專利名稱：N¹,N⁴-二正丁基-3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺及制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種N1，N4- 二正丁基-3，6- 二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4- 二甲酰胺及其制備方法，以及所述化合物在制備預(yù)防或治療腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
四嗪類化合物具有許多較好的物理性質(zhì)、光譜性質(zhì)以及較高的反應(yīng)活性，尤其一些特殊結(jié)構(gòu)的四嗪衍生物具有明顯的抗病毒活性、抗腫瘤活性，以及可用作為農(nóng)藥及殺蟲劑。例如農(nóng)藥目前已有兩個品種(四螨嗪和氟螨嗪)上市，醫(yī)藥已有一個品種(抗腫瘤藥替莫唑胺)上市。1978年，文獻(xiàn)報道3，6-二苯炔基-六氫-1，2，4，5-四嗪具有抗腫瘤活性(參閱 Eremeev, Α. V. ；Tikhomirova, D. A. ；Tyusheva, V. A. ；Liepins, F. Khim. Geterotsikl. Soedin，1978，753.)，這是1，2，4，5-四嗪類化合物首次被報道可能有潛在的抗腫瘤活性。之后，陸續(xù)報道了一些1，2，4，5_四嗪類化合物具有抗腫瘤活性，例如具有抗腫瘤活性的N1，N4-二(間甲基苯基)-3，6_ 二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(參閱 Hu, W. -X. ；Rao, G. -W. ；Sun, Y. -Q. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004,14(5), 1177. ),3,6-雙 (2'-羥基-5'-氯苯基)-l，2，4，5-四嗪(參閱 Rao，G.-W. ；Hu,W. -X. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006，16(14) ,3702.)等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗癌活性的新型四嗪化合物及其制備方法，即 N1, N4- 二正丁基-3，6- 二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4- 二甲酰胺及其制備方法，為抗腫瘤藥物的篩選提供了新的品種。該化合物在一定劑量下，對人胃癌細(xì)胞株SGC-7901和人卵巢癌細(xì)胞系H0-8910具有一定的抑制率(其對人胃癌細(xì)胞株SGC-7901的IC5tl為1. 34 μ M)。本發(fā)明設(shè)計合理，制備方法簡便，易于操作，原料易得且生產(chǎn)成本較低，適于工業(yè)化應(yīng)用。本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供的一種新型四嗪化合物，即Ν1，N4-二正丁基-3，6_ 二甲基_1，2，4，
5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物，其具有下列結(jié)構(gòu)式(I)
權(quán)利要求
1.一種如式(I)所示的N1，N4-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪_1，4_ 二甲酰胺化合物
2.一種制備如權(quán)利要求1所述的N1，N4- 二正丁基-3,6- 二甲基-1,2,4, 5-四嗪_1， 4-二甲酰胺(I)的制備方法，其特征在于所述的方法為-10 0°C條件下，將式(II)所示的3，6- 二甲基-1，6- 二氫-1，2，4，5-四嗪、三光氣、堿性催化劑加入有機(jī)溶劑A中，加完后， 加熱回流反應(yīng)4 12小時，然后將反應(yīng)液降溫到4 6°C，通氮?dú)猓俚渭诱“返挠袡C(jī)溶劑B的溶液，滴完后，加熱回流12 48小時，反應(yīng)完畢，蒸除溶劑后，將殘留物重結(jié)晶或柱層析得到式⑴所示的N\N4-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物，所述的堿性催化劑為下列之一卩比啶、三乙胺、喹啉、N，N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶或 4-吡咯烷基吡啶；
