專利名稱：：磺基烷基醚環(huán)糊精組合物和其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及具有改善的物理性質的磺基烷基醚環(huán)糊精衍生物以及其制備方法。
背景技術：
：組合物的非化學的物理性質可以顯著地改變特定物質的工藝過程中的(in-process)操作(handling)和性能，并可能改變其體外或者體內性能。換言之，具有一種物理性質的給定化學組合物可能適于吸入；而具有另一種不同的物理性質的相同的化學組合物可能不適于吸入。同樣地，具有一種物理性質的特定的賦形劑可能比具有另一種不同的物理性質的相同的賦形劑更適于壓片。例如，不同的物理形式的物質用作干粉吸入載體的適用性將根據各種物理形式的所述物質的非化學的物理性質而不同。通過吸入傳遞藥物允許藥物在呼吸道的不同的部分例如咽喉、氣管、支氣管以及肺泡沉積。通常，粒徑越小，顆粒將更長地保持懸浮在空氣中，并且藥物可以沿呼吸道被傳遞到更遠的部分。使用噴霧器、計量劑量吸入器(MDI)、或者干粉吸入器(DPI)通過吸入傳遞藥物。干粉吸入器將粉末藥品以氣溶膠形式提供至患者。為了產生氣溶膠，靜態(tài)的粉末必須流化并且被挾帶入患者吸入的氣流中。粉末受到許多的內聚力和粘附力，如果是這樣粉末要被分散就必須克服這些力。流化和挾帶要求輸入能量至靜態(tài)的粉末床。載體顆粒的粒徑、形狀、表面形態(tài)和化學組成會影響氣溶膠分散。更小的載體大小和增加比例的微粒通常觀察到藥物分散和沉積增加。拉長的載體通常增加氣溶膠分散性和藥物FPF(細顆粒部分)，可能是由于增加了在氣流曳力中的持續(xù)時間。具有光滑表面的載體產生更高的可呼吸的部分。低可呼吸的部分自具有宏觀表面糙度或者光滑表面的載體獲得，而高可呼吸的部分自具有微觀的表面糙度的載體獲得，其中更小的接觸面積和減少的藥物粘附發(fā)生在所述微小的表面突出處。因此對于干粉吸入器制劑而言，載體顆粒的大小應該基于這些相關的性能特征之間的平衡選擇。具體地說，顆粒間力應該使得所述藥物顆粒附著于載體(以有助于混和、均勻性，并允給藥物被挾帶入所述吸入氣流中)，還應該允許所述微細藥物顆粒自所述較粗糙的載體顆粒分離從而促進向肺部的傳遞。有鑒于此，不同的物理形式的已知固體載體乳糖可能適于或者可能不適于干粉吸入。物理形式對賦形劑性能的大概的影響對用于制備如片劑、液體制劑、混懸劑、乳劑、膜劑、疊層劑(laminate)、丸劑、散劑、小珠、顆粒劑、栓劑、油膏、乳膏等劑型的其它藥物學方法也成立。換言之，一種賦形劑將需要制備為不同的物理形式以使其更適于特定的用途。對于通過壓縮制備片劑，例如賦形劑將優(yōu)選具有改善的流動性。良好的流動特性對于促進壓片機或者膠囊灌裝機中的操作和處理是合意的。視所述賦形劑在片劑中的作用而定，所述賦形劑將也具有在特定范圍之內的可壓性。如果賦形劑將要用于可構建(constitutable)的液體制劑，則當被放入液體中時所述賦形劑將優(yōu)選不結塊并且將完全地、迅速地溶解。即使這些中有許多是固體賦形劑中非常需要的特征，但很難獲得任何一種具有所有的這些特征的賦形劑。尤其因為該原因，制藥工業(yè)中開發(fā)出許多不同的等級的賦形劑。干燥法尤其如盤式干燥、冷凍干燥、噴霧干燥、流化床噴霧造粒、和流化床噴霧附聚用于制藥工業(yè)以自料液(feedsolutions)、乳液、懸浮液或者漿液制備固體。所分離固體的物理性質將取決于進料物質的性質以及所使用的干燥法中采用的設備和參數。噴霧干燥需要將含有固體的料液或者懸浮液霧化以形成直接進入干燥室中的熱氣流中的霧化的小滴，從而自小滴蒸發(fā)液體載體導致生成球狀顆粒。流化床噴霧干燥是改良型噴霧干燥，其中噴霧干燥法是在微粒流化床的存在下實施(通過熱氣流流化)，使得霧化的小滴與流態(tài)化顆粒碰撞并附著于所述流態(tài)化顆粒。