專利名稱：一種丁二磺酸腺苷酸腸溶組合物及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療膽汁郁積的丁二磺酸腺苷酸腸溶組合物及制備方法。
背景技術：
1997年，雅培制藥公司生產的丁二磺酸腺苷蛋氨酸(英文商品名Transmetil，中文商品名美泰)在我國獲得了藥品注冊批準。上市劑型為丁二磺酸腺苷蛋氮酸腸溶片和注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸，其注冊證號分別為H20090409和H20090408。規(guī)格為0. 5g(以腺苷蛋氨酸計)。適用于治療肝硬化前和肝硬化所致肝內膽汁郁積以及妊娠期肝內膽汁郁積。本品是人體內源性化學物質，有著安全、療效確切的治療特點，臨床上被廣泛應用。但是，由于丁二磺酸腺苷酸極易吸濕，吸濕后丁二磺酸腺苷酸含量逐漸降低，有關物質含量逐步提高，給制劑的生產帶來了一定的難度。目前，丁二磺酸腺苷酸制劑國內生產上市的還沒有，且片劑因受限于原料的吸濕性，生產一般常用干法制粒，H控制操作環(huán)境保持干燥，以避免水份的引入，但由于實際生產環(huán)境難以控制仍然不能產業(yè)化，主要還是因為本品吸濕性太強所致。實際操作中，雖然控制操作環(huán)境相對濕度在30%以下，溫度25度以下， 但也很難控制產品質量。

發(fā)明內容
本發(fā)明人通過多次實驗，發(fā)現用高分子化合物將丁二磺酸腺苷酸包覆后，用濕法制粒即能完成本品片劑生產。本發(fā)明采用通過對丁二磺酸腺苷酸直接濕法制粒是方式，在丁二磺酸腺苷酸顆粒表面形成了均勻高分子材料包覆層，降低了原料與外界環(huán)境的直接接觸，也就降低了外界環(huán)境的相對濕度對原料的影響，同時采用低溫真空干燥方法烘干，可以徹底排除制粒過程帶入的水份，所得顆粒均勻、流動性好，且對環(huán)境相對濕度要求可根據所用高分材料的不同而有不同變化。該方法對壓片過程的生產環(huán)境要求不太嚴格，正常生產環(huán)境相對濕度控制在45%以下，即可完成操作。本發(fā)明的技術方案是一種丁二磺酸腺苷酸腸溶組合物，其特征是含有用高分子化合物包覆的丁二磺酸腺苷酸。上述高分子化合物包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂、甲基纖維
素、乙基纖維素等。本發(fā)明還包括丁二磺酸腺苷酸組合物的制備方法，其特征是第一步稱取處方量的丁二磺酸腺苷酸，加入一定量的高分子化合物乙醇-2% (重量百分比)溶液，置高速濕法制粒機中制粒。第二步取制備好的顆粒，置35°C 45°C條件下真空干燥1. 5 3小時。優(yōu)選的為 37°C 42°C。更優(yōu)選的為38°C 40°C第三步取干燥后的顆粒，14目篩網整粒。
第四步稱取上述干燥顆粒、加入處方量的微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂，充分混合均勻；第五步測定混合顆粒含量，根據顆粒含量調節(jié)片重，壓片。第六步素片包隔離衣后，再包腸溶衣。第七步包衣片進行鋁塑或雙鋁或塑料瓶包裝。本發(fā)明的有益效果是用本發(fā)明方法制得的混合物性質穩(wěn)定，對環(huán)境相對濕度要求不高，可以實現產業(yè)化生產，且產品質量穩(wěn)定。具體實施實例實施實例1 處方丁二磺酸腺苷酸0.5g(以腺苷蛋氨酸計)，微晶纖維素0.03，聚乙烯吡咯烷酮0. 007，微粉硅膠，0. 001，硬脂酸鎂，0. 002。1、稱取處方量原料，加入一定量的2%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液，置高速濕法制粒機中制粒。2、取制備好的顆粒，置35°C條件下真空干燥2小時。