專(zhuān)利名稱(chēng)：化合物、組合物、制劑及其在治療與銅滯留相關(guān)的疾病或遺傳性障礙中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及化合物及其合成。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及利用藥學(xué)上可接受量的化合物、組合物、制劑以及該化合物的前藥來(lái)治療哺乳類(lèi)動(dòng)物。
背景技術(shù)：
金屬毒性可能由于基本的金屬超標(biāo)或者來(lái)自不同渠道的重金屬暴露。大部分重金 屬能與碳形成共價(jià)鍵，產(chǎn)生金屬有機(jī)化合物。金屬及金屬化合物會(huì)干擾各種器官系統(tǒng)的功能，例如，中心神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、肝臟、腎臟等。(Flora et al. 2010)金屬富集會(huì)導(dǎo)致很多肝臟疾病紊亂。肝腦功能紊亂中腦功能紊亂和神經(jīng)元細(xì)胞死亡的病理機(jī)理，例如威爾遜氏病、分流術(shù)后腦脊髄病、肝性腦病以及后天非威爾遜的肝腦病變，是肝腦功能紊亂的主要特征。星形膠質(zhì)細(xì)胞的產(chǎn)生(老年癡呆癥II型星形膠質(zhì)細(xì)胞增生)包括銅、錳、鐵等重金屬的毒害神經(jīng)作用。肝腦功能紊亂的治療手段包括螯合療法(威爾遜氏病)和肝臟移植等。銅積累會(huì)導(dǎo)致很多肝臟紊亂和腎臟、眼睛方面的疾病。在威爾遜氏病中，過(guò)量的銅實(shí)際上是通過(guò)角膜沉積。腎小管功能障礙，和隨之發(fā)生的高鈣尿和高磷酸鹽尿可能誘發(fā)腎鈣化。作為藥理治療和管理，青霉胺和曲恩汀正在使用。使用這些藥物有ー些長(zhǎng)期后果，這在現(xiàn)有技術(shù)(Pfeiffer 2007)中已經(jīng)被探討。有必要開(kāi)發(fā)ー種新的即提高藥效性又減少副作用的銅的螯合劑和抗癌金屬藥物。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，公開(kāi)了ー種由通式I構(gòu)成的化合物。
R2O
權(quán)利要求
1.ー種化合物，包括 藥學(xué)上可接受的通式I的化合物 R1、R2和R3各自獨(dú)立地表不氣、疏基、燒基、燒基疏基、こ酸疏基、_■硫化物、酸基、酸基燒基、稀基、燒基硫基燒基、塊基、燒氧基芳基、燒氧基燒基、芳基、芳燒基、芳氧燒基、芳基硫基燒基、環(huán)燒基、釀、酷、雜芳基、雜環(huán)基、低級(jí)燒基、諷、亞諷或輕燒基；以及 R4代表胍殘基、肼殘基、酸、丙酮酸殘基、草酰こ酸殘基、生育酚殘基、抗壞血酸殘基、硫胺素殘基、硫辛酸、硫辛酸殘基、こ酰半胱氨酸殘基、α -酮戊ニ酸殘基、ニ巰基丙醇?xì)埢?、NO供體殘基、谷胱甘肽殘基、(RS) _2，3-ニ磺酰基-1-丙醇、(R)-2-こ酰氨基-3-磺酰基丙酸以及上述任意一種的類(lèi)似物中的至少ー種。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，進(jìn)ー步包括 化合物IA 其中，R1、R2和R3各自獨(dú)立地表不氣、疏基、燒基、燒基疏基、こ酸疏基、_■硫化物、酸基、?；榛⑾┗?、烷基硫基烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、芳基硫基燒基、環(huán)燒基、釀、酷、雜芳基、雜環(huán)基、低級(jí)燒基、諷、亞諷、輕燒基；以及 R4代表硫辛酸,其中η是0-8之間的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，還包括 藥學(xué)上可接受的化合物1Α,該化合物IA包括 其中，R1、R2和R3各自獨(dú)立地表不氣、疏基、燒基、燒基疏基、こ酸疏基、_■硫化物、酸基、?；榛⑾┗?、烷基硫基烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、芳基硫基燒基、環(huán)燒基、釀、酷、雜芳基、雜環(huán)基、低級(jí)燒基、諷、亞諷、輕燒基；以及 其中R4是R- (+)-硫辛酸，其中η是0-4之間的整數(shù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，還包括化合物2,所述化合物2包括
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，還包括 化合物3,所述化合物3包括
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，還包括 藥學(xué)上可接受的通式I的化合物是酒石酸鹽、こ磺酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、水合物和鹽酸鹽中的至少ー種。
7.一種組合物,包括 向具有肝功能障礙的哺乳動(dòng)物給藥的組合物，該組合物包含由通式I表示的化合物
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中，給藥方式為經(jīng)ロ、局部、透粘膜、吸入、靶向給藥和緩釋中的至少ー種。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，還包括 化合物IA
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，還包括 藥學(xué)上可接受的化合物1Α,該化合物IA包括
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，還包括 化合物2,所述化合物2包括
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，還包括化合物3,所述化合物3包括
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，還包括化合物IA和化合物2中的至少兩種。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，還包括化合物IA和化合物3中的至少兩種。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，還包括化合物2和化合物3中的至少兩種。
16.ー種治療銅中毒的方法，包括 將R_(+)_硫辛酸、こ酰半胱氨酸和ニ巰基丙醇中的至少ー種與醋酸鋅和三亞こ基四胺中的至少ー種以及通式I的化合物相混合
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述藥學(xué)劑量是眼用溶液、注射劑和片劑中的至少ー種。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，進(jìn)ー步包括 將所述組合物向具有肝臟功能障礙的哺乳動(dòng)物給藥。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種化合物、組合物、通式1化合物的合成方法以及應(yīng)用方法。該通式1的化合物還包括其鹽、多晶型物、溶劑化物和水合物。所述化合物可以配制成藥物組合物。這種藥物組合物可以用于治療與銅超量相關(guān)的肝臟功能障礙和遺傳性障礙。多種其它的化合物可以與該要求保護(hù)的化合物一起加入，可以以適于治療威爾遜氏病的藥用劑量給藥。通式1中，R1、R2和R3各自獨(dú)立地表示氫、巰基、烷基、烷基巰基、乙酰巰基、二硫化物、?；?、酰基烷基、烯基、烷基硫基烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、芳基硫基烷基、環(huán)烷基、醚、酯、雜芳基、雜環(huán)基、低級(jí)烷基、砜、亞砜或羥烷基；以及R4代表胍殘基、肼殘基、酸、丙酮酸殘基、草酰乙酸殘基、生育酚殘基、抗壞血酸殘基、硫胺素殘基、硫辛酸、硫辛酸殘基、乙酰半胱氨酸殘基、α-酮戊二酸殘基、二巰基丙醇?xì)埢O供體殘基、谷胱甘肽殘基、(RS)-2,3-二磺?；?1-丙醇、(R)-2-乙酰氨基-3-磺?；嵋约吧鲜鋈我庖环N的類(lèi)似物中的至少一種。
文檔編號(hào)A61K31/385GK102822162SQ201180012591
公開(kāi)日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2011年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月5日
發(fā)明者M·堪杜拉 申請(qǐng)人:克瑞沙尼生物科技有限公司