通過改變料液和在干燥室中的干物質含量，可以使噴霧干燥裝置在分別叫做流化床噴霧附聚或者流化床噴霧造粒的工藝過程中附聚或者?；龉腆w。而且，使用矩形噴霧干燥裝置與筒形的噴霧干燥裝置比較將對所得產品的物理性質有影響。在具有筒形的裝置的示例性流化床噴霧附聚/造粒中，粉末進料以可控制的速度進入固體進料口，所述液體噴霧裝置自流化床的頂部或者底部將液體進料噴霧入所述物質中。加熱的流態(tài)化氣體自所述入口通過底部篩網向上流動，將所述粉末進料或者晶種在流化床室中流化。同時，分級氣流以經控制以將微粒吹回入流化床的速度向上通過排氣管，僅允許具有比排氣管的分級氣流速度更高的下落速度的更大的顆粒通過所述管排出。這允許控制所述產品的粒徑同時保持所述產品不含粉塵。自所述排氣中通過所述循環(huán)單元的外部除塵設備除去的粉塵可以被再循環(huán)至再循環(huán)入口用于進一步處理。在該工藝過程期間，所述較小的顆粒互相融合或者與較大的顆粒融合以形成附聚物。因此，在流化床中顆粒的粒度分布增加使得與流化的進料物質相比存在于產品中的微粒的百分比減少。水溶性差的化合物在水介質中的溶解常常是極困難的。因此，技術人員已經在所述水介質中使用溶解增強劑如環(huán)糊精。母體(未衍生化的)環(huán)糊精和它們的衍生物是眾所周知的賦形劑，其包含6、7或者8個吡喃型葡萄糖單元，并且被分別稱為α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精和Y-環(huán)糊精。各環(huán)糊精亞單位在2位和3位具有仲羥基，并且在6位具有伯羥基。環(huán)糊精可以被形象地描述為具有親水性外表面和疏水性內腔的截斷的空心圓錐。已經報道使用各種后處理方法制備各種不同形式的β-⑶。AmericanMaizeProducts(法國專利No.2，597，485)推薦冷凍干燥和噴霧作為用于自水溶液中回收環(huán)糊精醚的適當的方法。然而，根據這些不同的技術獲得的粉末的溶解性差。此外，這些粉末不容易流動并且擁有中等的壓縮性質。Sharma的美國專利No.6，555，139公開用于微流化(microfluidizing)β-CD與疏水性藥物以獲得調勻的、類似膠乳的微混懸液。Bodley等的美國專利No.5，674，854公開含有β-⑶和雙氯芬酸的包合物的組合物。所述組合物可以通過噴霧附聚制備。Schleifenbaum的美國專利申請公開No.20040234479公開含有調味劑或者芳香劑的環(huán)糊精顆粒，其含有所述環(huán)糊精顆粒和調味劑或者芳香劑，其中所述環(huán)糊精顆粒具有50至1000微米范圍內的粒徑。所述環(huán)糊精顆粒包含纖維素醚和環(huán)糊精，其中所述環(huán)糊精顆粒是通過單段流化床法由噴霧混合物獲得，并且其中氣體引入溫度是自80至180攝氏度并且出氣口溫度是40至95攝氏度。歐洲專利申請No.EP392608記載用于產生粉末環(huán)糊精復合物的方法，其中所述粒徑低于12微米，優(yōu)選低于5微米。實施其的適當的方法包括噴霧干燥和冷凍干燥?！?08申請指出，CD的小的粒徑常常展示出減少的傾倒性或者流動性并且可能容易揚塵。為此，所述領域建議使用具有至少50微米粒徑的環(huán)糊精復合物顆粒。Lis等的美國專利申請公開No.20030065167公開用于制備直接可壓的β-⑶的方法。所述方法包括“將水合的環(huán)糊精脫水為含水量低于6重量％、優(yōu)選低于4重量％并且更優(yōu)選小于或等于2重量％的步驟，繼之以受迫再水化(forcedrehydration)至含水量高于10重量％、優(yōu)選高于12重量％并且更優(yōu)選大于或等于13重量％。已經研究了干燥步驟或者后處理步驟對自含有羥丙基-β_環(huán)糊精(ΗΡ-β_⑶)的糖漿中制備HP-β-⑶中的影響。Sikorski等的美國專利申請公開No.20030028014公開附聚的HP-β-⑶以及其制備方法。