰道給藥的凝膠劑型經(jīng)陰道局部補充性激素；或者將其制備成適合外陰給藥的乳膏劑型外陰皮膚局部補充性激素。這樣做法的優(yōu)點在于，它僅針對局部出現(xiàn)的性激素缺乏及由此可能引發(fā)的癥狀，局部補充相應的缺失性激素，支持局部組織恢復正常的生理狀態(tài)，但不對全身產(chǎn)生影響。這里所指的雌激素可以是雌二醇(Estrad1l)，也可以是雌三醇(Estr1l)，還可以是雌酮(Estrone)。雌二醇可以是原型，也可以是半合成的衍生物。衍生物可以是苯甲酸雌二醇(Estrad1l benzoate)，也可以是戊酸雌二醇(Estrad1l valerate)。這里所指的雄激素可以是睪酮(Testosterone)，也可以睪酮的半合成衍生物。睪酮的半合成衍生物可以是丙酸睪酮(TestosteroneProp1nate)，也可以是甲基睪酮(Methyl testosterone)，還可以是十一酸睪酮(Testosterone undecanoate)。
[0023]結合藥物劑量設計和處方中二種性激素的劑量比例的藥物制劑組方具備獨創(chuàng)性、新穎性和實用性。
【具體實施方式】
[0024]本發(fā)明的技術思路是:
[0025]采用超低劑量的性激素組方，并