3、取干燥后的顆粒，14目篩網整粒。4、稱取上述干燥顆粒、加入處方量的微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂，充分混合均勻；5、測定混合顆粒含量，根據顆粒含量調節(jié)片重，壓片。6、素片包隔離衣后，再包腸溶衣。7、包衣片進行鋁塑或雙鋁或塑料瓶包裝。實施實例2 處方丁二磺酸腺苷酸0. 5g(以腺苷蛋氨酸計)，淀粉0. 05，聚乙烯吡咯烷酮 0. 007，微粉硅膠0. 002，硬脂酸鎂，0. 003。1、稱取處方量原料，加入一定量的聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液，置高速濕法制粒機中制粒。2、取制備好的顆粒，置37°C條件下真空干燥2小時。3、取干燥后的顆粒，14目篩網整粒。4、稱取上述干燥顆粒、加入處方量的淀粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂，充分混合均勻；5、測定混合顆粒含量，根據顆粒含量調節(jié)片重，壓片。6、素片包隔離衣后，再包腸溶衣。7、包衣片進行鋁塑或雙鋁或塑科瓶包裝。實施實例3 處方丁二磺酸腺苷酸0.5g(以腺苷蛋氨酸計)，可壓性淀粉0.06，聚乙烯吡咯烷酮0. 005，微粉硅膠0. 003，硬脂酸鎂，0. 003。1、稱取處方量原料，加入一定量的1. 5%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液，置高速濕法制粒機中制粒。2、取制備好的顆粒，置38°C條件下真空于燥2小時。3、取干燥后的顆粒，14目篩網整粒。4、稱取上述干燥顆粒、加入處方量的可壓性淀粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂，充分混個
4均勻；5、測定混合顆粒含量，根據顆粒含量調節(jié)片重，壓片。6、素片包隔離衣后，再包腸溶衣。7、包衣片進行鋁塑或雙鋁或塑料瓶包裝。實施實例4 處方丁二磺酸腺苷酸0.5g(以腺苷蛋氨酸計)，微晶纖維素0.06，羥丙甲纖維素 0. 006，微粉硅膠0. 003，硬脂酸鎂，0. 003。1、稱取處方量原料，加入一定量的2%羥丙甲纖維素的乙醇溶液，置高速濕法制粒機中制粒。2、取制備好的顆粒，置40°C條件下真空干燥2小時。3、取干燥后的顆粒，14目篩網整粒。4、稱取上述干燥顆粒、加入處方量的微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂，充分混合均勻；5、測定混合顆粒含量，根據顆粒含量調節(jié)片重，壓片。6、素片包隔離衣后，再包腸溶衣。7、包衣片進行鋁塑或雙鋁或塑料瓶包裝。實施實例5 處方丁二磺酸腺苷酸0. 5g(以腺苷蛋氨酸計)，微晶纖維素0. 07，丙烯酸樹脂 0. 006，微粉硅膠0. 003，硬脂酸鎂，0. 003。1、稱取處方量原料，加入一定量的-2%丙烯酸樹脂的乙醇溶液，置高速濕法制粒機中制粒。2、取制備好的顆粒，置42°C條件下真空干燥2小時。3、取干燥后的顆粒，14目篩網整粒。4、稱取上述干燥顆粒、加入處方量的微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂，充分混合均勻；5、測定混合顆粒含量，根據顆粒含量調節(jié)片重，壓片。6、素片包隔離衣后，再包腸溶衣。7、包衣片進行鋁塑或雙鋁或塑料瓶包裝。實施實例6 處方丁二磺酸腺苷酸0. 5g(以腺苷蛋氨酸計)，可壓性淀粉0. 08，甲基纖維素 0. 007，微粉硅膠0. 002，硬脂酸鎂，0. OOl01、稱取處方量原料，加入一定量的1. 5%甲基纖維素的乙醇溶液，置高速濕法制粒機中制粒。2、取制備好的顆粒，置45°C條件下真空干燥2小時。3、取干燥后的顆粒，14目篩網整粒。4、稱取上述干燥顆粒、加入處方量的可壓性淀粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂，充分混合均勻；5、測定混合顆粒含量，根據顆粒含量調節(jié)片重，壓片。6、素片包隔離衣后，再包腸溶衣。
