專(zhuān)利名稱(chēng)：用作atr激酶抑制劑的2-氨基吡啶衍生物的制作方法
用作ATR激酶抑制劑的2-氨基吡啶衍生物
背景技術(shù)：
ATR( “ATM和Rad3相關(guān)的”)激酶是涉及對(duì)DNA損傷的細(xì)胞應(yīng)答的蛋白激酶。ATR激酶與ATM( “毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)突變”)激酶和許多其他蛋白質(zhì)一起起作用以調(diào)節(jié)對(duì)DNA損傷的細(xì)胞應(yīng)答，通常稱(chēng)作DNA損傷應(yīng)答(“DDR” )。DDR刺激DNA修復(fù)，促進(jìn)存活和通過(guò)活化細(xì)胞周期檢查點(diǎn)而阻礙細(xì)胞周期進(jìn)程，從而提供修復(fù)時(shí)間。沒(méi)有DDR，則細(xì)胞對(duì)DNA損傷敏感得多，并且易死于由內(nèi)源性細(xì)胞過(guò)程例如DNA復(fù)制或常用于癌癥療法的外源性DNA損傷劑誘導(dǎo)的DNA損害。健康細(xì)胞可以依賴(lài)于許多用于DNA修復(fù)的不同蛋白質(zhì)，包括DDR激酶ATR。在一些情況中，這些蛋白質(zhì)可以通過(guò)活化功能性多余DNA修復(fù)過(guò)程彼此補(bǔ)償。相反，許多癌細(xì)胞在一些其DNA修復(fù)過(guò)程(例如ATM信號(hào)傳導(dǎo))中隱藏缺陷，且由此展示對(duì)包括ATR在內(nèi)的其保持完整的DNA修復(fù)蛋白的更大依賴(lài)性。
此外，許多癌細(xì)胞表達(dá)活化的癌基因或缺乏關(guān)鍵腫瘤抑制基因，且這可以使得這些癌細(xì)胞傾向于DNA復(fù)制的失調(diào)期，這反過(guò)來(lái)導(dǎo)致DNA損傷。ATR已經(jīng)作為DDR的關(guān)鍵成分與對(duì)受損DNA復(fù)制的應(yīng)答有牽連。作為結(jié)果，這些癌細(xì)胞比健康細(xì)胞更依賴(lài)于ATR活性用于存活。因此，ATR抑制劑可以在單獨(dú)使用或與DNA損傷劑聯(lián)用時(shí)用于癌癥治療，因?yàn)樗鼈兦袛嗔?DNA復(fù)制機(jī)制，而該復(fù)制機(jī)制對(duì)許多癌細(xì)胞中的細(xì)胞存活而言比健康正常細(xì)胞中的細(xì)胞存活更重要。實(shí)際上，已經(jīng)證實(shí)ATR功能的破壞(例如通過(guò)基因刪除)在無(wú)論有無(wú)DNA損傷劑的存在下都促進(jìn)癌細(xì)胞死亡。這提示了 ATR抑制劑作為單一活性劑和作為有效增敏劑在放療和具遺傳毒性的化療中都可能是有效的?？梢允褂梦墨I(xiàn)中已知的各種方法表達(dá)和分離ATR肽(參見(jiàn)，例如ijnsaI-Kapiaz等人，PNAS 99 10, pp6673-6678，2002 年 5 月 14 日；另外參見(jiàn) Kumagai等人，Celll24, pp943-955,2006 年 3 月 10 日；Unsal_Kacmaz 等人，Molecular andCellular Biology, 2004 年 2 月，pl292_1300 ;和 Hall-Jackson 等人，Oncogene 1999,18,6707-6713)。由于所有這些原因，對(duì)于研發(fā)治療癌癥的有效和選擇性ATR抑制劑存在需求，其作為單一活性劑或作為聯(lián)合療法與放療或具遺傳毒性的化療聯(lián)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用作ATR蛋白激酶抑制劑的吡啶化合物。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物；使用本發(fā)明化合物治療各種疾病、障礙和病癥的方法；制備本發(fā)明化合物的方法；制備本發(fā)明化合物的中間體；和在體外應(yīng)用中使用所述化合物的方法，所述體外應(yīng)用為例如激酶在生物學(xué)和病理學(xué)現(xiàn)象中的研究；這種激酶介導(dǎo)的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究；和新激酶抑制劑的對(duì)比評(píng)價(jià)。這些化合物作為單一活性劑具有令人意外的治療癌癥的能力。這些化合物還顯示與其他癌癥藥物例如順鉬在聯(lián)合療法中的令人意外的協(xié)同作用。
發(fā)明詳述本發(fā)明的一個(gè)方面提供式III化合物
權(quán)利要求
1.式III化合物
2.權(quán)利要求I的化合物，其中m是O。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中η是O。
4.權(quán)利要求I一 3任一項(xiàng)的化合物，其中R1是異噁唑基或噁二唑基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1任選地被一次出現(xiàn)的J1取代。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中J1是-(V2)m-Q3,其中m是O。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中J1是苯基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中Jq3是鹵素或X-R。
9.權(quán)利要求5的化合物，其中J1是任選被CH2NHCH3、甲基或氟取代的苯基。
10.權(quán)利要求I的化合物，其中η是I。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中L是-C(O)NH-,R1是苯基。
12.權(quán)利要求2的化合物，其中Q是芳族的。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R2是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噻吩基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R2是吡啶基。
15.權(quán)利要求I的化合物，其中Q是非芳族的。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R2是1，2，3，6-四氫吡啶基或N-烷基吡啶酮。
17.權(quán)利要求I一 16任一項(xiàng)的化合物，其中Jq是V-R或_(V2)m-Q3。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中V是S(O)2或C(O);V2是S(O)2或C(O)。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R是Cy烷基，Q3是3— 7元飽和或不飽和單環(huán)的環(huán)，具有O — 2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子。
