專利名稱：用作葡糖激酶激活劑的3-氧代-3，9-二氫-1h-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯類化合物的制作方法
用作葡糖激酶激活劑的3-氧代-3,9- 二氫-1H-苯并吡喃并[2，3-C]吡咯類化合物本發(fā)明涉及可用于哺乳動物的治療和/或預(yù)防的有機化合物，尤其是涉及可用于治療代謝疾病和紊亂如II型糖尿病的葡糖激酶的激活劑。本發(fā)明提供根據(jù)式I的化合物，
權(quán)利要求
1.一種根據(jù)式I的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中RjPR2各自獨立地選自由下列各項組成的組H，C1，和 OCH3。
3.根據(jù)權(quán)利要求I和2中任一項的化合物，其中R1選自由下列各項組成的組H，Cl，和 OCH3。
4.根據(jù)權(quán)利要求I和2中任一項的化合物，其中R1是H。
5.根據(jù)權(quán)利要求I和2中任一項的化合物，其中R1是Cl。
6.根據(jù)權(quán)利要求I和2中任一項的化合物，其中R1是0CH3。
7.根據(jù)權(quán)利要求I和3中任一項的化合物，其中R2選自由下列各項組成的組H，Cl，和 OCH3。
8.根據(jù)權(quán)利要求I和3中任一項的化合物，其中R2是H。
9.根據(jù)權(quán)利要求I和3中任一項的化合物，其中R2是Cl。
10.根據(jù)權(quán)利要求I和3中任一項的化合物，其中R2是0CH3。
11.根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項的化合物，其中R3是低級烷基或低級環(huán)烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項的化合物，其中R3是低級烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項的化合物，其中R3是2-丙基。
14.根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項的化合物，其中R3是低級環(huán)烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項的化合物，其中R3是環(huán)己基或環(huán)戊基。
16.根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項的化合物，其中R3是2-丙基或環(huán)己基。
17.根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項的化合物，其中R3是環(huán)己基。
18.根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項的化合物，其中R3是環(huán)戊基。
19.根據(jù)權(quán)利要求I至18中任一項的化合物，其中R4是選自由下列各項組成的組中的未取代或取代的雜芳基吡啶基，噻唑基，和吡咯基，所述取代的雜芳基在與所述連接用碳原子相鄰的位置不同的位置獨立地被下列各項取代鹵素，低級烷基，酯，氰基，酸，環(huán)烷基，芳基，-CH2-芳基，雜環(huán)烷基或-CH2-雜環(huán)烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求I至18中任一項的化合物，其中R4是選自由下列各項組成的組中的未取代或取代的雜芳基吡啶基，噻唑基，和吡唑基，所述取代的雜芳基在與所述連接用碳原子相鄰的位置不同的位置獨立地被鹵素，酯，或低級烷基取代。
21.根據(jù)權(quán)利要求I至18中任一項的化合物，其中R4是未取代或取代的雜芳基，所述未取代或取代的雜芳基是吡啶基或噻唑基，所述取代的雜芳基在與所述連接用碳原子相鄰的位置不同的位置獨立地被氯或甲酯取代。
22.根據(jù)權(quán)利要求I至18中任一項的化合物，其中R4是在與所述連接用碳原子相鄰的位置不同的位置被低級烷基取代的吡唑基，所述低級烷基被羥基取代一次或兩次。
23.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中 R1和R2各自獨立地選自由下列各項組成的組H，Cl，和OCH3 ； R3是低級燒基或低級環(huán)燒基；并且 R4是通過環(huán)碳原子連接于相鄰胺基的未取代或取代的雜芳基，其中至少一個雜原子是與所述連接用環(huán)碳原子相鄰的氮，所述取代的雜芳基在與所述連接用碳原子相鄰的位置不同的位置獨立地被下列各項取代鹵素，低級烷基，酯，氰基，酸，環(huán)烷基，芳基，-CH2-芳基，雜環(huán)烷基或-CH2-雜環(huán)烷基； 或其藥用鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中 R1和R2各自獨立地選自由下列各項組成的組H，Cl，和OCH3 ； R3選自由下列各項組成的組2_丙基，環(huán)己基，和環(huán)戊基；并且R4是選自由下列各項組成的組中的未取代或取代的雜芳基吡啶基，噻唑基，和吡唑基，所述取代的雜芳基在與所述連接用碳原子相鄰的位置不同的位置獨立地被下列各項取代齒素，酷，或低級燒基； 或其藥用鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中 R1和R2各自獨立地選自由下列各項組成的組H，Cl，和OCH3 ； R3是2-丙基或低級環(huán)烷基；并且 R4是未取代或取代的吡啶基或吡唑基； 或其藥用鹽。
26.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，所述化合物選自由下列各項組成的組(S) -2- (8-氯-3-氧代-3，9- 二氫-IH-苯并吡喃并[2，3_c]吡咯-2-基)_3_環(huán)己基-N-吡唳~2~基-丙酰胺； (S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氫-IH-苯并吡喃并[2，3_c]吡咯_2_基)_3_環(huán)己基-N-噻唑-2-基-丙酰胺； (S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氫-IH-苯并吡喃并[2，3_c]吡咯_2_基)_4_甲基-戊酸吡啶-2-基酰胺； (S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氫-IH-苯并吡喃并[2，3_c]吡咯_2_基)_4_甲基-戊酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺； (S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氫-IH-苯并吡喃并[2，3_c]吡咯_2_基)_4_甲基-戊酸噻唑-2-基酰胺； 