7、包衣片進行鋁塑或雙鋁或塑料瓶包裝。實施實例7 處方丁二磺酸腺苷酸0. 5g(以腺苷蛋氨酸計)，蔗糖0. 08，乙基纖維素0. 004，微粉硅膠0. 002，硬脂酸鎂0. 001。1、稱取處方量原料，加入定量的2%乙基纖維素的乙醇溶液，置高速濕法制粒機中制粒。2、取制備好的顆粒，置40°C條件下真空干燥2小時。3、取干燥后的顆粒，14目篩網整粒。4、稱取上述干燥顆粒、加入處方量的蔗糖粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂，充分混合均勻；5、測定混合顆粒含量，根據顆粒含量調節(jié)片重，壓片。6、素片包隔離衣后，再包腸溶衣。7、包衣片進行鋁塑或雙鋁或塑料瓶包裝。對照例1處方丁二磺酸腺苷酸0.5g(以腺苷蛋氨酸計)，淀粉0. 1，硬脂酸鎂0.001。操作環(huán)境相對濕度在30%以下，溫度05度以下1、稱取處方量原料鋪料，用干法制粒機制粒。2、取制備好的顆粒，14目篩網整粒。3、測定顆粒含量，根據顆粒含量調節(jié)片重，壓片。4、素片包腸溶衣。5、包衣片進行鋁塑或雙鋁或塑料瓶包裝。對照例與實施例穩(wěn)定性比較數據考察條件溫度25°C 士2°C、相對濕度RH 60% 士5%
權利要求
1.一種丁二磺酸腺苷酸組合物，其特征是含有用高分子化合物包覆的丁二磺酸腺苷酸。
2.權利要求1所述組合物，其特征是用聚乙烯吡咯烷酮做包覆材料和粘合劑。
3.權利要求1所述組合物，其特征是用纖維素類材料做包覆材料和粘合劑，上述纖維素可以是甲基纖維素、乙基纖維素等。
4.權利要求1所述組合物，其特征是用丙烯酸樹脂做包覆材料。
5.權利要求1所述組合物的制備方法，其特征是含有以下步驟第一步稱取處方量的丁二磺酸腺苷酸，加入一定量的-2%高分子化合物乙醇溶液 (重量百分比)，置高速濕法制粒機中制粒；第二步將取制備好的顆粒，置35°C 45°C條件下真空干燥1. 5 3小時； 第三步取干燥后的顆粒，14目篩網整粒；第四步稱取上述干燥顆粒、加入處方量的微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂，充分混合均勻第五步測定混合顆粒含量，根據顆粒含量調節(jié)片重，壓片 第六步素片包隔離衣后，再包腸溶衣，即得。
6.權利要求5所述組合物的制備方法，所述高分子化合物包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂、甲基纖維素、乙基纖維素。
7.權利要求5所述組合物的制備方法，其特征是第二部步的真空干燥溫度為35°C 45 °C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療膽汁郁積的丁二磺酸腺苷酸腸溶組合物及制備方法。本發(fā)明組合物特征是含有用高分子化合物包覆的丁二磺酸腺苷酸，通過對丁二磺酸腺苷酸直接濕法制粒過程，在丁二磺酸腺苷酸顆粒表面形成了均勻的高分子包覆層，降低了原料與外界環(huán)境的直接接觸，避免了環(huán)境濕度對丁二磺酸腺苷酸的影響；同時采用低溫真空干燥方法烘干，排除了制粒過程帶入的水份。通過上述方法所得組合物性能穩(wěn)定。
文檔編號A61P1/16GK102440977SQ201110290209
公開日2012年5月9日 申請日期2011年9月18日 優(yōu)先權日2011年9月18日
發(fā)明者李左陽, 汪涓, 王軍政, 趙沖 申請人:北京滿格醫(yī)藥科技有限公司