20.權(quán)利要求I的化合物，其中η是O或I;L是-C(O)NH- ；RJ是苯基、噁二唑基或異噁唑基是O ;R2是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基或1，2，3，6-四氫吡啶基；JQ是V-R或-(V2)m-Q3,其中V是SO2或CO，R是Cm烷基；V2是S(O)2或C(O) ;Q3是5 — 7元單環(huán)的環(huán)，具有O — 2個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子。
21.權(quán)利要求I的化合物，其中η是O或I;L是-C(O)NH- ；RJ是苯基、噁二唑基或異噁唑基J1是任選被CH2NHCH3、甲基或氟取代的苯基;m是O ;R2是苯基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基或1，2，3，6-四氫吡啶基；JQ是SO2 (呋喃基)、CO (高哌嗪基)或SO2 (Cp6烷基)。
22.權(quán)利要求I的化合物，選自如下
23.藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
24.治療患者癌癥的方法，所述方法包括給予權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
25.權(quán)利要求24的方法，所述方法還包括對(duì)所述患者給予選自DNA-損傷劑的另外的治療劑；其中所述另外的治療劑適合于所治療的疾?。磺宜隽硗獾闹委焺┡c所述化合物作為單一劑型一起給予或作為多劑型的組成部分與所述化合物分開(kāi)給予。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述DNA-損傷劑選自化療或放射治療。
27.權(quán)利要求25的方法，其中所述DNA-損傷劑選自電離輻射、模擬放射性新制癌菌素、鉬類(lèi)藥物、Topo I抑制劑、Topo II抑制劑、抗代謝藥、烷化劑、烷基磺酸鹽、抗代謝藥或抗生素。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述DNA-損傷劑選自電離輻射、鉬類(lèi)藥物、TopoI抑制齊U、Topo II抑制劑或抗生素。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述鉬類(lèi)藥物選自順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、奈達(dá)鉬、洛鉬、四硝酸三鉬、卩比鉬、沙鉬、ProLindac和Aroplatin ;所述Topo I抑制劑選自喜樹(shù)堿、托泊替康、伊立替康/SN38、盧比替康和貝洛替康；所述Topo II抑制劑選自依托泊苷、柔紅霉素、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、氨柔比星、批柔比星、戊柔比星、佐柔比星和替尼泊苷；所述抗代謝藥選自氨基蝶呤、甲氨喋呤、培美曲塞、雷替曲塞、噴司他丁、克拉屈濱、氯法拉濱、氟達(dá)拉濱、硫鳥(niǎo)嘌呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、卡培他濱、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他濱、阿扎胞苷和羥基脲；所述烷化劑選自氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、美法侖、潑尼莫司汀、苯達(dá)莫司汀、烏拉莫司汀、雌莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、鏈佐星、白消安、甘露舒凡、曲奧舒凡、卡波醌、塞替派、三亞胺醌、曲他胺、丙卡巴肼、達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺、六甲蜜胺、二溴甘露醇、放線菌素、博來(lái)菌素、絲裂霉素和普卡霉素。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述鉬類(lèi)藥物選自順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、奈達(dá)鉬或沙鉬；所述Topo I抑制劑選自喜樹(shù)堿、托泊替康、伊立替康/SN38、盧比替康；所述Topo II抑制劑選自依托泊苷；所述抗代謝藥選自甲氨喋呤、培美曲塞、硫鳥(niǎo)嘌呤、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱、阿糖胞苷、吉西他濱、6-巰嘌呤或5-氟尿嘧啶；所述烷化劑選自氮芥、亞硝基脲、三氮烯、烷基磺酸鹽、丙卡巴肼或氮丙啶類(lèi)；且所述抗生素選自羥基脲、蒽環(huán)類(lèi)、蒽二酮類(lèi)或鏈霉菌類(lèi)。
31.權(quán)利要求28的方法，其中所述DNA-損傷劑是鉬類(lèi)藥物或電離輻射。
32.權(quán)利要求24-31任一項(xiàng)的方法，其中所述癌癥是選自如下癌癥的實(shí)體瘤口 口腔、唇、舌、嘴、咽；心臟肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺支氣管原癌(鱗狀細(xì)胞或表皮樣瘤、未分化的小細(xì)胞癌、未分化的大細(xì)胞癌、腺癌)、肺泡(細(xì)支氣管)癌、支氣管腺癌、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯(cuò)構(gòu)瘤、間皮瘤；胃腸食道(鱗狀細(xì)胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(導(dǎo)管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類(lèi)癌瘤、胰腺瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類(lèi)癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、平滑肌瘤)、結(jié)腸、結(jié)腸-直腸、結(jié)腸直腸；直腸、泌尿生殖道腎(腺癌、維爾姆斯瘤[腎母細(xì)胞瘤]、淋巴瘤)、膀胱和尿道(鱗狀細(xì)胞癌、移行細(xì)胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝肝細(xì)胞瘤(肝細(xì)胞癌)、膽管上皮癌、肝胚細(xì)胞瘤、血管肉瘤、肝細(xì)胞性腺瘤、血管瘤、膽道；骨成骨性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、尤因肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