所述附聚的產品是在雙轉鼓干燥器中制造。據報道其具有低的粉塵以及在水中具有良好的溶解性。所述產品的粒徑是約30至200微米。Fuertes等的美國專利No.5，756，484公開粉末狀的HP-β-CD組合物以及其制備方法。所述ΗΡ-β-CD具有不含微粒的集中的粒徑以及可觀地改善的溶于水介質的能力。所述HP-β-⑶是通過在移動的HP-β-⑶顆粒粉床上噴霧HP-β-⑶溶液制造。母體環(huán)糊精的物理和化學性質可以通過用其它官能團衍生化羥基而被改變。一種這種衍生物是磺基烷基醚環(huán)糊精。權利要求1.包含磺基烷基醚環(huán)糊精組合物的組合物，其中所述磺基烷基醚環(huán)糊精組合物具有a.低于所述磺基烷基醚環(huán)糊精組合物的潮解點的含水量；b.在約0.55至約0.66g/cm3范圍內的堆密度；以及c.在約0.66至約0.75g/cm3范圍內的振實密度。2.如權利要求1所述的組合物，其中所述磺基烷基醚環(huán)糊精組合物具有低于約18重量％的含水量。3.如權利要求1所述的組合物，其中所述磺基烷基醚環(huán)糊精組合物具有在約1.1至1.5g/cm3范圍內的真密度。4.如權利要求1所述的組合物，其中所述磺基烷基醚環(huán)糊精組合物具有低于24%或為約24%的卡爾指數。5.如權利要求1所述的組合物，其中所述磺基烷基醚環(huán)糊精組合物具有低于約20毫米的重力流動最小孔徑。6.如權利要求1所述的組合物，其中所述磺基烷基醚環(huán)糊精組合物通過流化床噴霧干燥制備。7.如權利要求1所述的組合物，其中所述磺基烷基醚環(huán)糊精組合物包含附聚的顆粒。8.如權利要求7所述的組合物，其中所述附聚的顆粒具有小于或等于110微米的平均粒徑。9.如權利要求7所述的組合物，其中所述附聚的顆粒具有92至200微米的平均粒徑。10.如權利要求1所述的組合物，其中所述磺基烷基醚環(huán)糊精組合物具有在約2至約3重量％范圍內的含水量并且當利用在約30至約275MPa范圍內的Pmax壓制為片劑時具有在約1.0至約20kP范圍內的壓縮破碎強度。11.如權利要求1所述的組合物，其中所述磺基烷基醚環(huán)糊精組合物具有在約5-6重量％范圍內的含水量并且當利用在約15-70MPa范圍內的Pmax壓制為片劑時具有在約0.5至IlkP范圍內的壓縮破碎強度。12.如權利要求1所述的組合物，其中當被放入水中時2.5g的所述磺基烷基醚組合物具有低于4.5分鐘的平均溶解時間。13.如權利要求1所述的組合物，其中所述磺基烷基醚組合物顆粒體積的至少90%由具有計算直徑大于或等于25微米的顆粒構成。14.如權利要求1所述的組合物，其中所述磺基烷基醚環(huán)糊精組合物進一步具有兩個或更多個以下性質a.小于或等于18重量％的含水量；b.在1.1至1.5g/cm3范圍內的真密度；c.小于或等于24%的卡爾指數；d.低于20毫米的重力流動最小孔徑；e.在約2-3重量％范圍內的含水量以及當利用在50-200MPa范圍內的Pmax壓制為片劑時具有在1.0至20kP范圍內的壓縮破碎強度；以及f.在約5-6重量％范圍內的含水量以及當利用在15-70MPa范圍內的Pmax壓制為片劑時具有在0.5至IlkP范圍內的壓縮破碎強度。15.用于制備顆粒狀磺基烷基醚組合物的方法，所述方法包括a.提供包含水和磺基烷基醚環(huán)糊精的含水液體進料；以及b.使所述液體進料進行流化床噴霧干燥過程從而將所述磺基烷基醚環(huán)糊精干燥至低于潮解點以形成包含附聚的顆粒、并且具有小于或等于24%的卡爾指數、在0.55至0.66g/cm3范圍內的堆密度以及在0.66至0.75g/cm3范圍內的振實密度的顆粒狀磺基烷基醚環(huán)糊精組合物。16.