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的3，6-二甲基-1，6- 二氫-1，2，4，5-四嗪(II)與三光氣、堿性催化劑、正丁胺投料物質(zhì)的量之比為1 0.67 2 0.1 1 2 6，所述有機(jī)溶劑A和有機(jī)溶劑B的總體積用量以式(II)所示3，6_ 二甲基-1，6-二氫-1， 2,4,5-四嗪質(zhì)量計為13 75ml/g。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑A和有機(jī)溶劑B各自獨(dú)立選自下列之一 二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇或四氫呋喃。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的方法按如下步驟進(jìn)行用有機(jī)溶劑Al 溶解式(II)所示3，6_ 二甲基-1，6-二氫-1，2，4，5-四嗪和堿性催化劑得到含有3，6_ 二甲基-1，6- 二氫-1，2，4，5-四嗪和堿性催化劑的溶液，將三光氣和有機(jī)溶劑A2置于反應(yīng)器中，在-10 0°C下攪拌，緩慢滴加所述的含有3，6_ 二甲基-1，6-二氫-1，2，4，5-四嗪和堿性催化劑的溶液，加料完畢，加熱回流4 12小時，TLC跟蹤檢測，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液降溫到4 6°C，通氮?dú)?，再滴加正丁胺溶于有機(jī)溶劑B的溶液，滴完后，加熱回流12 48小時，TLC跟蹤檢測，反應(yīng)完畢，蒸除溶劑后，將殘留物重結(jié)晶或柱層析得到式⑴所示的N1， N4- 二正丁基-3，6- 二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4- 二甲酰胺化合物，所述的有機(jī)溶劑Al和有機(jī)溶劑A2為相同的有機(jī)溶劑，有機(jī)溶劑B和有機(jī)溶劑Al為相同或不同的有機(jī)溶劑，所述的有機(jī)溶劑Al、有機(jī)溶劑B各自獨(dú)立選自下列之一 二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇或四氫呋喃；所述有機(jī)溶劑Al和A2的總體積用量以式(II)所示3，6_ 二甲基-1，6-二氫-1， 2，4，5_四嗪質(zhì)量計為10 50ml/g;所述有機(jī)溶劑B的體積用量以式(II)所示3，6_ 二甲基-1，6-二氫-1，2，4，5-四嗪質(zhì)量計為3 25ml/g。
6.如權(quán)利要求2或5所述的方法，其特征在于所述的方法中所述的殘留物重結(jié)晶是按如下方法進(jìn)行取蒸除溶劑后的殘留物加入重結(jié)晶溶劑，攪拌加熱，回流5 10分鐘，趁熱過濾除去不溶物，濾液冷卻，析出固體，過濾，濾餅烘干，得到式(I)所示的NSN4-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物；所述重結(jié)晶溶劑為下列之一甲醇、乙醇、石油醚、二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃。
7.如權(quán)利要求2或5所述的方法，其特征在于所述的方法中所述的殘留物柱層析是按如下步驟進(jìn)行的取蒸除溶劑后的殘留物加入有機(jī)溶劑C將其溶解，獲得溶解液，然后向溶解液中加入殘留物質(zhì)量的1. 5 2倍量的柱層析硅膠，混勻后，蒸除溶劑，得干燥的殘留物與硅膠的混合物，將混合物裝柱，然后以體積比0.5 10 1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液為洗脫劑，直接進(jìn)行洗脫，TLC跟蹤檢測，根據(jù)TLC檢測收集含式(I)所示的化合物的洗脫液，收集液干燥，獲得式⑴所示的N1J4-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物；所述有機(jī)溶劑C為下列之一甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃。
8.權(quán)利要求1所述的N1，N4-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪_1，4_二甲酰胺 (I)在制備預(yù)防或治療腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用，所述腫瘤為人胃腫瘤或人卵巢腫瘤。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如式(I)所示的N1，N4-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物及其制備方法和用途；該化合物的制備是以3，6-二甲基-1，6-二氫-1，2，4，5-四嗪、三光氣(BTC)為原料，在堿性催化劑作用下，于有機(jī)溶劑中與正丁胺進(jìn)行反應(yīng)制備得到，本發(fā)明化合物應(yīng)用于制備治療和預(yù)防人胃癌和人卵巢癌疾病藥物，本發(fā)明設(shè)計合理，制備方法簡便，易于操作，原料易得且生產(chǎn)成本較低，適于工業(yè)化應(yīng)用，為抗腫瘤藥物的篩選提供了新的品種。
文檔編號A61K31/395GK102442964SQ20111042810
公開日2012年5月9日 申請日期2011年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月19日
發(fā)明者倪嘉斌, 郭燕梅, 饒國武 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)