細(xì)胞瘤、脊索瘤、軟骨骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細(xì)胞瘤、軟骨粘液纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細(xì)胞瘤；神經(jīng)系統(tǒng)顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、變形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤病)、腦(星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、生殖細(xì)胞瘤[松果體瘤]、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤)；婦科子宮(子宮內(nèi)膜癌)、宮頸(宮頸癌、腫瘤前宮頸發(fā)育不良)、卵巢(卵巢癌[漿液囊腺癌、粘液囊腺癌、無(wú)類(lèi)別癌]、顆粒-卵泡膜細(xì)胞瘤、塞爾托利細(xì)胞瘤、無(wú)性細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細(xì)胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(透明細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、葡萄形肉瘤(胚胎型橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)、乳腺；皮膚惡性黑素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、發(fā)育異常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、銀屑病、甲狀腺乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌；未分化的甲狀腺癌、髓樣甲狀腺癌、多發(fā)性?xún)?nèi)分泌瘤病2A型、多發(fā)性?xún)?nèi)分泌瘤病2B型、家族性髓樣甲狀腺癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤；以及腎上腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述癌癥選自肺癌、頭頸癌、胰腺癌、胃癌和腦癌。
34.促進(jìn)癌細(xì)胞中細(xì)胞死亡的方法，所述方法包括對(duì)患者給予權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)的化合物。
35.防止DNA損傷后的細(xì)胞修復(fù)的方法，所述方法包括對(duì)患者給予權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)的化合物。
36.抑制生物樣品中ATR的方法，所述方法包括使權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)的化合物接觸所述生物樣品的步驟。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述生物樣品是細(xì)胞。
38.使細(xì)胞對(duì)DNA損傷劑敏感的方法，所述方法包括對(duì)患者給予權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)的化合物。
39.權(quán)利要求24-38任一項(xiàng)的方法，其中所述細(xì)胞是在ATM信號(hào)級(jí)聯(lián)放大中具有缺陷的癌細(xì)胞。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述缺陷是八了] 453、0 2、]\ 11、狀050、他51、538 1、MDCl或H2AX中的一種或多種的改變的表達(dá)或活性。
41.權(quán)利要求24-38任一項(xiàng)的方法，其中所述細(xì)胞是表達(dá)DNA損傷癌基因的癌細(xì)胞。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述癌細(xì)胞具有K-Ras、N-Ras、H-Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、⑶C4、⑶K2、細(xì)胞周期蛋白Ε、細(xì)胞周期蛋白A和Rb中的一種或多種的改變的表達(dá)或活性。
43.權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)的化合物作為放射增敏劑或化學(xué)增敏劑的用途。
44.權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)的化合物作為單一活性劑(單一療法)用于治療癌癥的用途。
45.權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)的化合物在治療患有具有DNA-損傷應(yīng)答(DDR)缺陷的癌癥的患者中的用途。
46.權(quán)利要求45的用途，其中所述缺陷是ATM、p53、CHK2、MREll、RAD50、NBSl、53BPl、MDCl或H2AX的突變或缺失。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作ATR蛋白激酶抑制劑的吡啶化合物。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物；使用本發(fā)明化合物治療各種疾病、障礙和病癥的方法；制備本發(fā)明化合物的方法；用于制備本發(fā)明化合物的中間體；和在體外應(yīng)用中使用所述化合物的方法，所述體外應(yīng)用為例如激酶在生物學(xué)和病理學(xué)現(xiàn)象中的研究；這種激酶介導(dǎo)的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究；和新激酶抑制劑的對(duì)比評(píng)價(jià)。本發(fā)明的化合物具有式III，其中變量如本文所定義。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK102947272SQ201180029666
公開(kāi)日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2011年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月12日
發(fā)明者J-D·沙里耶, S·J·達(dá)蘭特, R·M·A·尼格泰爾, P·M·里普爾 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司