專利名稱：含取代的2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉的組合的制作方法
含取代的2, 3- 二氫咪唑并[1, 2-C]喹唑啉的組合本發(fā)明涉及
組分A: —種或多種通式(Al)或(A2)的2，3-二氫咪唑并[1，2-C]喹唑啉化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；
組分B: —種或多種通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；以及任選，
組分C :一種或多種另外的藥劑的組合；
組分A :—種或多種通式(Al)或(A2)的2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；
組分B :N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲基-磺?；一?基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺(以下稱作拉帕替尼)；以及任選，
組分C :一種或多種另外的藥劑的組合；
和
組分A : —種或多種通式(Al)或(A2)的2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；
組分B :5 β，20-環(huán)氧-1，2 α，4，7 β，10 β，13 α -六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮4，10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2/ ，3幻-N-苯甲?；?3-苯基異絲氨酸酯(以下稱作紫杉醇)；以及任選，
組分C :一種或多種另外的藥劑的組合；
其中上述任意組合中的組分A和B中的任選一種或兩種是藥物制劑的形式，該藥物制劑已經(jīng)做好用于同時(shí)、并存、單獨(dú)或順序給藥的準(zhǔn)備?？梢员舜霜?dú)立地通過(guò)口服、靜脈內(nèi)、局部、局部裝置(local installations)、腹膜內(nèi)或經(jīng)鼻途徑給藥所述組分。本發(fā)明的另一方面涉及上述這樣的組合在制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物中的用途，該癌癥特別是肺癌(尤其是非小細(xì)胞肺癌(以下簡(jiǎn)稱為“NSCLC”))、結(jié)腸直腸癌(以下簡(jiǎn)稱為“CRC”)、黑素瘤、胰腺癌、肝細(xì)胞癌(h印atocyte carcinoma)、胰腺癌、肝細(xì)胞癌或乳腺癌。本發(fā)明還涉及試劑盒，其包括
組分A: —種或多種通式(Al)或(A2)的2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；
組分B: —種或多種通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；以及任選，
組分C :一種或多種另外的藥劑的組合；
或·
組分Α:—種或多種通式(Al)或(A2)的2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；
組分B:拉帕替尼；以及任選，
組分C :一種或多種另外的藥劑的組合；或·
組分Α: —種或多種通式(Al)或(A2)的2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；
組分B:紫杉醇；以及任選，
組分C :一種或多種另外的藥劑的組合；
其中上述任意組合中的所述組分A和B中的任選一種或兩種是藥物制劑的形式，該藥物制劑已經(jīng)做好用于同時(shí)、并存、單獨(dú)或順序給藥的準(zhǔn)備。可以彼此獨(dú)立地通過(guò)口服、靜脈內(nèi)、局部、局部裝置、腹膜內(nèi)或經(jīng)鼻途徑給藥所述組分。發(fā)明背景 PI3K抑制劑和MEK抑制劑的組合
蛋白質(zhì)激酶，諸如表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和下游信號(hào)激酶(PI3K和MAPK途徑)的失控的激活與人類癌癥相關(guān)。盡管已經(jīng)證實(shí)這樣激活的激酶的抑制劑對(duì)于個(gè)體是具有治療益處的，但一些患者表現(xiàn)出對(duì)于這些藥物的內(nèi)在性耐藥或獲得性耐藥。因此開發(fā)新的試劑或新的組合療法明確代表了盼望已久的希望即克服該內(nèi)在性耐藥或獲得性耐藥。對(duì)于CRC和NSCLC的分子發(fā)病機(jī)制方面的近來(lái)的了解已經(jīng)導(dǎo)致了特定的靶向療法的出現(xiàn)，所述靶向療法包括對(duì)抗表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的激酶抑制劑和單克隆抗體(mAb)。KRAS和BRAF基因的激活性突變是腫瘤發(fā)生中的遺傳事件，并且這些突變?cè)诖_定抗-EGFR藥物的響應(yīng)方面被暗示為負(fù)面的預(yù)測(cè)因素。額外的數(shù)據(jù)顯示當(dāng)考慮EGFR抗體耐藥性的機(jī)理時(shí)其它EGFR下游分子，諸如PI3K/PTEN/AKT也是非常重要的。預(yù)料不到地，并且這代表本發(fā)明的基礎(chǔ)，當(dāng)評(píng)價(jià)下述組合
-組分A :通式(Al)或(A2)的2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體，如本文所描述和定義的；與
-組分B :其為通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體，如本文所描述和定義的；或
-N-[3-氯-4-[ (3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[ (2-甲基-磺?；一被?甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺
οο
O H，(其在此稱作拉帕替尼)；
W c
-或 5 β，20-環(huán)氧-1，2 α，4，7 β，10 β，13 α -六羥基紫杉烷-11-烯 _9_ 酮 4，10- 二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2/ ，3幻-N-苯甲?；?3-苯基異絲氨酸(以下稱作紫杉醇)對(duì)于CRC、NSCLC、胰腺癌、肝細(xì)胞癌和乳腺癌的治療時(shí)，與各單一療法相比，這些組合顯示出協(xié)同增加的抗腫瘤活性，這為使用ΡΙ3Κ抑制劑-MEK抑制劑、ΡΙ3Κ抑制劑-拉帕替尼或ΡΙ3Κ抑制劑-紫杉醇的臨床組合療法提供了基礎(chǔ)理論。該相同的機(jī)理和理論還可以用于具有RTKs、RAS/RAF/MEK和PI3K/PTEN/AKT通路分子的基因改變、或具有通過(guò)其它機(jī)理的RTKs、RAS/RAF/MEK和PI3K/PTEN/AKT通路分子的激活的其它癌癥適應(yīng)癥。根據(jù)本發(fā)明人的知識(shí)，在現(xiàn)有技術(shù)中還未有關(guān)于下述組合的一般性或具體的公開或暗示，所述組合為
