專利名稱：帕潘立酮氨基酸酯及其制備方法
帕潘立酮氨基酸酯及其制備方法發(fā)明領域
本發(fā)明涉及一種治療精神分裂癥的帕潘立酮化合物及其制備方法，尤其涉及一種帕潘立酮酯化物及其制備方法。
發(fā)明背景
帕潘立酮(化學式II)為苯并異惡唑衍生物，是新一代的抗精神病藥物，為一種具有獨特性質的選擇性單胺能拮抗劑，可以與5-羥色胺能5-HT2受體和多巴胺D2受體有很高的親和力。因此，美國FDA于2006年12月批準由強生公司開發(fā)的口服控釋片劑(Invega) 上市，但由于化合物的羥基導致其親水性增加，從而降低其口服的吸收率，其絕對生物利用度僅為28%，導致其每日用量增大，從而使得其可能的未吸收藥物的副作用增加。帕潘立酮的長鏈脂肪酸酯亦有研究報道，但其在體內代謝成帕潘立酮的速度非常慢，不能很快達到治療的效果，且人體內的長鏈酯代謝酶及代謝差異，導致藥物作用效果差異性大。帕潘立酮短鏈酯和醚研究發(fā)現，其體內降解下來的片段可能導致體內的毒性，從而增加其毒性。
權利要求
1.一種抗精神疾病的帕潘立酮氨基酸酯，其特征在于所述的帕潘立酮氨基酸酯由帕潘立酮通過與氨基酸發(fā)生酯化反應形成，化學式表示為PAP-AA，結構式為化學式I，其中*代表手性中心，其中PAP表示帕潘立酮，AA表示各種氨基酸。
2.根據權利要求1所述的帕潘立酮氨基酸酯，其特征在于所述的帕潘立酮氨基酸酯還包括帕潘立酮氨基酸酯的光學異構體和帕潘立酮氨基酸酯的藥用鹽。
3.根據權利要求2所述的帕潘立酮氨基酸酯的藥用鹽，其特征在于所述的帕潘立酮氨基酸酯的藥用鹽包括帕潘立酮氨基酸酯與藥學公知的無機酸或有機酸形成的鹽。
4.根據權利要求1所述的帕潘立酮氨基酸酯，其特征在于所述的酯化反應是帕潘立酮結構上的9位羥基與氨基酸的羧基發(fā)生酯化反應。
5.根據權利要求1所述的帕潘立酮氨基酸酯，其特征在于所述的氨基酸包括甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、組氨酸、精氨酸、鳥氨酸、蛋氨酸、多聚賴氨酸。
6.根據權利要求1所述的帕潘立酮氨基酸酯，其特征在于所述的帕潘立酮氨基酸酯采用藥學公知的制劑技術制成注射、口服、黏膜、皮膚、創(chuàng)面、腔道的制劑，發(fā)揮抗精神疾病作用。
7.根據權利要求6所述的帕潘立酮氨基酸酯，其特征在于所述制劑中帕潘立酮氨基酸酯每日劑量為0. 2mg 20mg。
8.一種帕潘立酮氨基酸酯的制備方法，其特征在于該制備方法包括如下步驟 步驟(a)氨基酸的氨基保護反應把氨基酸和二碳酸二叔丁酯以物質的量比1:1 2范圍內在混合溶劑中溶解、反應，其目標化合物可表示為Boc-AA，其中Boc為叔丁氧羰基，AA為各種氨基酸； 步驟(b)酯的合成帕潘立酮與經過步驟(a)保護后的氨基酸以物質的量比1:1 3的比例加入到相當于80 200倍帕潘立酮的物質的量的無水二氯甲烷溶劑中，發(fā)生酯化反應，過柱得到較純的酯化產物，該酯化產物可表示為PAP-AA-Boc ;其中PAP為帕潘立酮； 步驟(c)脫保護步驟(b)所得酯化物在三氟乙酸的作用下脫去保護基團Boc，其最終化合物表示為PAP-AA。
9.根據權利要求8所述的帕潘立酮氨基酸酯的制備方法，其特征在于所述的混合溶劑是指水和丙酮或水和1，4-二氧六環(huán)，水和丙酮或水和1，4-二氧六環(huán)體積比在1:1 2。
10.根據權利要求8所述的帕潘立酮氨基酸酯的制備方法，其特征在于所述的過柱是指用中性三氧化鋁當固定相，乙酸乙酯和乙醇以40 I 100 :1比例范圍內混合作流動 相。
全文摘要
本發(fā)明公開一種用于治療精神疾病的化合物帕潘立酮氨基酸酯或其藥用鹽的制備方法，其結構式為(I)。此類化合物既可以為旋光異構體也可以是消旋混合物。該類帕潘立酮氨基酸酯經攝入體內后可以在體內代謝轉化為具有藥理活性的帕潘立酮(II)，作為神經傳遞物質的拮抗劑發(fā)揮藥效，治療精神分裂癥等有關精神類疾病。
文檔編號A61P25/18GK102993200SQ20111028078
公開日2013年3月27日 申請日期2011年9月10日 優(yōu)先權日2011年9月10日
發(fā)明者魯翠濤, 蘇正興, 呂海峰, 趙應征 申請人:魯翠濤