如權利要求15所述的方法，其中所述流化床噴霧干燥過程包括提供包含液體載體和磺基烷基醚環(huán)糊精的含水液體進料；在干燥室中提供具有第一種平均粒徑的磺基烷基醚環(huán)糊精顆粒的流化床，其中用在第一個方向流動的熱氣流形成該流化床；用霧化器將所述液體進料在干燥室的顆粒上霧化，以形成包含具有較大的第二種平均粒徑的附聚顆粒的顆粒狀磺基烷基醚環(huán)糊精組合物，其中所述霧化是在第二個方向上實施并且大多數的液體載體已經自所述顆粒狀組合物中除去；并且收集顆粒狀組合物以形成所述磺基烷基醚環(huán)糊精組合物。17.如權利要求16所述的方法，其中在具有筒形干燥室的裝置中實施所述組合工藝。18.如權利要求16所述的方法，其進一步包括將所述顆粒狀組合物中較小的顆粒部分在霧化器和顆粒流化床之間的位置再循環(huán)回到干燥室。19.如權利要求16所述的方法，其中所述方法是以并流方式實施。20.如權利要求16所述的方法，其中所述方法是以逆流方式實施。21.如權利要求16所述的方法，其中所述方法是以混流方式實施。22.如權利要求16所述的方法，其中所述磺基烷基醚環(huán)糊精是式1的化合物或者其混合物其中η為4、5或6；R1^R2>R3>R4>R5>R6>R7>R8以及R9分別獨立地為_0_或-0-(C2-C6亞烷基)-S(V基團，其中R1-R9中至少一個獨立地為-0-(C2-C6亞烷基)-SO3-基團、其中m為2至6的-O-(CH2)mso3_基團、-och2ch2ch2so3_、或者-OCH2CH2CH2CH2So3；以及Si、S2,S3、S4、S5、S6、S7、S8以及S9分別獨立地為藥物學可接受的陽離子。23.包含磺基烷基醚環(huán)糊精組合物的組合物，其中所述磺基烷基醚環(huán)糊精組合物具有a.低于它的潮解點的含水量；b.在0.55至0.66g/cm3范圍內的堆密度；以及c.在約0.49至約0.75g/cm3范圍內的振實密度。24.包含磺基烷基醚環(huán)糊精組合物的組合物，其中所述磺基烷基醚環(huán)糊精組合物具有a.低于它的潮解點的含水量；b.在0.38至0.66g/cm3范圍內的堆密度；以及c.在0.66至0.75g/cm3范圍內的振實密度。25.如權利要求23或24的組合物，其中所述磺基烷基醚環(huán)糊精組合物是顆粒狀并具有92至200的平均粒徑。26.如權利要求23或24的組合物，其中所述磺基烷基醚環(huán)糊精組合物是顆粒狀并具有110微米或更小的平均粒徑。27.如權利要求23或24的組合物，其中所述磺基烷基醚環(huán)糊精組合物具有20毫米或更小的重力流動最小孔徑。28.如權利要求23或24的組合物，其中所述磺基烷基醚環(huán)糊精組合物具有24%或更小的卡爾指數。29.包含磺基烷基醚環(huán)糊精組合物的組合物，其中所述磺基烷基醚環(huán)糊精組合物具有10毫米或更小的重力流動最小孔徑。30.如權利要求1、14、23、24或29所述的組合物，其中所述磺基烷基醚是式1的化合物31.如權利要求1-14、23或24之一所述的組合物，其進一步包含一種或者多種活性物質。32.如權利要求31所述的組合物，其進一步包含一種或者多種賦形劑。33.如權利要求1_14、23或24之一所述的組合物，其進一步包含一種或者多種賦形劑。全文摘要本發(fā)明提供了顆粒狀SAE-CD組合物。所述SAE-CD組合物具有已知的固體形式SAE-CD中未發(fā)現的有利的物理性質的組合。特別地，所述SAE-CD組合物擁有有利的物理化學性質和形態(tài)學性質從而可以適合于特定的用途。本發(fā)明的SAE-CD組合物具有相比已知的SAE-CD組合物改善的流動性能和溶解性能。文檔編號A61K47/40GK102327617SQ20111029004公開日2012年1月25日申請日期2005年10月26日優(yōu)先權日2005年10月26日發(fā)明者D·B·赫克,G·L·莫舍,J·D·皮普金申請人:錫德克斯藥物公司