組分A : —種或多種通式(Al)或(A2)的2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；
組分B: —種或多種通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；以及任選，
組分C :一種或多種另外的藥劑的組合；
或·
組分Α: —種或多種通式(Al)或(A2)的2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；
組分B:拉帕替尼；以及任選，
組分C :一種或多種另外的藥劑的組合； 或·
組分Α: —種或多種通式(Al)或(A2)的2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；
組分B:紫杉醇；以及任選，
組分C :一種或多種另外的藥劑的組合；
其中上述任意組合中的所述組分A和B中的任選一種或兩種是藥物制劑的形式，該藥物制劑已經(jīng)做好用于同時(shí)、并存、單獨(dú)或順序給藥的準(zhǔn)備，并且可以有效地治療或預(yù)防癌癥，尤其是NSCLC、CRC、黑素瘤、胰腺癌、肝細(xì)胞癌或乳腺癌?；诒景l(fā)明中描述的測(cè)試化合物的作用，本文所描述和定義的本發(fā)明的組合在治療癌癥，尤其是NSCLC、CRC、黑素瘤、胰腺癌、肝細(xì)胞癌或乳腺癌方面顯示出有益的作用。相應(yīng)地，根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及
組分A : —種或多種通式(Al)或(A2)的2，3-二氫咪唑并[1，2-C]喹唑啉化合物、或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；
組分B: —種或多種通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；以及任選，
組分C :一種或多種另外的藥劑的組合；
本發(fā)明涉及
組分A : —種或多種通式(Al)或(A2)的2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；
組分B:拉帕替尼；以及任選，
組分C :一種或多種另外的藥劑的組合；
并且本發(fā)明涉及
組分A : —種或多種通式(Al)或(A2)的2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；
組分B:紫杉醇；以及任選，組分C: 一種或多種另外的藥劑的組合；
其中上述任意組合中的所述組分A)和B)中的任選一種或兩種是藥物制劑的形式，該藥物制劑已經(jīng)做好用于同時(shí)、并存、單獨(dú)或順序給藥的準(zhǔn)備?？梢员舜霜?dú)立地通過(guò)口服、靜脈內(nèi)、局部、局部裝置、腹膜內(nèi) 或經(jīng)鼻途徑給藥所述組分。根據(jù)第二方面，本發(fā)明涉及任意的上述這樣的組合在制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物中的用途，該癌癥尤其是NSCLC、CRC、黑素瘤、胰腺癌、肝細(xì)胞癌或乳腺癌。此外，根據(jù)第三方面，本發(fā)明提供試劑盒，其包括
組分A : —種或多種通式(Al)或(A2)的2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；
組分B: —種或多種通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；以及任選，
組分C :一種或多種另外的藥劑的組合；
或
組分A : —種或多種通式(Al)或(A2)的2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；
組分B:拉帕替尼；以及任選，
組分C :一種或多種另外的藥劑的組合；
或
組分A : —種或多種通式(Al)或(A2)的2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；
組分B:紫杉醇；以及任選，
組分C :一種或多種另外的藥劑的組合；
其中上述任意組合中的所述組分A和B中的任選一種或兩種是藥物制劑的形式，該藥物制劑已經(jīng)做好用于同時(shí)、并存、單獨(dú)或順序給藥的準(zhǔn)備?？梢员舜霜?dú)立地通過(guò)口服、靜脈內(nèi)、局部、局部裝置、腹膜內(nèi)或經(jīng)鼻途徑給藥所述組分。發(fā)明詳述
根據(jù)本發(fā)明上述方面的實(shí)施方式，所述組合為下述的組合
組分A :其為一種或多種通式(Al)的2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體
權(quán)利要求
1.組分A和組分B以及任選組分C的組合， 組分A為一種或多種通式(Al)的2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體
2.根據(jù)權(quán)利要求I的組合,其中 所述組分A為一種或多種通式(A2)的2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體
3.根據(jù)權(quán)利要求I的組合,其中 所述組分A是根據(jù)權(quán)利要求I的一種或多種通式(Al)的2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物，其選自由2004年4月8日作為WO 04/029055 Al公開的國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/EP2003/010377第47 106頁(yè)的具體化合物實(shí)施例1_1 1_210、第107 204頁(yè)的具體化合物實(shí)施例2-廣2-368、第205 207頁(yè)的具體化合物實(shí)施例3_廣3_2以及第208 210頁(yè)的具體化合物實(shí)施例4-Γ4-2 ;或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體構(gòu)成的列表；其任選為藥物制劑的形式，該藥物制劑已經(jīng)做好用于同時(shí)、并存、單獨(dú)或順序給藥的準(zhǔn)備。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的組合，其中 所述組分A為根據(jù)權(quán)利要求2的一種或多種通式(A2)的2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物，其選自由下述化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體組成的列表實(shí)施例I :N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺 實(shí)施例2 N- (8- {3- [ (2R, 6S) -2，6- 二甲基嗎啉-4-基]丙氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺 實(shí)施例3 :N-(8-{3-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]丙氧基}_7_甲氧基-2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉-5-基)-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺 實(shí)施例4 2-氨基-N- [7-甲氧基-8- (3-嗎啉-4-基丙氧基)_2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺實(shí)施例5 2-氨基-N- [7-甲氧基-8- (3-嗎啉-4-基丙氧基)_2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]異煙酰胺 實(shí)施例6 2-氨基-N- [7-甲氧基-8- (3-嗎啉-4-基丙氧基)_2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺 實(shí)施例7 :2_氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-4-丙基嘧啶-5-甲酰胺 實(shí)施例8 N-{8-[2-(4-乙基嗎啉-2-基)乙氧基]-7_甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基}煙酰胺 實(shí)施例9 :N-{8-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基_2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺 實(shí)施例10 :N-(8-{3-[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]丙氧基}-7_甲氧基_2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺 實(shí)施例11 :N-(8-{3-[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]丙氧基}-7_甲氧基_2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺 實(shí)施例12 :N-{8-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基}煙酰胺I-氧化物 實(shí)施例13 :2_氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺 實(shí)施例14 N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]-6-(2-吡咯烷-I-基乙基)煙酰胺 實(shí)施例15 :6-(環(huán)戊基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)_2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]煙酰胺 I；施例I結(jié)構(gòu)
5.根據(jù)權(quán)利要求廣3中任一項(xiàng)的組合，其中 所述組分B為根據(jù)權(quán)利要求I的一種或多種通式(B)的2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物，其選自由下述化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體組成的列表 實(shí)施例I :N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-甲烷磺酰胺； 實(shí)施例2 N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)環(huán)丙燒磺酰胺； 實(shí)施例3 N- (3, 4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)丙燒~2~磺酰胺； 實(shí)施例4 N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)丁烷_1_磺酰胺； 實(shí)施例5 N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-2，2, 2- 二氟乙燒磺酰胺； 實(shí)施例6 N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)丁烷_2_磺酰胺； 實(shí)施例7 N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-N-甲基環(huán)丙烷磺酰胺； 實(shí)施例8 :1-氯-N- (3, 4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)甲燒磺酰胺； 實(shí)施例9 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)_2_甲基丙烷_2_磺酰胺； 實(shí)施例10 N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)環(huán)戍燒磺酰胺；實(shí)施例11 N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)環(huán)己燒磺酰胺； 實(shí)施例12 N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)_1_甲基環(huán)丙烷_1_磺酰胺； 實(shí)施例13 N- (3, 4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-I-(2, 3- 二輕基丙基)環(huán)丙烷-I-磺酰胺； 實(shí)施例14 (S) -N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)_1_ (2，3- 二羥基丙基)環(huán)丙烷-I-磺酰胺； 實(shí)施例15 (R) -N- (3, 4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-I-(2, 3- 二輕基丙基)環(huán)丙烷-I-磺酰胺； 實(shí)施例16 N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)_1_ (2-羥基乙基)環(huán)丙燒-I-磺酰胺； 實(shí)施例17 N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)_3_羥基丙烷_1_磺酰胺； 實(shí)施例18 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)_2_甲基_5_(三氟甲基)呋喃-3-磺酰胺； 實(shí)施例19 N- (5- (N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)氨磺?；?