6-[(S)-2-(8-氯-3-氧代-3，9-二氫-IH-苯并吡喃并[2，3_c]吡咯_2_基)_4_甲基-戊酰氨基]-煙酸甲酯； (S) -3-環(huán)己基-2- (8-甲氧基-3-氧代_3，9- 二氫-IH-苯并吡喃并[2，3_c]吡咯-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺； (S) -N- (5-氯-吡啶-2-基)-3-環(huán)己基-2- (8-甲氧基-3-氧代-3，9- 二氫-IH-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰胺； (S) -3-環(huán)己基-2- (8-甲氧基-3-氧代_3，9- 二氫-IH-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺； 6-[(S)-3-環(huán)己基-2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氫-IH-苯并吡喃并[2，3_c]吡咯-2-基)-丙酰氨基]-煙酸甲酯； (S) -2-(8-甲氧基-3-氧代-3，9-二氫-IH-苯并吡喃并[2，3_c]吡咯_2_基)_4_甲基-戊酸噻唑-2-基酰胺； 6- [ (S) -2- (8-甲氧基-3-氧代-3，9- 二氫-IH-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)_4_甲基-戊酰氨基]-煙酸甲酯； (S)-3-環(huán)己基-2-(5,8- _■甲氧基-3-氧代-3,9- _■氫! _1H-苯并卩比喃并[2, 3-c]批咯-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺； (S) -N- (5-氯-吡啶-2-基)-3-環(huán)己基-2- (5，8- 二甲氧基-3-氧代-3，9- 二氫-IH-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)-丙酰胺； (S)-3-環(huán)己基-2-(5,8- _■甲氧基-3-氧代-3,9- _■氫! _1H-苯并卩比喃并[2, 3-c]批咯-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺； 6-[⑶-3-環(huán)己基-2- (5,8- 二甲氧基-3-氧代-3，9- 二氫-IH-苯并吡喃并[2，3-c]吡咯-2-基)_丙酰氨基]-煙酸甲酯； (S) ~2~ (5,8- _■甲氧基-3-氧代-3,9- _.氧-IH-苯并批喃并[2, 3-c]批咯-2-基)-4-甲基-戊酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺； (S) ~2~ (5,8- _■甲氧基-3-氧代-3,9- _.氧-IH-苯并批喃并[2, 3-c]批咯-2-基)-4-甲基-戊酸吡啶-2-基酰胺； 6_[⑶_2-(5,8- _■甲氧基-3-氧代_3,9- _■氧-IH-苯并批喃并[2, 3-c]批咯-2-基)-4-甲基-戊酰氨基]-煙酸甲酯； (S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氫-IH-苯并吡喃并[2，3_c]吡咯_2_基)_3_環(huán)己基-N-吡啶-2-基-丙酰胺； (S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氫-IH-苯并吡喃并[2，3_c]吡咯_2_基)_3_環(huán)己基-N-噻唑-2-基-丙酰胺； 6-[(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氫-IH-苯并吡喃并[2，3_c]吡咯_2_基)_4_甲基-戊酰氨基]-煙酸甲酯； (S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氫-IH-苯并吡喃并[2，3_c]吡咯_2_基)_4_甲基-戊酸吡啶-2-基酰胺；(S)-2-(5-氯-3-氧代-3，9-二氫-IH-苯并吡喃并[2，3_c]吡咯_2_基)_4_甲基-戊酸噻唑-2-基酰胺； (S) -3-環(huán)己基-N- [I- ((R) -2，3-二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- (8-甲氧基-3-氧代-3,9- 二氫-IH-苯并卩比喃并[2, 3-c]卩比咯-2-基)-丙酰胺；和 (S)-3-環(huán)戊基-N-[I-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2-(3-氧代_3，9-二氫-IH-苯并批喃并[2,3-c]批咯-2-基)-丙酰胺。
27.一種組合物，所述組合物包含根據(jù)權(quán)利要求I至26中任一項所述的化合物和藥用載體。
28.一種用于激活患者的葡糖激酶的方法，所述方法包括向所述患者給予有效激活葡糖激酶的量的根據(jù)權(quán)利要求I至26中任一項所述的化合物。
29.一種用于治療患者的代謝疾病或紊亂的方法，所述方法包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至26中任一項的化合物對需要它的患者給藥。
30.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求I至26中任一項的化合物的方法，所述方法包括使式VIII的化合物
31.根據(jù)權(quán)利要求I至26中任一項的化合物，其是根據(jù)權(quán)利要求31的方法制備的。
32.根據(jù)權(quán)利要求I至26中任一項的化合物在制備用于治療代謝疾病或紊亂的藥物中的用途。
33.根據(jù)權(quán)利要求I至26中任一項的化合物用于治療代謝疾病或紊亂的用途。
34.根據(jù)權(quán)利要求I至26中任一項的化合物，所述化合物用于治療代謝疾病或紊亂。
35.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明提供了新型的式(I)的化合物，其中的取代基是如說明書中公開的那些。這些化合物，和包含它們的藥物組合物可用于治療代謝疾病和紊亂例如II型糖尿病。
文檔編號A61K31/407GK102947311SQ201180029732
公開日2013年2月27日 申請日期2011年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月17日
發(fā)明者拉馬凱斯·薩拉布 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司