_甲基噻唑-2-基)乙酰胺； 實(shí)施例20 :5_ (5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)-N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩-2-磺酰胺； 實(shí)施例21 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯 氨基)苯基)_3，5 二甲基異噁唑-4-磺酰胺； 實(shí)施例22 5-氯-N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-1，3- 二甲基-IH-吡唑-4-磺酰胺； 實(shí)施例23 N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)_2，5- 二甲基呋喃-3-磺酰胺； 實(shí)施例24 N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-I-甲基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-磺酰胺； 實(shí)施例25 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-2，4-二甲基噻唑-5-磺酰胺； 實(shí)施例26 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-1，2-二甲基-IH-咪唑-4-磺酰胺； 實(shí)施例27 N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩_3_磺酰胺； 實(shí)施例28 N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)呋喃_2_磺酰胺； 實(shí)施例29 N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)~5~甲基噻吩-2-磺酰胺； 實(shí)施例30 :5_氯-N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩_2_磺酰胺； 實(shí)施例31 :5_溴-N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩_2_磺酰胺；實(shí)施例32 4-溴-N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩_3_磺酰胺； 實(shí)施例33 :4_溴-5-氯-N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩_2_磺酰胺； 實(shí)施例34 :3_溴-5-氯-N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩_2_磺酰胺； 實(shí)施例35 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)_2，5-二甲基噻吩-3-磺酰胺； 實(shí)施例36 :2，5- 二氯-N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩_3_磺酰胺； 實(shí)施例37 :3- (N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)氨磺?；?噻吩-2-羧酸甲酯； 實(shí)施例38 :5_ (N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)氨磺?；?_1_甲基-IH-吡咯-2-羧酸甲酯； 實(shí)施例39 N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)_5_甲基異噁唑_4_磺酰胺； 實(shí)施例40 :3_氯-N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)丙烷_1_磺酰胺； 實(shí)施例41 N-(2-(4-氯-2-氟苯基氨基)-3，4- 二氟苯基)環(huán)丙燒磺酰胺； 實(shí)施例42 N-(3, 4- 二氟-2-(4-碘代-2-甲基苯基氨基)苯基)環(huán)丙烷磺酰胺； 實(shí)施例43 N- (2- (4-叔丁基-2-氯苯基氨基)-3, 4- 二氟苯基)環(huán)丙燒磺酰胺； 實(shí)施例44 N-(2-(2, 4- 二氯苯基氨基)-3，4- 二氟苯基)環(huán)丙燒磺酰胺； 實(shí)施例45 :3-氯- ^-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-二氟甲基)苯基氨基)苯基)丙燒-I-磺酰胺； 實(shí)施例46 N- (3，4- 二氟-2- (2-氯_4_三氟甲基)苯基氨基)甲烷磺酰胺； 實(shí)施例47 :3-氯- ^-(3，4-二氟-2-(2-氯-4-二氟甲基)苯基氨基)苯基)丙燒-I-磺酰胺； 實(shí)施例48 :3_氯-N-(3，4-二氟-2-(2-溴-4-三氟甲基)苯基氨基)苯基)丙烷_1_磺酰胺； 實(shí)施例49 :環(huán)丙烷磺酸(3，4，6-三氟-2- (2-氟-4-碘代-苯基氨基)_苯基)_酰胺； 實(shí)施例50 N- (3，4- 二氟-2- (4-氟-2-碘代苯基氨基)_6_乙氧基苯基)環(huán)丙烷磺酰胺； 實(shí)施例51 :甲基磺酸(3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代-苯基氨基)-6-甲氧基-苯基)-酰胺； 實(shí)施例52:1- (2，3- 二羥基-丙基)-環(huán)丙烷磺酸[3，4，6-三氟-2- (4-氟-2-碘代-苯基氨基)-苯基]-酰胺； 實(shí)施例53 (S)-I-(2，3- 二羥基丙基)-N- (3，4，6-三氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)環(huán)丙烷-I-磺酰胺； 實(shí)施例54 (R)-I-(2，3- 二羥基丙基)-N- (3，4，6-三氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)環(huán)丙烷-I-磺酰胺； 實(shí)施例55 N- (3, 4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-I-(2, 3- 二輕基丙基)環(huán)丙烷-I-磺酰胺； 實(shí)施例56 (S)-N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟_4_碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-I-(2，3- 二羥基丙基)環(huán)丙烷-I-磺酰胺； 實(shí)施例57 (R)-N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟_4_碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-I-(2，3- 二羥基丙基 )環(huán)丙烷-I-磺酰胺； 實(shí)施例58 :1_ (2-羥基乙基)-N-(3，4，6-三氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)環(huán)丙烷-I-磺酰胺； 實(shí)施例59 N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)_6_甲氧基苯基)_1_ (2-羥基乙基)環(huán)丙烷-I-磺酰胺； 實(shí)施例60 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)_1_(3-羥基-2-(羥基甲基)丙基)環(huán)丙烷-I-磺酰胺； 實(shí)施例61 N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)_6_甲氧基苯基)環(huán)丁烷磺酰胺； 實(shí)施例62 N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)_6_甲基苯基)_1_ (2，3- 二羥基丙基)環(huán)丙烷-I-磺酰胺； 實(shí)施例63 :1-(2,3-二羥基丙基)-N-￠-乙基_3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)環(huán)丙烷-I-磺酰胺； 實(shí)施例64 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-I-(2，3- 二羥基丙基)環(huán)丙烷-I-磺酰胺； 實(shí)施例65 2, 4- 二氯-N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)苯磺酰胺；實(shí)施例66 :2_氯-N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺； 實(shí)施例67 N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)_2_ (三氟甲氧基)苯磺酰胺； 實(shí)施例68 :4_ (N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸； 實(shí)施例69 N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)苯磺酰胺； 實(shí)施例70 N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)-2_氟苯磺酰胺； 實(shí)施例71 N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-甲基苯基氨基)苯基)環(huán)丙燒磺酰胺； 其任選為藥物制劑的形式，該藥物制劑已經(jīng)做好用于同時(shí)、并存、單獨(dú)或順序給藥的準(zhǔn)備。
6.根據(jù)權(quán)利要求廣5中任一項(xiàng)所述的組合，其中所述組分A為⑶-N-(3，4-二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-I-(2，3- 二羥基丙基)環(huán)丙烷-I-磺酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1飛中任一項(xiàng)所述的組合，其中所述組分B為2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶_5_甲酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求廣7中任一項(xiàng)所述的組合，其中所述組分A為⑶-N-(3，4-二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-I-(2，3- 二羥基丙基)環(huán)丙烷-I-磺酰胺并且所述組分B為2-氨基-N- [7-甲氧基-8- (3-嗎啉-4-基丙氧基)_2，3- 二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求廣8中任一項(xiàng)所述的組合在制備用于治療或預(yù)防癌癥，特別是肺癌，尤其是非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸直腸癌、黑素瘤、胰腺癌、肝細(xì)胞癌或乳腺癌的藥物中的用途。
10.治療或預(yù)防受試者中癌癥，特別是肺癌，尤其是非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸直腸癌、黑素瘤、胰腺癌、肝細(xì)胞癌或乳腺癌的方法，其包括向所述受試者給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求f 8中任一項(xiàng)所述的組合。
11.試劑盒，其包括 組分A :根據(jù)權(quán)利要求f 8中任一項(xiàng)所述的一種或多種通式(Al)或(A2)的2，3- 二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體； 組分B :根據(jù)權(quán)利要求廣8中任一項(xiàng)所述的一種或多種通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；以及任選 組分C :根據(jù)權(quán)利要求f 8中任一項(xiàng)所述的一種或多種另外的藥劑的組合； 其中所述組分A)和B)中的任選兩種或一種是藥物制劑的形式，該藥物制劑已經(jīng)做好用于同時(shí)、并存、單獨(dú)或順序給藥的準(zhǔn)備。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的試劑盒，其中所述組分A為(S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1_(2，3- 二羥基丙基)環(huán)丙烷-I-磺酰胺并且所述組分B為2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及以下組合組分A一種或多種通式(A1)或(A2)的2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；組分B一種或多種通式(B)的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，或拉帕替尼，或紫杉醇，或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；以及任選，組分C一種或多種另外的藥劑；其中任選所述組分中的一些或全部是藥物制劑的形式，該藥物制劑已經(jīng)做好用于同時(shí)、并存、單獨(dú)或順序給藥(彼此獨(dú)立地通過(guò)口服、靜脈內(nèi)、局部、局部裝置、腹膜內(nèi)或經(jīng)鼻途徑)的準(zhǔn)備；這樣的組合在制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物中的用途；以及包括這樣的組合的試劑盒。
文檔編號(hào)A61K45/06GK102958540SQ201180029827
公開日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2011年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月16日
發(fā)明者劉寧姝 申請(qǐng)人:拜耳知識(shí)產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司